AUTORES
- Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Tania Felipa Benitez Gareca. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Estrella Gutiérrez Romero. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
RESUMEN
Las neoplasias mielodisplásicas de la infancia constituyen un grupo infrecuente y biológicamente diferenciado de neoplasias mieloides, en las que la integración de los hallazgos morfológicos, citogenéticos y moleculares resulta esencial tanto para el diagnóstico como para la identificación de posibles síndromes de predisposición hereditaria. La utilización de sangre periférica como fuente de ADN para estudios germinales plantea, sin embargo, dificultades específicas en pacientes con neoplasias hematológicas, dado que las células analizadas pueden pertenecer al clon neoplásico.
Presentamos el caso de una niña de 6 años estudiada por bicitopenia persistente tras una infección por virus influenza A. Los estudios seriados de médula ósea demostraron displasia, hipocelularidad relativa e incremento persistente de blastos, alcanzando el 6,2-6,9% por citometría de flujo y hasta el 8,4% por morfología, sin blastos detectables en sangre periférica y con estudios citogenéticos convencionales normales. Los hallazgos fueron compatibles con una neoplasia mielodisplásica de la infancia con incremento de blastos (cMDS-IB).
Los estudios moleculares realizados en médula ósea mostraron alteraciones variables durante la evolución, incluyendo variantes en RUNX1, JAK1 y DNMT3A, algunas de significado incierto o con limitaciones técnicas para su interpretación. Paralelamente, se realizó secuenciación del exoma en sangre periférica con el objetivo de investigar una predisposición germinal. Aunque el estudio clínico inicial no identificó una causa constitucional, la revisión de los datos permitió detectar la variante SH2B3 NM_005475.3:c.1115_1116dup, p.(Lys373Ter), clasificada como probablemente patogénica, con un balance alélico aproximado de 0,18 y una cobertura superior a 200×.
La variante genera una terminación prematura de SH2B3/LNK en el residuo 373, localizado dentro del dominio SH2 de la proteína. La frecuencia alélica observada es considerablemente inferior a la esperable para una variante germinal heterocigota convencional y, en el contexto de una neoplasia mieloide activa, plantea como primera posibilidad un origen somático restringido a una subpoblación hematopoyética. No obstante, la frecuencia alélica por sí sola no permite excluir un mosaicismo constitucional, cuya diferenciación requeriría el estudio de un tejido no hematopoyético.
SH2B3 codifica LNK, un regulador negativo de la señalización hematopoyética, particularmente de la vía JAK/STAT. La descripción reciente de variantes germinales y somáticas con pérdida de función en SH2B3 en neoplasias mieloides pediátricas proporciona plausibilidad biológica al hallazgo. El presente caso pone de manifiesto la necesidad de interpretar conjuntamente la frecuencia alélica, el tejido analizado y el contexto clínico en los estudios genéticos de predisposición realizados en pacientes con neoplasias hematológicas.
PALABRAS CLAVE
Neoplasia mielodisplásica pediátrica, SH2B3, LNK, frecuencia alélica, hematopoyesis clonal, predisposición germinal, exoma, JAK/STAT.
ABSTRACT
Childhood myelodysplastic neoplasms are rare and biologically distinct myeloid disorders in which integration of morphological, cytogenetic, and molecular findings is essential both for diagnosis and for the identification of underlying inherited predisposition syndromes. However, the use of peripheral blood as a source of DNA for germline testing is particularly challenging in patients with hematological malignancies because analyzed cells may belong to the neoplastic clone.
We report a 6-year-old girl evaluated for persistent bicytopenia following influenza A infection. Serial bone marrow examinations demonstrated dysplasia, relative hypocellularity, and a persistent increase in blasts, reaching 6.2-6.9% by flow cytometry and up to 8.4% by morphology. No circulating blasts were detected and conventional cytogenetic studies were normal. These findings were consistent with childhood myelodysplastic neoplasm with increased blasts (cMDS-IB).
Molecular analyses of bone marrow samples revealed variable abnormalities during follow-up involving RUNX1, JAK1, and DNMT3A, some of which were variants of uncertain significance or had technical limitations affecting interpretation. In parallel, peripheral-blood exome sequencing was performed to investigate germline predisposition. Although the initial clinical analysis did not identify a constitutional cause, review of sequencing data disclosed the likely pathogenic SH2B3 NM_005475.3:c.1115_1116dup, p.(Lys373Ter) variant at an allele balance of approximately 0.18 and sequencing depth greater than 200×.
