Síndrome miasténico congénito: causa infrecuente de hipotonía en el recién nacido

AUTORES

1. Gonzalo Martí Socias. Pediatra Adjunto. Centro de Atención Primaria Marià Fortuny, Reus, España.
2. Ángel Vilella Boix. Pediatra Adjunto. UCI Neonatal, Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
3. Ana Calabuig Adobes. Médico Adjunto de la Unidad de Neonatología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. José María Errea Albiol. Médico Adjunto de Urgencias Hospitalarias. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
5. Lucía Álvarez Martínez. Médico Adjunto en Atención Primaria. Centro de Salud Chinchilla, Albacete, España.
6. Marina Adrados Pérez. Psiquiatra Adjunta. Hospital de Día Infanto-Juvenil. Institut Pere Mata, Reus, España.

RESUMEN

El recién nacido hipotónico representa un desafío diagnóstico de gran envergadura en la práctica clínica diaria, requiriendo una diferenciación precoz y precisa entre causas de origen central y de origen periférico. En este trabajo se expone el caso clínico de un recién nacido a término mediante parto eutócico que, en sus primeros minutos de vida, presentó un cuadro grave caracterizado por hipoactividad, ausencia de esfuerzo espiratorio y cianosis generalizada, registrando puntuaciones de Apgar de 7, 3 y 6. El paciente requirió maniobras de reanimación neonatal inmediata, intubación endotraqueal, administración de surfactante y soporte con drogas vasoactivas junto con óxido nítrico por sospecha clínica de hipertensión pulmonar, tras evidenciarse una diferencia de saturación pre y postductal superior al 10%. Tras su estabilización y extubación de forma exitosa al cuarto día de vida, las exploraciones neurológicas consecutivas revelaron sialorrea, hipoactividad, irritabilidad, marcado bajo tono muscular (hipotonía), hiporreflexia generalizada de las extremidades y trastornos severos de la deglución. Tanto el estudio metabólico completo como la ecografía transfontanelar y la resonancia magnética cerebral resultaron rigurosamente normales. El electromiograma evidenció un patrón de afectación miopática de base sin alteraciones directas en la transmisión neuromuscular. Ante la persistencia clínica del cuadro hipotónico, se procedió a realizar la secuenciación del exoma, identificando una variante patogénica homocigota c.1184+2T>C en el gen MUSK, el cual codifica para un receptor de tirosina quinasa específico de músculo. Este hallazgo molecular permitió orientar definitivamente el diagnóstico del paciente como síndrome miasténico congénito tipo 9. La secuenciación del exoma se consolida como una herramienta de inestimable valor diagnóstico para la detección precoz, el asesoramiento genético y el abordaje terapéutico idóneo de los trastornos de la transmisión neuromuscular en el período neonatal.

PALABRAS CLAVE

Hipotonía, hipoactividad, tono muscular, exoma, síndrome miasténico.

ABSTRACT

The hypotonic newborn represents a major diagnostic challenge in daily clinical practice, requiring a precise and early differentiation between central and peripheral etiologies. This paper reports the clinical case of a term newborn delivered via eutocic birth who, in his first minutes of life, presented a severe clinical picture characterized by hypoactivity, lack of expiratory effort, and generalized cyanosis, recording Apgar scores of 7, 3, and 6. The patient required immediate neonatal resuscitation maneuvers, endotracheal intubation, surfactant administration, and support with vasoactive drugs and nitric oxide due to clinical suspicion of pulmonary hypertension, after showing a pre- and post-ductal oxygen saturation difference of over 10%. Following stabilization and successful extubation on the fourth day of life, successive neurological examinations revealed sialorrea, hypoactivity, irritability, marked low muscle tone (hypotonia), generalized hyporeflexia in the extremities, and severe swallowing disorders. Both the complete metabolic workup and brain imaging studies (transfontanellar ultrasound and magnetic resonance imaging) were strictly normal. The electromyogram showed a baseline myopathic pattern without direct alterations in neuromuscular transmission. Due to the persistence of the clinical picture, clinical exome sequencing was performed, identifying a homozygous pathogenic variant c.1184+2T>C in the MUSK gene, which encodes a muscle-specific tyrosine kinase receptor. This molecular finding established the definitive diagnosis of congenital myasthenic syndrome type 9. Exome sequencing is consolidated as an invaluable diagnostic tool for early detection, genetic counseling, and the optimal therapeutic management of neuromuscular transmission disorders in the neonatal period.

KEY WORDS

hypotonia, hypoactivity, muscle tone, exome, congenital myasthenic syndrome.

