AUTORES
- Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Tania Felipa Benitez Gareca. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Estrella Gutiérrez Romero. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
RESUMEN
La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad metabólica autosómica recesiva causada por variantes bialélicas en CYP27A1, que producen un déficit de esterol 27-hidroxilasa y alteran la síntesis de ácidos biliares. Su diagnóstico precoz resulta especialmente relevante debido a la disponibilidad de tratamiento específico con ácido quenodesoxicólico, capaz de modificar la evolución de la enfermedad. La osteocondromatosis múltiple hereditaria constituye, por el contrario, un trastorno esquelético autosómico dominante causado principalmente por variantes con pérdida de función en EXT1 o EXT2.
Presentamos el caso de un niño de origen pakistaní valorado inicialmente antes de los 4 años de edad por retraso grave del desarrollo psicomotor, estancamiento ponderal y cardiopatía. Presentaba imposibilidad para la marcha autónoma, lenguaje limitado a 3-4 palabras, hipotonía, atrofia muscular y desnutrición grave. Un estudio genético realizado previamente había identificado en homocigosis una variante truncante en CYP27A1. El estudio metabólico confirmó una elevación marcada del beta-colestanol sérico (45,1 μmol/L; valor de referencia 2,2-12,6), junto con alteraciones de otros esteroles, estableciéndose el diagnóstico de XCT. Se inició tratamiento con ácido quenodesoxicólico. Tras dos meses de tratamiento, el beta-colestanol descendió a 24,4 μmol/L y se normalizaron los precursores de colesterol previamente alterados. Durante el seguimiento se objetivaron asimismo mejoría ponderal y motora, alcanzando la bipedestación y la marcha con apoyo.
En 2026, tras el diagnóstico clínico de osteocondromatosis múltiple, se realizó un nuevo estudio mediante exoma dirigido a displasias esqueléticas, identificándose en heterocigosis la variante patogénica EXT1 NM_000127.3:c.1165-2A>C, p.?, localizada en el sitio aceptor de splicing. El análisis confirmó además nuevamente en homocigosis la variante CYP27A1 NM_000784.4:c.1419_1420dup, p.(Arg474ProfsTer21). La madre refería manifestaciones clínicas compatibles con osteocondromatosis.
La aparición secuencial de manifestaciones atribuibles a dos enfermedades genéticas independientes pone de manifiesto la importancia de no interpretar automáticamente los nuevos hallazgos clínicos como expansión fenotípica de un diagnóstico previamente establecido. Este caso ejemplifica el valor de la reevaluación fenotípica y genómica en enfermedades raras y la posibilidad de diagnósticos moleculares multilocus.
PALABRAS CLAVE
Xantomatosis cerebrotendinosa, CYP27A1, osteocondromatosis múltiple, EXT1, ácido quenodesoxicólico, diagnóstico dual, secuenciación del exoma.
ABSTRACT
Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by biallelic variants in CYP27A1, resulting in sterol 27-hydroxylase deficiency and impaired bile acid synthesis. Early diagnosis is particularly relevant because specific treatment with chenodeoxycholic acid may modify the natural history of the disease. Hereditary multiple osteochondromas, in contrast, is an autosomal dominant skeletal disorder mainly caused by loss-of-function variants in EXT1 or EXT2.
We report a boy of Pakistani origin who was initially evaluated before the age of 4 years because of severe developmental delay, failure to thrive and congenital heart disease. He was unable to walk independently, had expressive language limited to 3-4 words, hypotonia, muscle wasting and severe malnutrition. Previous genetic testing had identified a homozygous truncating variant in CYP27A1. Metabolic testing showed markedly increased serum cholestanol (45.1 μmol/L; reference range 2.2-12.6), together with abnormalities in other sterols, confirming CTX. Chenodeoxycholic acid treatment was initiated. After two months, serum cholestanol decreased to 24.4 μmol/L and previously elevated cholesterol precursors normalized. Clinical follow-up also showed weight gain and motor improvement, with achievement of standing and assisted walking.
In 2026, following a clinical diagnosis of multiple osteochondromas, a new exome analysis targeting skeletal dysplasias identified the pathogenic heterozygous splice-site variant EXT1 NM_000127.3:c.1165-2A>C, p.?. The previously known homozygous CYP27A1 variant NM_000784.4:c.1419_1420dup, p.(Arg474ProfsTer21), was again detected. The patient’s mother reported a similar osteochondromatosis phenotype.