The variant introduces premature termination at residue 373 of SH2B3/LNK, within the protein SH2 domain. The observed allele frequency is markedly lower than that expected for a conventional heterozygous germline variant and, in the setting of an active myeloid neoplasm, primarily suggests a somatic alteration restricted to a hematopoietic subpopulation. However, variant allele frequency alone cannot exclude constitutional mosaicism, which would require testing of a non-hematopoietic tissue.
SH2B3 encodes LNK, a negative regulator of hematopoietic signaling, particularly the JAK/STAT pathway. Recent descriptions of both germline and somatic loss-of-function SH2B3 alterations in pediatric myeloid neoplasms provide biological plausibility for this finding. This case highlights the importance of interpreting allele frequency, tissue source, and clinical context together when germline predisposition testing is performed in patients with hematological neoplasms.
KEY WORDS
Childhood myelodysplastic neoplasm, SH2B3, LNK, variant allele frequency, hematopoietic clonality, germline predisposition, exome sequencing, JAK/STAT.
INTRODUCCIÓN
Las neoplasias mielodisplásicas de la infancia constituyen un grupo infrecuente de neoplasias clonales de la célula madre hematopoyética caracterizadas por citopenias, hematopoyesis ineficaz, alteraciones displásicas medulares y un riesgo variable de progresión a leucemia mieloide aguda. Su biología difiere significativamente de la observada en los síndromes mielodisplásicos del adulto y, por este motivo, las clasificaciones actuales reconocen categorías específicamente pediátricas1,2.
La quinta edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO-HAEM5) distingue la neoplasia mielodisplásica de la infancia con bajo número de blastos (cMDS-LB), definida por menos del 5% de blastos en médula ósea y menos del 2% en sangre periférica, y la neoplasia mielodisplásica de la infancia con incremento de blastos (cMDS-IB), definida por un 5-19% de blastos en médula ósea y/o un 2-19% en sangre periférica1.
El paisaje molecular del MDS pediátrico también presenta características específicas. A diferencia de la enfermedad del adulto, las alteraciones de la vía RAS/MAPK son relativamente frecuentes, mientras que las variantes en genes del espliceosoma y determinados reguladores epigenéticos típicos del MDS adulto son mucho menos habituales. Se han descrito además alteraciones somáticas en genes como RUNX1, y una proporción relevante de los pacientes presenta síndromes constitucionales de predisposición, particularmente asociados a GATA2, SAMD9 y SAMD9L2.
La posibilidad de predisposición hereditaria adquiere especial importancia en la edad pediátrica, tanto por sus implicaciones para el paciente como para el asesoramiento familiar y la selección de posibles donantes de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, la diferenciación entre una variante constitucional y una adquirida resulta especialmente compleja cuando el estudio considerado germinal se realiza en sangre periférica, ya que el compartimento hematopoyético puede contener variantes somáticas relacionadas con el proceso neoplásico3.
En los últimos años, SH2B3 ha emergido como un gen de interés en las neoplasias mieloides pediátricas. Codifica la proteína adaptadora LNK, un regulador negativo de diferentes vías de señalización hematopoyética, particularmente JAK/STAT. Se han descrito tanto variantes somáticas como constitucionales de SH2B3 en leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y, más recientemente, variantes germinales bialélicas con pérdida de función como causa de un trastorno mieloproliferativo neonatal tipo JMML4-6.
Presentamos el caso de una paciente de 6 años con cMDS-IB en la que la revisión de un exoma realizado en sangre periférica para investigar predisposición hereditaria permitió identificar una variante truncante probablemente patogénica en SH2B3 con una frecuencia alélica aproximada del 18%, planteando el reto de diferenciar entre una alteración constitucional y un evento somático subclonal.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Paciente de 6 años en seguimiento para estudio de una bicitopenia persistente y sospecha de neoplasia mielodisplásica. Los progenitores eran primos hermanos (consanguinidad).
El cuadro se había iniciado tras un episodio de gripe A. Durante los meses posteriores persistieron anemia, con un nadir de hemoglobina de 10,8 g/dL, y trombocitopenia, con un recuento mínimo de 20.000 plaquetas/mm³.
Ante la persistencia de las citopenias se realizó un primer estudio de médula ósea. Los hallazgos fueron considerados compatibles con una neoplasia mielodisplásica de la infancia. Se descartaron leucemia aguda, parasitosis, enfermedad de Gaucher y linfoma.
