Manejo farmacoterapéutico y riesgo proconvulsivo en una paciente con trastorno del espectro autista: a propósito de un caso

AUTORES

1. Marina Adrados Pérez. Psiquiatra Adjunta. Hospital de Día Infanto-Juvenil. Institut Pere Mata, Reus, España.
2. Carla Albert Porcar. Psiquiatra Adjunta. Unidad de Trastornos de la Conducta Alimentaria del Consorcio Hospitalario Provincial Universitario de Castellón, Castellón, España.
3. Ana Calabuig Adobes. Médico Adjunto de la Unidad de Neonatología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. José María Errea Albiol. Médico Adjunto de Urgencias Hospitalarias. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
5. Lucía Álvarez Martínez. Médico Adjunto en Atención Primaria. Centro de salud Chinchilla, Albacete, España.
6. Gonzalo Martí Socias. Pediatra Adjunto. Centro de Atención Primaria Marià Fortuny, Reus, España.

RESUMEN

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) presenta una elevada comorbilidad con la epilepsia, con tasas de prevalencia marcadamente superiores a las de la población general. El abordaje farmacoterapéutico de estos pacientes representa un reto de gran envergadura clínica debido al potencial pro-convulsivo intrínseco de diversos psicofármacos y a las complejas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas resultantes de la coadministración de antiepilépticos y antipsicóticos. Se presenta el caso clínico de una paciente de 11 años de edad diagnosticada previamente de Síndrome de Asperger y Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH). La menor presentaba antecedentes neurológicos de convulsiones febriles a los 2 años y de epilepsia focal a los 5 años, tratada con ácido valproico hasta los 7 años, momento en que se retiró el fármaco por remisión clínica. En septiembre de 2023, durante un seguimiento en régimen de Hospital de Día tras un ingreso hospitalario motivado por ideación autolítica y sintomatología depresiva, la paciente recibía tratamiento con aripiprazol (10 mg/día), fluvoxamina (50 mg/día) y cloruro de litio (400 mg/día). Tras incrementarse la dosis de aripiprazol a 15 mg/día, la menor experimentó, exactamente seis días después, un episodio de síncope correspondiente a una primera crisis epiléptica, seguida a los pocos días de una segunda crisis epiléptica franca de tipo focal con alteración de la conciencia. Se inició de inmediato tratamiento anticonvulsivante con levetiracetam (500 mg cada 12 horas) y se procedió a la reducción del aripiprazol por somnolencia excesiva. Finalmente, tras lograr la estabilización psicopatológica y neurológica, la paciente fue dada de alta de forma segura bajo una pauta simplificada y combinada de aripiprazol, fluvoxamina y ácido valproico como estabilizador del ánimo y terapia antiepiléptica de doble indicación.

PALABRAS CLAVE

Trastorno del espectro autista, epilepsia, antipsicóticos, interacciones farmacológicas.

ABSTRACT

Autism Spectrum Disorder (ASD) exhibits a high comorbidity with epilepsy, with prevalence rates significantly higher than those in the general population. The pharmacotherapeutic management of these patients represents an outstanding clinical challenge due to the intrinsic proconvulsive potential of several psychotropic drugs and the complex pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions resulting from co-administering antiepileptic and antipsychotic drugs. We present the clinical case of an 11-year-old female patient previously diagnosed with Asperger’s Syndrome and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). The minor had a neurological history of febrile seizures at 2 years of age and focal epilepsy at 5 years of age, treated with valproic acid until age 7, when the drug was withdrawn due to clinical remission. In September 2023, during her follow-up in a Day Hospital setting following a psychiatric admission for autolytic ideation and depressive symptoms, the patient was on a pharmacological regimen of aripiprazole (10 mg/day), fluvoxamine (50 mg/day), and lithium chloride (400 mg/day). Following an increase in the aripiprazole dose to 15 mg/day, the minor experienced, exactly six days later, a syncopal episode corresponding to a first epileptic seizure, followed shortly after by a second frank focal seizure with impaired awareness. Anticonvulsant treatment was immediately initiated with levetiracetam (500 mg every 12 hours), and the aripiprazole dose was reduced due to excessive drowsiness. Finally, after achieving both psychopathological and neurological stabilization, the patient was safely discharged with a simplified, combined regimen of aripiprazole, fluvoxamine, and valproic acid as a mood stabilizer and dual-indication antiepileptic therapy.

KEY WORDS

Autism spectrum disorder, epilepsy, antipsychotic agents, drug interactions.

INTRODUCCIÓN

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) se define formalmente como un trastorno del desarrollo neurológico de carácter persistente, caracterizado de forma primordial por la presencia de déficits marcados en los procesos de comunicación e interacción social, así como por patrones de comportamiento, actividades e intereses restringidos, repetitivos y estereotipados^¹. En los últimos años se ha objetivado un incremento muy sustancial en la prevalencia global de este trastorno, motivado de manera principal por una mayor concienciación social, el perfeccionamiento de los criterios y herramientas de cribado, y la generalización de la formación especializada en entornos sanitarios y educativos^². En el contexto geográfico de España, datos epidemiológicos de estudios sistemáticos estiman una tasa de prevalencia de aproximadamente el 0,59 % en la población infantil comprendida en el rango de los 7 a los 9 años de edad^¹,².