INTRODUCCIÓN

El abordaje clínico del recién nacido hipotónico constituye uno de los desafíos más complejos y estimulantes para el especialista médico en la búsqueda de su etiología¹. La hipotonía debe ser clasificada sistemáticamente según su origen anatómico en central (afectación de la motoneurona superior), periférica (afectación de la motoneurona inferior) o de carácter mixto¹. Las causas de origen central representan el grupo más frecuente de hipotonía neonatal, destacando de manera predominante la encefalopatía hipóxico-isquémica como la etiología más común dentro de este subgrupo¹. No obstante, merced a los sustanciales avances científicos y tecnológicos experimentados en el ámbito de la medicina, aquellas patologías de naturaleza infrecuente o baja prevalencia se diagnostican en la actualidad con una regularidad significativamente mayor, lo que permite un manejo clínico más preciso¹.

En este escenario de perfeccionamiento diagnóstico, la genética médica se ha perfilado como un pilar metodológico fundamental para el estudio, clasificación y entendimiento etiológico de estos pacientes¹. Dentro del espectro de las etiologías periféricas, los síndromes miasténicos congénitos (SMC) destacan como un grupo heterogéneo de trastornos de origen genético causados por la transmisión anormal o defectuosa de señales en la placa motora terminal². Estos síndromes conllevan una alteración funcional o estructural de las proteínas de la unión neuromuscular, y gracias a la implementación de técnicas de secuenciación masiva como el exoma, se ha logrado expandir notablemente el espectro genotípico y fenotípico de estos pacientes³.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se expone el caso clínico de un recién nacido a término obtenido mediante un parto de evolución eutócica. En la valoración inicial, concretamente a los 3 minutos de vida, el neonato no presentaba esfuerzo respiratorio espontáneo, se mostraba marcadamente hipoactivo, con una frecuencia cardíaca inferior a 100 latidos por minuto y una cianosis generalizada persistente. Ante esta situación de depresión cardiorrespiratoria inmediata, se procedió a instaurar de forma urgente las maniobras de resucitación neonatal protocolizadas, lográndose una mejoría progresiva y significativa de la frecuencia cardíaca, la coloración mucocutánea y el esfuerzo respiratorio del paciente, con puntuaciones de test de Apgar de 7, 3 y 6.

A pesar de la reanimación inicial, durante su estancia y estabilización en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) Neonatales, el paciente comenzó a experimentar un incremento progresivo en las necesidades de oxígeno inspirado, alcanzando una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) del 100%, lo que motivó la necesidad de realizar intubación endotraqueal, conexión a ventilación mecánica invasiva y la administración endotraqueal de surfactante pulmonar. En este mismo contexto crítico, se evidenció una marcada discordancia en la monitorización de la saturación de oxígeno, constatándose una diferencia pre y postductal superior al 10%. Ante la firme sospecha clínica y ecocardiográfica de un cuadro de hipertensión pulmonar persistente neonatal, se inició el soporte hemodinámico mediante drogas vasoactivas, asociando la administración de óxido nítrico inhalado, y se dispuso su traslado inmediato a un centro hospitalario de tercer nivel para optimizar y especializar el tratamiento instaurado. El neonato experimentó una mejoría clínica progresiva y favorable tanto en la esfera respiratoria como en la hemodinámica, lo que permitió proceder a su extubación reglada a los 4 días de vida junto con la retirada paulatina y total de las drogas vasoactivas.

Una vez lograda la estabilidad cardiopulmonar, se realizaron sucesivas y detalladas exploraciones neurológicas seriadas. En ellas se evidenció un cuadro neurológico persistente compuesto por sialorrea abundante, marcada hipoactividad, estados de irritabilidad, severo bajo tono muscular (hipotonía generalizada), una leve hiporreflexia osteotendinosa en las cuatro extremidades y trastornos severos en el mecanismo de la deglución. Con el fin de discernir la causa del cuadro neurológico y descartar anomalías estructurales o metabólicas concomitantes, se solicitaron múltiples pruebas complementarias de primer y segundo nivel: se realizó un cribado metabólico completo, una ecografía transfontanelar y una resonancia magnética (RM) cerebral, obteniéndose en todas ellas resultados estrictamente normales para la edad gestacional y cronológica. Asimismo, se llevó a cabo un electromiograma (EMG) que mostró una afectación miopática de base, pero sin objetivar alteraciones específicas en la transmisión neuromuscular.