El aspirado de médula ósea mostró un 2,8% de blastos por morfología y un 1,6% mediante citometría de flujo. El cariotipo fue normal y los estudios mediante FISH dirigidos a las regiones 5q y 7q y a TP53 no identificaron alteraciones.
El panel molecular mieloide realizado en dicha muestra detectó una variante en RUNX1 con una frecuencia alélica del 89% y una variante en JAK1 con una frecuencia alélica aproximada del 49%, ambas clasificadas en aquel momento como variantes de significado incierto.
La paciente no presentaba sangrado mucoso significativo y no había requerido transfusiones de hemoderivados. En el último control realizado mantenía un recuento plaquetario de aproximadamente 80.000/mm³.
Tras su derivación se realizó un nuevo estudio de médula ósea. La morfología evidenció signos de displasia y un incremento de blastos de aproximadamente el 6%. La citometría de flujo mostró alteraciones compatibles con displasia y una población blástica del 6,2%. No se detectaban blastos en sangre periférica.
No se identificaron anomalías citogenéticas medulares. Mediante los estudios realizados se evidenció clonalidad en diferentes compartimentos hematopoyéticos, incluyendo poblaciones CD34+, monocitos, granulocitos y serie eritroide. La biopsia medular mostró asimismo alteraciones displásicas compatibles con una neoplasia mielodisplásica.
El estudio molecular de esta segunda médula identificó una variante en RUNX1 con una frecuencia alélica del 51,5%. Dado que no se dispone de la nomenclatura exacta de la variante descrita previamente en el centro de origen, no pudo confirmarse en el momento de redactar el caso que ambas observaciones correspondieran exactamente al mismo evento molecular.
Se detectó asimismo una variante en DNMT3A con una frecuencia alélica del 5,4%, cuyo resultado se consideró poco concluyente debido a la baja cobertura de secuenciación. No se identificaron alteraciones estructurales mediante PCR ni FISH.
La combinación de citopenias persistentes, displasia medular y una población blástica superior al 5% permitió establecer el diagnóstico de neoplasia mielodisplásica de la infancia con incremento de blastos (cMDS-IB) de acuerdo con la clasificación WHO-HAEM51.
Destacaba asimismo una elevación persistente de la hemoglobina fetal, inicialmente cercana al 14%.
Posteriormente se realizó un nuevo aspirado de médula ósea. La médula presentaba celularidad reducida para la edad, alteraciones displásicas, hiperplasia del sistema mononuclear fagocítico con abundantes elementos inmaduros y un 8,4% de blastos de apariencia mieloide por morfología.
La citometría de flujo mostró una médula prácticamente superponible a la obtenida en mayo, con rasgos atípicos compatibles con una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa y un 6,9% de blastos, frente al 6,2% observado dos meses antes. No se dispuso del resultado molecular de esta tercera muestra para el presente estudio.
En la analítica de sangre periférica posterior presentaba 3.200 leucocitos/µL, con 1.200 neutrófilos/µL, 1.500 linfocitos/µL y 400 monocitos/µL; hemoglobina de 10,2 g/dL, VCM de 86,1 fL y 79.000 plaquetas/µL. La electroforesis capilar mostró HbF del 15,1%, HbA del 83,4% y HbA2 del 1,5%. La bioquímica no presentaba alteraciones relevantes.
Durante el seguimiento permaneció clínicamente estable y sin necesidades transfusionales. Refería cierta astenia y sensación ocasional de mareo, aunque mantenía su actividad habitual y adecuada ingesta.
A la exploración presentaba discreta palidez, escasas petequias en espalda y tórax y pequeños hematomas en extremidades. Se palpaba el polo esplénico aproximadamente 2 cm por debajo del reborde costal izquierdo, en concordancia con una esplenomegalia leve documentada también ecográficamente.
Como rasgos constitucionales menores destacaban una mínima clinodactilia bilateral del quinto dedo, paladar ojival y una lesión pigmentada circular en el muslo izquierdo. Existía además antecedente de comunicación interauricular diagnosticada a los 5 años.
Dada la corta edad de presentación de la neoplasia y la necesidad de excluir una predisposición hereditaria, se realizó secuenciación del exoma en ADN obtenido de sangre periférica. El análisis clínico inicial no identificó ninguna variante que permitiera establecer una etiología germinal del cuadro.