Dentro de las diversas comorbilidades médicas y psiquiátricas que inciden sobre las personas diagnosticadas de TEA, la epilepsia se posiciona como una de las afecciones más críticas y de mayor relevancia clínica por su impacto en el pronóstico global, con cifras de prevalencia documentadas que oscilan ampliamente entre el 2,8 % y el 77,5 %^²,³. Esta asociación es significativamente más frecuente en la población de sexo femenino y en aquellos pacientes que asocian de forma concomitante un cuadro de discapacidad intelectual^². Existe una compleja relación de carácter bidireccional y multifactorial entre ambas patologías; de hecho, estudios clínicos prospectivos indican de forma consistente que la aparición de crisis convulsivas recurrentes antes del primer año de vida eleva de manera muy significativa el riesgo estadístico y clínico de desarrollar de forma subsiguiente un trastorno del espectro autista en etapas posteriores del desarrollo^³.

El abordaje terapéutico e integral de la conducta y los trastornos afectivos en esta población pediátrica de riesgo exige una consideración minuciosa y rigurosa respecto al empleo concomitante de fármacos antipsicóticos. Ello se debe a que la inmensa mayoría de estos agentes psicofármacos poseen una capacidad intrínseca para disminuir el umbral convulsivo a nivel del sistema nervioso central, un efecto de naturaleza pro-convulsiva que se encuentra íntimamente ligado al mecanismo farmacodinámico de antagonismo sobre los receptores dopaminérgicos de tipo D2^⁴,⁵. Por consiguiente, la introducción de antipsicóticos en pacientes con predisposición epileptógena latente requiere un control estricto de las dosis, una titulación progresiva y una evaluación exhaustiva de los factores de riesgo concomitantes.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se expone el caso clínico de una paciente de sexo femenino de 11 años de edad, diagnosticada previamente de Síndrome de Asperger y de Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) en un centro de salud mental de tercer nivel. Dentro de sus antecedentes médicos personales y familiares de carácter neurológico, destaca de forma reseñable la presencia de crisis de convulsiones febriles simples a los 2 años de edad, así como un diagnóstico formal de epilepsia focal a los 5 años de edad, cuadro para el cual recibió tratamiento farmacológico de mantenimiento con ácido valproico. Dicha terapia antiepiléptica se retiró con éxito a los 7 años de edad debido a la excelente evolución clínica y electroencefalográfica de la paciente, permaneciendo libre de crisis desde entonces.

En septiembre de 2023, la paciente fue atendida e ingresada inicialmente en la Unidad de Psiquiatría Infantil y Juvenil debido a un cuadro de ideación autolítica activa y sintomatología depresiva mayor. En el momento de su ingreso, la paciente se encontraba bajo un esquema de tratamiento psicofarmacológico constituido por fluvoxamina (50 mg/día), aripiprazol (10 mg/día) y cloruro de litio (400 mg/día). Con fecha de 18 de septiembre de 2023, y en el contexto de su seguimiento clínico en el régimen de Hospital de Día, se decidió realizar un incremento en la dosis de aripiprazol, elevando la pauta de 10 mg/día a 15 mg/día con el objetivo de optimizar el control de la sintomatología afectiva y conductual.

Exactamente seis días después de haberse realizado dicho ajuste posológico (24 de septiembre de 2023), la paciente presentó un episodio de pérdida brusca de conciencia de carácter sincopal que, tras una valoración clínica neurológica de urgencia, se catalogó y sospechó como una primera crisis epiléptica focal. Posteriormente, el 30 de septiembre de 2023, la menor sufrió un nuevo episodio convulsivo, caracterizado como una crisis epiléptica franca de tipo focal con alteración de la conciencia. Ante esta recidiva aguda de su epilepsia focal previamente en remisión, se determinó el inicio inmediato de tratamiento antiepiléptico de mantenimiento con levetiracetam 500 mg vía oral cada 12 horas.