Dada la persistencia de la clínica compatible con una etiología neuromuscular de base y la normalidad de los estudios de imagen y metabólicos, se decidió solicitar la secuenciación del exoma completo con el fin de realizar una búsqueda genética exhaustiva. Los resultados del estudio de secuenciación revelaron la presencia de cambios patogénicos en el gen MUSK. El paciente resultó ser portador en estado de homocigosis del cambio patogénico c.1184+2T>C en dicho gen, el cual codifica para un receptor de tirosina quinasa específico de músculo (MuSK), una proteína esencial en la señalización postsináptica. Con este hallazgo, el cuadro se orientó etiológicamente y de forma definitiva como un síndrome miasténico congénito tipo 9.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) constituyen un grupo infrecuente de trastornos de origen genético causados por la transmisión anormal de señales en la placa motora terminal, lo que provoca fatiga muscular y debilidad fluctuante². La prevalencia global estimada de estas entidades nosológicas es sumamente baja, situándose de manera aproximada en un rango de 0,5 a 1 caso por cada 100.000 habitantes, lo que las sitúa dentro del grupo de enfermedades ultrahuérfanas⁴. Desde una perspectiva histórica, el primer gen patógeno vinculado directamente a esta patología fue identificado en el año 1995². No obstante, desde el año 2010, y coincidiendo con la introducción generalizada de la secuenciación masiva del exoma en la práctica clínica asistencial, se ha producido una verdadera revolución molecular, lográndose identificar hasta el momento un total de 30 genes diferentes implicados en la patogenia de los distintos subtipos de SMC⁵.

El diagnóstico de sospecha de los SMC se fundamenta firmemente en la anamnesis, en los signos y síntomas clínicos observados —predominando de forma característica la debilidad muscular fluctuante y la hipotonía neonatal—, así como en la ausencia de anticuerpos séricos específicos (anti-AChR y anti-MuSK), lo cual permite su diferenciación crucial de las formas miasténicas de etiología autoinmune¹. Desde el punto de vista neurofisiológico, el estudio clásico se basa en la demostración de una prueba de estimulación nerviosa repetitiva anormal, evidenciando una disminución o decremento patológico del potencial de acción muscular compuesto (CMAP)⁶, junto con la constatación clínica y analítica de una nula respuesta a las terapias de inmunosupresión habituales⁶. Sin embargo, es imperativo reseñar que, como aconteció en el caso de nuestro paciente, los estudios neurofisiológicos iniciales pueden ser inespecíficos o reportar únicamente un patrón miopático de base sin alteraciones detectables en la transmisión, lo que puede inducir a error diagnóstico si no se asocia de forma precoz un estudio de secuenciación genética⁶.

La confirmación diagnóstica mediante el hallazgo de la variante c.1184+2T>C en estado de homocigosis en el gen MUSK en este paciente permite no solo clasificar el cuadro como SMC tipo 9, sino establecer un manejo terapéutico altamente dirigido³. La proteína codificada por el gen MUSK es un receptor de tirosina quinasa específico de músculo, crucial para la agregación y el anclaje de los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica². Su disfunción severa provoca una alteración estructural y funcional irreversible de la placa motora². Este caso clínico resalta la importancia trascendental de incluir el estudio genético mediante exoma en el algoritmo diagnóstico inicial de todo recién nacido con hipotonía de etiología no aclarada, permitiendo un diagnóstico preciso, precoz y un asesoramiento genético familiar oportuno^3,5.

BIBLIOGRAFÍA

1. Abicht A, Müller JS, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes Overview. In: GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2003 [updated 2021 Dec 23].
2. Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM. Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol. 2015;14(4):420-434. doi:10.1016/S1474-4422(14)70201-7.
3. Rodríguez Cruz PM, Palace J, Beeson D. The congenital myasthenic syndromes: expanding genetic and phenotypic spectrums and refining treatment strategies. Curr Opin Neurol. 2019;32(5):696-703. doi:10.1097/WCO.0000000000000736.
4. Finsterer J. Congenital myasthenic syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:57. doi:10.1186/s13023-019-1025-5.
5. Ramdas S, Beeson D, Dong YY. Congenital myasthenic syndromes: increasingly complex. Curr Opin Neurol. 2024;37(5):493-501. doi:10.1097/WCO.0000000000001300.
6. Farmakidis C, Pasnoor M, Barohn RJ, Dimachkie MM. Congenital Myasthenic Syndromes: a Clinical and Treatment Approach. Curr Treat Options Neurol. 2018;20(9):36. doi:10.1007/s11940-018-0520-7.