The sequential emergence of manifestations attributable to two independent genetic disorders highlights the importance of avoiding indiscriminate attribution of new clinical findings to an established molecular diagnosis. This case illustrates the value of longitudinal phenotypic reassessment and genomic testing in rare diseases and provides an example of a dual molecular diagnosis.
KEY WORDS
Cerebrotendinous xanthomatosis, CYP27A1, hereditary multiple osteochondromas, EXT1, chenodeoxycholic acid, dual diagnosis, exome sequencing.
INTRODUCCIÓN
La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT; OMIM #213700) es una enfermedad metabólica hereditaria infrecuente de transmisión autosómica recesiva causada por variantes bialélicas en CYP27A1. Este gen codifica la esterol 27-hidroxilasa, una enzima mitocondrial del sistema citocromo P450 que participa en la síntesis de los ácidos biliares. Su deficiencia provoca una reducción de la síntesis de ácido quenodesoxicólico y la acumulación progresiva de colestanol y otros metabolitos anómalos en diferentes tejidos1.
La expresión clínica de la XCT es multisistémica y extraordinariamente variable. Durante la infancia pueden aparecer colestasis neonatal, diarrea crónica, cataratas juveniles, retraso del desarrollo y alteraciones neurológicas, mientras que en edades posteriores pueden desarrollarse xantomas tendinosos, deterioro cognitivo, alteraciones psiquiátricas, ataxia, paraparesia espástica, neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas progresivas1,2. Esta heterogeneidad clínica condiciona con frecuencia un retraso diagnóstico considerable.
La relevancia del reconocimiento precoz de la XCT reside en que constituye una de las enfermedades neurogenéticas potencialmente tratables. El ácido quenodesoxicólico (AQDC) restablece parcialmente el mecanismo de retroalimentación negativa sobre la síntesis de ácidos biliares y disminuye la producción de colestanol y alcoholes biliares anómalos. El tratamiento iniciado antes del establecimiento de un daño neurológico avanzado se asocia a una evolución considerablemente más favorable,4.
Por otra parte, la osteocondromatosis múltiple hereditaria —también denominada exostosis múltiple hereditaria— es una enfermedad esquelética autosómica dominante caracterizada por el desarrollo de múltiples osteocondromas, fundamentalmente en las regiones yuxtaepifisarias de los huesos largos y en huesos planos. La mayoría de los casos están asociados a variantes con pérdida de función en EXT1 o EXT2, genes implicados en la biosíntesis del heparán sulfato5,6.
La disponibilidad creciente de estudios genómicos amplios ha demostrado que la existencia de un primer diagnóstico molecular no excluye una segunda enfermedad genética. Los denominados diagnósticos moleculares duales o multilocus pueden producir fenotipos combinados, bien solapados o claramente diferenciables, y constituyen una causa reconocida de complejidad fenotípica en medicina genómica7.
Presentamos la evolución longitudinal de un paciente pediátrico con XCT molecular y bioquímicamente confirmada que, tres años después del diagnóstico inicial, desarrolló manifestaciones esqueléticas atribuibles a una segunda enfermedad mendeliana independiente, identificándose una variante patogénica en EXT1.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Paciente varón nacido en Pakistán, residente en España desde julio de 2023, valorado inicialmente a los 3 años y 8 meses de edad. Había sido estudiado previamente en su país de origen por una cardiopatía asociada a estancamiento ponderal desde aproximadamente los 10 meses de vida.
En el momento de su llegada a España presentaba un importante retraso del desarrollo psicomotor. No había adquirido marcha autónoma ni bipedestación independiente y se desplazaba por el suelo mediante volteo. El lenguaje expresivo se encontraba limitado a aproximadamente 3-4 palabras y no había adquirido control de esfínteres.
La familia aportó un estudio genético realizado previamente en el que se había establecido un diagnóstico de xantomatosis cerebrotendinosa mediante la identificación de una variante en homocigosis en CYP27A1. La madre era portadora heterocigota de la variante; el padre no había sido estudiado en el análisis familiar disponible inicialmente.
Durante la valoración cardiológica realizada en España se detectaron anemia y ferropenia intensas, motivo por el que se decidió ingreso hospitalario para completar el estudio y administrar tratamiento con hierro intravenoso.
A su ingreso presentaba un peso de 6,96 kg (<p1; -6,74 DE) y una talla de 80 cm (<p1; -5,19 DE), compatibles con retraso ponderoestatural extremo. Al alta, el peso había aumentado hasta 7,475 kg.