De manera simultánea, ante la aparición de un cuadro de somnolencia excesiva y sedación clínicamente significativa tras la instauración del fármaco antiepiléptico, se procedió a reducir la dosis de aripiprazol nuevamente a 10 mg/día. Tras un periodo de monitorización estrecha, estabilización psicopatológica y confirmación de la ausencia de nuevas crisis epilépticas, la paciente fue dada de alta con una pauta terapéutica simplificada y optimizada consistente en la combinación de aripiprazol, fluvoxamina y ácido valproico, este último introducido no solo como fármaco antiepiléptico de amplio espectro, sino también por sus propiedades estabilizadoras del estado de ánimo con el fin de evitar la polifarmacia y garantizar la seguridad de la menor.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La coexistencia de TEA y epilepsia se sustenta sobre la base de mecanismos biológicos y fisiopatológicos compartidos que alteran el neurodesarrollo. Entre ellos destacan de forma relevante diversas anomalías cromosómicas y genéticas (con especial implicación de mutaciones o variantes en los genes SCN1A y MECP2), trastornos de origen metabólico subyacentes, infecciones de adquisición intrauterina (como la rubéola), el antecedente de daño cerebral perinatal, la presencia de ictericia neonatal y diversas alteraciones del desarrollo cortical objetivables mediante técnicas de neuroimagen estructural^{³, ⁶}. En el presente caso, la paciente acumulaba factores de riesgo individuales de notable relevancia clínica para experimentar una recidiva agresiva de su epilepsia focal latente, destacando de forma primordial el sexo femenino —el cual se asocia epidemiológicamente a un riesgo sensiblemente mayor de desarrollar una epilepsia refractaria en el autismo— y una elevada carga neurológica preexistente caracterizada por su diagnóstico precoz de epilepsia a los 5 años de edad^{³, ⁶}.

El análisis cronológico y evolutivo del caso clínico expone una clara relación temporal entre el incremento de la dosis de aripiprazol (de 10 mg a 15 mg diarios) y la aparición de las crisis epilépticas focales de recidiva, las cuales se manifestaron exactamente seis días después de dicho ajuste posológico. Aunque el aripiprazol se posiciona dentro de los antipsicóticos atípicos de segunda generación con un perfil de seguridad excelente y el menor riesgo pro-convulsivo documentado en la literatura (tasa de incidencia de crisis del 0,1 % frente al 3,5–5 % de la clozapina o el 0,9 % de la olanzapina y quetiapina)^⁴,⁵,⁷, su capacidad intrínseca para disminuir el umbral convulsivo y desencadenar crisis sigue siendo un riesgo latente y clínicamente relevante en pacientes con una predisposición epileptógena previa o con factores de riesgo asociados. Este hallazgo resalta la necesidad de extremar las precauciones durante los ajustes de dosis de cualquier antipsicótico en esta población, independientemente de su perfil de seguridad teórico.

En el manejo farmacoterapéutico de estos pacientes, la consideración detallada de las interacciones medicamentosas resulta un pilar fundamental para garantizar la seguridad y eficacia del tratamiento. Los fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos tradicionales (tales como el fenobarbital, la fenitoína, la primidona y la carbamazepina) incrementan de forma muy significativa el aclaramiento hepático de la mayoría de los antipsicóticos atípicos, induciendo una reducción drástica en sus concentraciones en sangre que se traduce habitualmente en una pérdida de la eficacia antipsicótica y un empeoramiento conductual secundario^⁴,⁸,⁹. Una excepción singular de este mecanismo la constituye la fenitoína, la cual, por el contrario, actúa inhibiendo el aclaramiento metabólico de la risperidona y elevando por tanto sus concentraciones plasmáticas^⁴. El ácido valproico, por su parte, se comporta como un inhibidor enzimático que disminuye de forma marcada el aclaramiento de antipsicóticos como la clozapina y la olanzapina, provocando un aumento potencialmente tóxico de sus niveles plasmáticos^⁴. Adicionalmente, la carbamazepina reduce drásticamente los niveles de todos los antipsicóticos, siendo esta interacción especialmente crítica con la quetiapina debido a su intensa metabolización a través de la vía del citocromo CYP3A4^⁴. Se debe evitar categóricamente la combinación concomitante de clozapina y carbamazepina por el elevado riesgo sinérgico de desarrollar supresión de la médula ósea y agranulocitosis grave^⁴. Asimismo, los propios fármacos antipsicóticos son capaces de inhibir el aclaramiento hepático de ciertos anticonvulsivantes, de manera muy destacada en el caso de la fenitoína y la carbamazepina^⁹. Finalmente, la combinación de litio con carbamazepina incrementa notablemente el riesgo de toxicidad tiroidea y neurológica, mientras que el litio en concentraciones tóxicas superiores a 3 mEq/L posee una potente capacidad para desencadenar crisis convulsivas graves^⁷,¹⁰.

Como recomendaciones generales para la práctica clínica diaria derivadas del análisis de este caso, se propone un protocolo de actuación que incluye: en primer lugar, la reevaluación exhaustiva del tratamiento antiepiléptico de base antes de introducir o modificar cualquier psicofármaco^⁸; en segundo lugar, realizar siempre una titulación lenta y progresiva de los fármacos antipsicóticos, iniciando con las dosis terapéuticas más bajas posibles^⁴,⁸; y, en tercer lugar, monitorizar periódicamente los niveles en sangre de los fármacos y evaluar con detalle las interacciones farmacocinéticas resultantes, especialmente cuando se asocian antipsicóticos con litio o con fármacos antiepilépticos inductores^⁸,⁹. Estas medidas preventivas resultan esenciales para minimizar el riesgo pro-convulsivo y optimizar la calidad de vida y el control sintomático de esta población vulnerable.

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