Durante la revisión de los datos de secuenciación se identificó, sin embargo, la variante SH2B3 NM_005475.3:c.1115_1116dup, p.(Lys373Ter), clasificada como probablemente patogénica, con un balance alélico aproximado de 0,18 y una profundidad de secuenciación superior a 200×.
La variante introduce una terminación prematura de la traducción en el residuo Lys373. En la isoforma de referencia NP_005466.1, el dominio SH2 de SH2B3 se extiende aproximadamente entre los aminoácidos 355 y 451, por lo que p.(Lys373Ter) interrumpe precozmente este dominio funcional y elimina la mayor parte del mismo, además de toda la región C-terminal posterior.
La presencia del alelo alternativo en aproximadamente el 18% de las lecturas resultaba notablemente inferior a la proporción esperable para una variante constitucional heterocigota convencional. En el contexto de una neoplasia hematopoyética clonal se consideró, por tanto, sugestiva de una variante de probable origen somático presente en una subpoblación hematopoyética.
No obstante, dado que el estudio se había realizado sobre sangre periférica y no se disponía de ADN procedente de un tejido no hematopoyético, no fue posible demostrar formalmente su naturaleza somática ni excluir un mosaicismo constitucional.
El hallazgo fue comunicado al equipo de Oncohematología Pediátrica, recomendándose su revisión específica en los estudios moleculares medulares posteriores.
DISCUSIÓN
La paciente cumple criterios diagnósticos de cMDS-IB de acuerdo con WHO-HAEM5. Tras una presentación inicialmente atribuible potencialmente a una citopenia postinfecciosa, la persistencia de las alteraciones hematológicas, la demostración repetida de displasia y, fundamentalmente, la presencia sostenida de una población blástica superior al 5% en médula ósea permiten establecer el carácter neoplásico del proceso1.
El incremento de blastos se reprodujo además en estudios sucesivos y mediante dos aproximaciones independientes. En mayo se objetivó aproximadamente un 6% por morfología y un 6,2% por citometría, mientras que en julio se alcanzó un 8,4% por morfología y un 6,9% por citometría. Las diferencias entre ambas técnicas no implican necesariamente progresión biológica, pero la persistencia del exceso de blastos confirma la estabilidad de la categoría diagnóstica.
La ausencia de alteraciones citogenéticas convencionales no excluye el diagnóstico. Aunque la monosomía 7 y otras anomalías cromosómicas desempeñan un papel destacado en el MDS infantil, existen pacientes con enfermedad molecular y morfológicamente definida que presentan un cariotipo normal. El paisaje molecular del MDS pediátrico es además claramente diferente del adulto; las alteraciones de RAS/MAPK son más frecuentes y se han descrito variantes somáticas recurrentes de RUNX1, mientras que los genes del espliceosoma son excepcionalmente poco frecuentes2.
La alteración de RUNX1 identificada en las diferentes médulas de nuestra paciente podría, por tanto, resultar relevante para la arquitectura clonal de la enfermedad. Sin embargo, la diferencia de frecuencia alélica entre el 89% comunicado inicialmente y el 51,5% observado posteriormente no permite por sí misma inferir una contracción clonal. Para ello sería imprescindible confirmar que ambos laboratorios detectaron exactamente la misma variante y descartar mecanismos como pérdida de heterocigosidad, alteraciones del número de copias o diferencias derivadas de la composición celular y la metodología utilizada.
La variante de DNMT3A observada a una frecuencia alélica del 5,4% tampoco puede incorporarse de manera definitiva al modelo clonal, ya que el propio estudio presentaba una cobertura insuficiente. Esta cautela resulta especialmente importante en el MDS pediátrico, cuyo repertorio mutacional difiere del adulto y en el que las alteraciones clásicas de genes epigenéticos son mucho menos frecuentes2.
El hallazgo molecular de mayor interés del caso fue la detección de SH2B3 c.1115_1116dup, p.(Lys373Ter) durante la revisión de un exoma concebido inicialmente para investigar una predisposición germinal.
SH2B3, también denominado LNK, codifica una proteína adaptadora que regula negativamente la proliferación y autorrenovación de progenitores hematopoyéticos y modula la señalización desencadenada por diferentes citocinas. Particularmente relevante es su papel inhibidor sobre la vía JAK/STAT. La pérdida de función de LNK puede producir hipersensibilidad a citocinas y expansión de células hematopoyéticas4,5.