En la exploración física destacaba un fenotipo microsómico, con discreta implantación baja de pabellones auriculares, microretrognatia y ojos grandes, sin estigmas cutáneos. Presentaba un aspecto de desnutrición marcada, con ausencia prácticamente completa de tejido celular subcutáneo, distensión abdominal, hipotonía de extremidades y atrofia muscular.
A pesar de ello, elevaba las cuatro extremidades contra gravedad y era capaz de realizar movimientos espontáneos de brazos y piernas. Presentaba buen contacto social, fijaba y seguía objetos con la mirada y era capaz de cogerlos. Durante la exploración no se objetivó lenguaje verbal, emitiendo fundamentalmente gritos y vocalizaciones de protesta. Mantenía la sedestación y podía alcanzar la bipedestación con apoyo, pero no realizaba marcha autónoma. No presentaba temblor ni dismetría y los reflejos osteotendinosos estaban presentes y eran simétricos.
La valoración oftalmológica no evidenció cataratas. El cristalino era transparente bilateralmente y el fondo de ojo mostraba papilas bien delimitadas, máculas estructuradas y adecuada visualización de los detalles retinianos.
El estudio electroneurográfico y electromiográfico mostró valores normales en los troncos nerviosos motores y sensitivos explorados, sin signos de neuropatía periférica ni alteraciones miopáticas.
La analítica general mostró función tiroidea, vitamina B12, ácido fólico, glucemia, función renal, proteínas séricas, albúmina y enzimas musculares sin alteraciones significativas. Las transaminasas y parámetros de colestasis no mostraron anomalías relevantes. El estudio de aminoácidos plasmáticos tampoco identificó alteraciones significativas.
El perfil de esteroles séricos demostró una concentración de beta-colestanol de 45,1 μmol/L (valor de referencia 2,2-12,6 μmol/L), junto con elevación de 7-deshidrocolesterol (67,2 μmol/L; valor de referencia 0-8,0) y 8(9)-colestenol (101 μmol/L; valor de referencia 0-2,0), además de otros precursores del colesterol. El laboratorio consideró el perfil bioquímico compatible con XCT.
La revisión del estudio genético confirmó la presencia en homocigosis de la variante truncante NM_000784.4:c.1419_1420dup, p.(Arg474ProfsTer21) en CYP27A1. La duplicación de dos nucleótidos produce un cambio en el marco de lectura y genera un codón de terminación prematuro, dando lugar a una proteína truncada. En el estudio molecular posterior realizado en 2026 la variante fue nuevamente identificada en homocigosis.
Se inició tratamiento específico con ácido quenodesoxicólico, siguiendo una pauta pediátrica inicial aproximada de 5 mg/kg/día distribuida en tres administraciones. Debido a la imposibilidad del paciente para recibir adecuadamente las cápsulas comerciales de 250 mg, se preparó una formulación líquida hospitalaria a partir del contenido de las cápsulas y bicarbonato.
Paralelamente se instauró intervención nutricional específica por parte de Gastroenterología. Los padres refirieron progresivamente una mejoría de la fuerza y del tono muscular, así como un incremento ponderal.
Tras aproximadamente dos meses de tratamiento, el estudio metabólico realizado en diciembre de 2023 mostró una reducción del beta-colestanol hasta 24,4 μmol/L, prácticamente la mitad del valor basal. Los precursores de colesterol previamente elevados —7-deshidrocolesterol, 8-deshidrocolesterol, 8(9)-colestenol y latosterol— habían disminuido hasta normalizarse.
Durante la evolución posterior el peso alcanzó 11,3 kg. A nivel motor se constató asimismo mejoría, siendo capaz de mantenerse de pie y realizar marcha con apoyo. Presentaba apoyo plantar plano y marcadamente valgo bilateral. Persistía, no obstante, una importante afectación del lenguaje.
En 2026, a los 6 años de edad, se diagnosticaron múltiples osteocondromas. Ante este nuevo fenotipo esquelético se realizó un segundo estudio mediante secuenciación del exoma dirigido a displasias esqueléticas, incluyendo análisis de variaciones en el número de copias.
El estudio identificó en heterocigosis la variante NM_000127.3:c.1165-2A>C, p.? en EXT1. La variante afecta al dinucleótido aceptor canónico de splicing del intrón 3 y fue clasificada como patogénica de acuerdo con los criterios ACMG/AMP PVS1, PS4 y PM2.