La variante identificada en nuestra paciente resulta molecularmente relevante por su naturaleza truncante. La proteína humana de referencia contiene un dominio SH2 anotado entre los residuos 355 y 451; el codón de terminación generado en Lys373 se sitúa, por tanto, muy al inicio de dicho dominio y ocasiona la pérdida de la mayor parte de esta región funcional y del extremo C-terminal de la proteína.
El dominio SH2 desempeña un papel fundamental en la interacción de LNK con proteínas fosforiladas implicadas en la señalización de citocinas. En pacientes con alteraciones de SH2B3 asociadas a JMML se han descrito precisamente variantes truncantes y alteraciones que afectan al dominio SH2, concordantes con un mecanismo de pérdida de función5.
La asociación entre SH2B3 y las neoplasias mieloides pediátricas ha recibido especial atención recientemente. Wintering et al. describieron siete pacientes con JMML asociada a SH2B3, incluyendo variantes de origen somático, germinal y combinaciones de ambas. Los estudios funcionales demostraron que la pérdida de función de LNK se asocia a hipersensibilidad a citocinas y activación de JAK/STAT, y que progenitores hematopoyéticos con alteraciones de SH2B3 mostraban sensibilidad a la inhibición de JAK4.
De forma independiente, Arfeuille et al. demostraron que las variantes germinales bialélicas con pérdida de función de SH2B3 definen un síndrome de predisposición específico caracterizado por un trastorno mieloproliferativo tipo JMML de inicio neonatal. Los pacientes mostraban típicamente leucocitosis, monocitosis, trombocitopenia y esplenomegalia, con frecuencia sin drivers clásicos de la vía RAS y con tendencia a la resolución espontánea5.
Datos publicados posteriormente han reforzado la existencia de este fenotipo constitucional. Leardini et al. describieron diez nuevos pacientes con enfermedad asociada a variantes germinales bialélicas de SH2B3, caracterizada predominantemente por enfermedad mieloproliferativa durante las primeras semanas de vida y, posteriormente, por manifestaciones multisistémicas variables6.
Nuestra paciente difiere claramente de este escenario. El debut se produjo a los 6 años y el fenotipo hematológico es fundamentalmente mielodisplásico: citopenias, médula relativamente hipocelular, displasia e incremento de blastos. No presenta leucocitosis ni la monocitosis característica de JMML; el recuento absoluto de monocitos en agosto era de 0,4×10⁹/L.
La HbF persistentemente elevada, cercana al 15%, resulta llamativa y constituye un hallazgo conocido en JMML, pero carece de especificidad suficiente para modificar por sí sola la clasificación diagnóstica. En ausencia de monocitosis periférica y con un patrón medular estable de cMDS-IB, el conjunto del fenotipo se aleja del trastorno neonatal tipo JMML asociado a variantes germinales bialélicas de SH2B3.
La frecuencia alélica constituye otro elemento esencial. Una variante constitucional heterocigota suele presentar, en condiciones ideales, una proporción cercana al 50% de las lecturas. En nuestra paciente, el alelo p.(Lys373Ter) estaba representado aproximadamente en el 18% de las lecturas pese a una cobertura superior a 200×.
Este patrón hace más probable que la variante se encuentre restringida a una fracción de las células hematopoyéticas analizadas, aunque la frecuencia alélica no permite por sí misma demostrar su origen somático. Entre las explicaciones posibles se encuentran una variante somática adquirida dentro del clon neoplásico o un mosaicismo constitucional. Tampoco puede estimarse directamente el tamaño de la población celular mutada a partir de la VAF, puesto que intervienen la zigosidad, la pureza de la población analizada, la composición leucocitaria y posibles alteraciones cromosómicas.
Por este motivo, consideramos más apropiado describir actualmente el hallazgo como una variante probablemente patogénica de SH2B3 con baja frecuencia alélica, sugestiva de origen somático, evitando calificarla definitivamente como somática hasta demostrar su ausencia en tejido no hematopoyético.
Tampoco sería correcto emplear el término «hematopoyesis clonal de potencial indeterminado» o CHIP. La paciente ya presenta una neoplasia hematológica clonal establecida; por tanto, si se confirma su naturaleza adquirida, SH2B3 formaría parte de la arquitectura somática de la neoplasia y no de un estado de hematopoyesis clonal asintomática.
El antecedente de una variante de JAK1 con VAF cercana al 49% en la primera muestra medular resulta biológicamente sugestivo debido a la conexión funcional entre LNK y la vía JAK/STAT. No obstante, la variante de JAK1 fue clasificada como de significado incierto y no se reprodujo en la segunda médula analizada. En consecuencia, no existen actualmente datos suficientes para proponer cooperación molecular entre ambos eventos. El interés de esta observación reside fundamentalmente en justificar una revisión dirigida de ambos genes en las muestras medulares disponibles.