La presencia de una variante patogénica heterocigota en EXT1, en el contexto de múltiples osteocondromas, permitió establecer el diagnóstico molecular de osteocondromatosis múltiple tipo 1. Al ser informada del diagnóstico del niño, la madre refirió presentar manifestaciones clínicas similares, aunque no se dispone en el momento actual de confirmación molecular de la variante de EXT1 en ella.
El segundo estudio molecular volvió a detectar asimismo en homocigosis la variante conocida en CYP27A1, confirmando la coexistencia de dos diagnósticos moleculares independientes en el paciente.
DISCUSIÓN
La XCT constituye un ejemplo paradigmático de enfermedad metabólica rara en la que el reconocimiento precoz tiene implicaciones pronósticas directas. La deficiencia de esterol 27-hidroxilasa provocada por variantes bialélicas en CYP27A1 altera la vía clásica y alternativa de síntesis de ácidos biliares, disminuye la producción de ácido quenodesoxicólico y favorece la síntesis y acumulación de colestanol y alcoholes biliares anómalos1.
El diagnóstico durante la infancia continúa siendo difícil porque las manifestaciones iniciales son variables y poco específicas. La diarrea crónica, la colestasis neonatal y las cataratas juveniles constituyen signos de alerta clásicos, pero no son manifestaciones obligatorias. Los trastornos del desarrollo, la discapacidad intelectual y determinadas alteraciones neurológicas pueden aparecer también durante la infancia1,2.
Nuestro paciente presentaba una forma pediátrica grave desde el punto de vista del desarrollo, con retraso motor importante, ausencia de marcha autónoma, afectación marcada del lenguaje y retraso ponderoestatural extremo. Por el contrario, no presentaba cataratas y el estudio electrofisiológico no mostraba neuropatía periférica, poniendo de manifiesto la heterogeneidad del fenotipo pediátrico de la enfermedad.
El diagnóstico quedó respaldado tanto molecular como bioquímicamente. La concentración de beta-colestanol sérico era de 45,1 μmol/L, más de tres veces superior al límite superior del intervalo de referencia, y coexistían alteraciones de otros esteroles. La variante CYP27A1 c.1419_1420dup, p.(Arg474ProfsTer21), identificada en homocigosis, produce una alteración del marco de lectura y una terminación prematura de la proteína, compatible con pérdida de función.
El ácido quenodesoxicólico constituye el tratamiento específico de referencia de la XCT. Su administración restaura la retroalimentación negativa sobre la síntesis de ácidos biliares, disminuyendo la formación de metabolitos anómalos y las concentraciones de colestanol1,4. En la Unión Europea se encuentra autorizado para el tratamiento de la deficiencia de esterol 27-hidroxilasa desde el primer mes de vida8.
La edad de inicio del tratamiento constituye uno de los principales determinantes pronósticos. Stelten et al. observaron que los pacientes tratados antes de los 24 años presentaban una evolución neurológica significativamente más favorable que aquellos en los que el tratamiento se instauraba posteriormente, llegando a desaparecer las manifestaciones neurológicas preexistentes en algunos pacientes diagnosticados precozmente y evitando la aparición de nuevos síntomas durante el seguimiento3.
En nuestro paciente se observó una clara respuesta bioquímica precoz. Tras solo dos meses de tratamiento, el beta-colestanol descendió de 45,1 a 24,4 μmol/L y los precursores de colesterol previamente alterados se normalizaron. Esta evolución resulta concordante con estudios longitudinales que han demostrado reducciones significativas del colestanol y otros biomarcadores tras el tratamiento con ácido quenodesoxicólico4.
También se observó mejoría clínica, particularmente en el estado nutricional y en la función motora, pasando de una situación de ausencia de marcha autónoma a mantener la bipedestación y realizar marcha con apoyo. No obstante, la coexistencia de intervención nutricional intensiva impide atribuir de manera exclusiva esta mejoría al tratamiento metabólico. La afectación del lenguaje persistió de forma significativa.
La evolución posterior introduce el aspecto más singular del caso. Tres años después del diagnóstico inicial aparecieron múltiples osteocondromas. Ante un paciente con una enfermedad genética multisistémica previamente confirmada podría haberse interpretado inicialmente esta manifestación como parte de una expansión fenotípica de la XCT. Sin embargo, los osteocondromas múltiples no forman parte del espectro característico de la deficiencia de CYP27A1, por lo que se decidió realizar una nueva evaluación genética.
El segundo exoma permitió identificar una variante patogénica heterocigota en EXT1, c.1165-2A>C, localizada en el sitio aceptor canónico de splicing. Las variantes con pérdida de función de EXT1 constituyen una causa bien establecida de osteocondromatosis múltiple hereditaria tipo 1, con transmisión autosómica dominante5,6.