El caso plantea además un problema metodológico de gran relevancia para el diagnóstico genético de las neoplasias hematológicas. La sangre periférica, utilizada habitualmente como fuente de ADN constitucional, contiene el mismo compartimento celular en el que se origina la neoplasia. En estos pacientes puede, por tanto, albergar variantes adquiridas y no debe considerarse automáticamente equivalente a tejido germinal3.
DeRoin et al. analizaron el empleo de fibroblastos cutáneos cultivados para el estudio germinal de 350 pacientes con enfermedades hematológicas y confirmaron su utilidad para evitar la interferencia de variantes adquiridas presentes en sangre y médula. El cultivo elimina en gran medida la contaminación hematopoyética que afecta a otras fuentes alternativas, como saliva o frotis bucal3.
Por tanto, la estrategia ideal para resolver el origen de p.(Lys373Ter) sería analizar ADN de fibroblastos cutáneos cultivados. La ausencia de la variante en dicho tejido, acompañada de su demostración en médula ósea, confirmaría un origen somático. Por el contrario, su detección en tejido no hematopoyético a baja frecuencia obligaría a considerar un mosaicismo constitucional.
La ausencia de una variante constitucional explicativa en el exoma de sangre periférica tampoco permite excluir completamente un síndrome de predisposición hereditaria. La paciente presenta una enfermedad mieloide a edad muy temprana, los progenitores son consanguíneos y existen algunos rasgos constitucionales menores. Además, se encontraban en curso estudios de longitud telomérica y fragilidad cromosómica.
Esta diferenciación tiene especial relevancia ante la posible necesidad de trasplante alogénico. La paciente dispone de un hermano HLA idéntico, por lo que la exclusión rigurosa de una predisposición constitucional resulta fundamental antes de valorar definitivamente a un familiar como donante.
Finalmente, la ausencia del estudio molecular correspondiente a la médula de julio constituye una limitación de este caso. No es posible demostrar actualmente si la variante p.(Lys373Ter) se encuentra también en médula ósea ni analizar longitudinalmente su frecuencia alélica. Por este motivo, el presente trabajo no pretende establecer que SH2B3 constituya necesariamente un driver de la neoplasia de nuestra paciente, sino mostrar un hallazgo molecular biológicamente plausible cuya interpretación depende críticamente del contexto clonal y del tejido utilizado.
Precisamente esta limitación refuerza el mensaje metodológico del caso: los resultados obtenidos en estudios destinados a investigar predisposición germinal no pueden interpretarse al margen de la frecuencia alélica y del origen de la muestra, especialmente en pacientes con una neoplasia hematopoyética activa.
CONCLUSIONES
Presentamos una niña de 6 años con neoplasia mielodisplásica de la infancia con incremento de blastos y cariotipo normal, en la que la revisión de un exoma realizado sobre sangre periférica para investigar predisposición hereditaria permitió identificar la variante truncante probablemente patogénica SH2B3 NM_005475.3:c.1115_1116dup, p.(Lys373Ter) con una frecuencia alélica aproximada del 18%.
La variante introduce un codón de terminación prematuro dentro del dominio SH2 de LNK y presenta, por tanto, una elevada plausibilidad de pérdida de función. La descripción reciente de variantes somáticas y germinales de SH2B3 en neoplasias mieloides pediátricas proporciona además una base biológica consistente para considerar su posible relevancia en el proceso clonal.
Sin embargo, la baja frecuencia alélica observada en sangre periférica no demuestra por sí sola un origen somático. En ausencia de análisis de tejido no hematopoyético y de confirmación en médula ósea, debe mantenerse el diagnóstico diferencial entre una variante adquirida del clon hematopoyético y un mosaicismo constitucional.
El caso demuestra que la sangre periférica no puede considerarse automáticamente una fuente germinal en pacientes con neoplasias hematológicas y subraya el valor de integrar frecuencia alélica, tipo de muestra, estudios somáticos longitudinales y fenotipo clínico en la interpretación de variantes genéticas.
La utilización de fibroblastos cutáneos cultivados permitiría resolver de forma definitiva el origen constitucional o adquirido del hallazgo y adquiere especial relevancia ante una eventual indicación de trasplante y la existencia de un hermano HLA idéntico.
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