EXT1 codifica una glucosiltransferasa localizada en el aparato de Golgi que, conjuntamente con EXT2, participa en la polimerización del heparán sulfato. Los proteoglucanos de heparán sulfato intervienen en múltiples vías de señalización esenciales para el crecimiento y diferenciación del cartílago. La haploinsuficiencia de EXT1 predispone a la formación de osteocondromas, probablemente mediante la adquisición posterior de un segundo evento somático en determinadas células de la placa de crecimiento5.
La enfermedad se manifiesta habitualmente durante la infancia mediante la aparición de exostosis u osteocondromas en las metáfisis de huesos largos y huesos planos. Las lesiones pueden producir deformidades angulares, discrepancias de longitud, limitación articular, compresión de estructuras vasculonerviosas y otras complicaciones ortopédicas. Existe además un riesgo aumentado de transformación a condrosarcoma secundario, especialmente en la edad adulta, lo que justifica el seguimiento longitudinal5,6.
La existencia de manifestaciones similares en la madre apoya clínicamente un posible patrón de transmisión autosómica dominante de la osteocondromatosis, aunque será necesario el estudio molecular familiar para confirmar la segregación de la variante EXT1.
La coexistencia de variantes causales en CYP27A1 y EXT1 representa, por tanto, un diagnóstico molecular dual: una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de los ácidos biliares y una segunda enfermedad autosómica dominante del desarrollo esquelético.
Los diagnósticos multilocus no deben considerarse una excepcionalidad anecdótica en la era de la secuenciación masiva. Posey et al., en una serie de 7.374 pacientes sometidos a exoma clínico, identificaron dos o más diagnósticos moleculares en el 4,9% de los pacientes en los que el estudio había proporcionado un diagnóstico molecular7. Estos fenotipos pueden ser «mezclados», cuando las manifestaciones de las enfermedades se solapan, o claramente diferenciables cuando cada trastorno afecta a sistemas orgánicos distintos.
Nuestro paciente se aproxima fundamentalmente al segundo modelo. Las manifestaciones neurodesarrollativas y metabólicas iniciales son coherentes con la XCT, mientras que la aparición posterior de osteocondromas se explica de manera independiente por la alteración de EXT1. No existe una relación fisiopatológica conocida que permita considerar ambas enfermedades parte de un mismo proceso.
El caso ilustra asimismo un concepto fundamental en genética clínica: un diagnóstico molecular previo no debe cerrar definitivamente el proceso diagnóstico. La aparición de nuevos hallazgos que no encajan razonablemente en el espectro conocido de la primera enfermedad debe motivar una reevaluación clínica y, cuando esté indicado, molecular. La secuenciación amplia facilita reconocer estos diagnósticos adicionales y evita atribuir incorrectamente nuevos signos a una supuesta expansión fenotípica.
La caracterización de ambos trastornos tiene además implicaciones diferentes para el asesoramiento genético. La XCT presenta herencia autosómica recesiva, mientras que la osteocondromatosis asociada a EXT1 se transmite de forma autosómica dominante. El estudio de los progenitores y hermanos permitirá establecer los riesgos específicos para cada enfermedad y detectar familiares potencialmente afectados o portadores.
CONCLUSIONES
Presentamos un paciente pediátrico con dos enfermedades mendelianas independientes diagnosticadas de forma secuencial: xantomatosis cerebrotendinosa asociada a una variante truncante homocigota en CYP27A1 y osteocondromatosis múltiple tipo 1 asociada a una variante patogénica heterocigota de EXT1.
El diagnóstico de XCT durante la primera infancia permitió iniciar tratamiento con ácido quenodesoxicólico, observándose una importante respuesta bioquímica, con reducción del beta-colestanol prácticamente a la mitad tras dos meses de tratamiento, acompañada de mejoría nutricional y motora durante el seguimiento.
La aparición posterior de osteocondromas, una manifestación no explicada adecuadamente por el diagnóstico inicial, condujo a una nueva evaluación genómica y a la identificación de una segunda enfermedad genética.
Este caso pone de manifiesto que la existencia de un diagnóstico molecular establecido no excluye la presencia de otra enfermedad mendeliana y subraya la necesidad de mantener una reevaluación fenotípica continua. La aparición de manifestaciones inesperadas debe hacer considerar un diagnóstico dual antes de atribuirlas a una expansión no conocida del fenotipo de la enfermedad inicial.
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