Actualización del tratamiento farmacológico de la colangitis biliar primaria. Trabajo monográfico

AUTORES

1. Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital San Jorge de Huesca, Huesca, España.
2. Elena Herranz Bayo. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital San Jorge de Huesca, Huesca, España.
3. Claudia Abadía Molina. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
4. Juan José Perales Afán. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.

RESUMEN

La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática crónica, autoinmune y colestásica que conduce a destrucción de conductos biliares, colestasis, inflamación y fibrosis progresiva¹. El tratamiento ha evolucionado desde el ácido ursodesoxicólico (UDCA), primera línea desde hace décadas, hasta la incorporación de nuevas moléculas. Sin embargo, una proporción relevante de pacientes presenta respuesta insuficiente a UDCA, lo que conlleva peor pronóstico². El ácido obeticólico (OCA) constituye la segunda línea aprobada, aunque limitado por su perfil de seguridad y por la exacerbación del prurito (3–5). Los fibratos han demostrado eficacia en ensayos clínicos, pero su uso es aún fuera de indicación^3-5.

En este contexto, dos ensayos fase 3 publicados en 2023 y 2024 representan un cambio de paradigma. Seladelpar, agonista selectivo de PPAR-δ, mostró tasas de respuesta bioquímica significativamente superiores al placebo (61,7% vs. 20%), normalización de fosfatasa alcalina en el 25% de los pacientes y reducción significativa del prurito⁶. Elafibranor, agonista dual PPAR-α/δ, alcanzó respuesta bioquímica en el 51% frente al 4% con placebo, con normalización de fosfatasa alcalina en el 15% y un perfil de seguridad favorable⁷. Estos resultados abren la puerta a objetivos terapéuticos más ambiciosos, como la normalización completa de parámetros colestásicos y el control sintomático.

PALABRAS CLAVE

Colangitis biliar primaria, receptores activados por proliferadores de peroxisomas, terapia farmacológica.

ABSTRACT

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune cholestatic liver disease characterized by progressive bile duct destruction, cholestasis, inflammation, and fibrosis¹. Therapeutic options have expanded from ursodeoxycholic acid (UDCA), the long-standing first-line agent, to newer molecules. However, a substantial proportion of patients show inadequate biochemical response to UDCA, associated with worse prognosis². Obeticholic acid (OCA) is the only approved second-line therapy but is limited by safety concerns and pruritus exacerbation^3-5. Fibrates have demonstrated efficacy but remain off-label^3-5.

In this context, two phase 3 trials published in 2023 and 2024 represent a paradigm shift. Seladelpar, a selective PPAR-δ agonist, significantly outperformed placebo in biochemical response rates (61.7% vs. 20%), achieving alkaline phosphatase normalization in 25% of patients and reducing pruritus⁶. Elafibranor, a dual PPAR-α/δ agonist, achieved biochemical response in 51% versus 4% with placebo, with alkaline phosphatase normalization in 15% and a favorable safety profile⁷. These findings open the door to more ambitious therapeutic goals, including complete biochemical normalization and symptom control.

KEY WORDS

Primary biliary cholangitis, peroxisome proliferator-activated receptors, drug therapy PPAR.

DESARROLLO DEL TEMA

La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática crónica autoinmune que afecta de forma predominante a mujeres de mediana edad, aunque la relación mujer:hombre ha descendido en las últimas décadas de 9:1 a aproximadamente 4:1^1,8. Su prevalencia global se estima en 14,6 casos por 100.000 habitantes, con mayor carga en Europa y Norteamérica⁹.

La fisiopatología combina predisposición genética y factores ambientales(1,8). Los estudios genómicos han identificado loci de riesgo en HLA-DRB1, HLA-DQA2 y genes no HLA como IL12A, STAT4 o SPIB, que regulan la activación linfocitaria^1,10. El desencadenante inmunológico principal es la pérdida de tolerancia frente al complejo piruvato deshidrogenasa E2 (PDC-E2), autoantígeno mitocondrial altamente conservado¹⁰. Los colangiocitos quedan expuestos a ácidos biliares hidrofóbicos, lo que induce estrés oxidativo, apoptosis y secreción de mediadores inflamatorios. Este círculo vicioso de autoinmunidad, colestasis e inflamación produce destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos, fibrosis y, en fases avanzadas, cirrosis y fallo hepático^1,10. Los síntomas predominantes son fatiga y prurito, este último puede ser altamente incapacitante y de difícil manejo³.

Durante décadas, el ácido ursodesoxicólico (UDCA) ha sido el único tratamiento disponible y sigue siendo la base del manejo. Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes no logran respuesta bioquímica adecuada¹¹. En los últimos años se han aprobado o explorado terapias alternativas (OCA, fibratos), pero su eficacia y tolerabilidad son limitadas^3,4. Los avances más recientes, con seladelpar y elafibranor, suponen un cambio sustancial en el paradigma terapéutico.

Tratamiento actual:

El ácido ursodesoxicólico (UDCA) constituye la primera línea de tratamiento universal en la colangitis biliar primaria, con eficacia probada en la mejora de la supervivencia libre de trasplante^3-5,12. Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes no alcanza respuesta bioquímica completa con este fármaco. En estos casos, el ácido obeticólico (OCA) se ha consolidado como la segunda línea aprobada, capaz de mejorar los parámetros bioquímicos en casi la mitad de los pacientes tratados³. No obstante, su utilización presenta limitaciones importantes, ya que puede exacerbar el prurito y se encuentra contraindicado en aquellos con cirrosis descompensada¹³. Estos inconvenientes han supuesto que recientemente la Agencia Europea del Medicamento (EMA) haya recomendado la revocación de la autorización de comercialización de OCA(14).

Por su parte, los fibratos, especialmente el bezafibrato, han demostrado eficacia como terapia adyuvante, logrando la normalización bioquímica en un subgrupo de pacientes y mejorando el prurito¹⁵. Pese a ello, su uso continúa siendo fuera de indicación. Estas limitaciones en las terapias tradicionales han impulsado la investigación en nuevas dianas terapéuticas, principalmente los agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

Entre los fármacos emergentes, seladelpar ha cobrado un papel destacado. Se trata de un agonista selectivo de PPAR-δ que actúa reduciendo la síntesis de ácidos biliares tóxicos a través de la inducción de FGF21, modulando la inflamación y favoreciendo un fenotipo antiinflamatorio en macrófagos⁶. En el ensayo fase 3 RESPONSE, que incluyó a 193 pacientes, el 61,7% de los tratados con seladelpar alcanzaron respuesta bioquímica frente al 20% con placebo, lo que supone una diferencia de 41,7 puntos porcentuales (p<0,001)⁶. La normalización de la fosfatasa alcalina se consiguió en el 25% de los pacientes que recibieron seladelpar, frente a ninguno en el grupo placebo⁶. En aquellos con prurito moderado-severo al inicio (NRS ≥4), la reducción media de la puntuación fue de −3,2 puntos con seladelpar frente a −1,7 con placebo (p=0,005)⁶. En cuanto a la seguridad, los eventos adversos fueron similares entre ambos grupos (86,7% con seladelpar vs. 84,6% con placebo) y los eventos graves se produjeron en el 7% y 6,2% respectivamente⁶. No se identificaron señales de hepatotoxicidad ni complicaciones musculoesqueléticas relevantes⁶. Estos resultados posicionan a seladelpar como el primer fármaco en CBP que combina eficacia bioquímica con un beneficio demostrado sobre el prurito.

Otro agente de reciente comercialización es elafibranor, un agonista dual PPAR-α/δ que combina efectos metabólicos, antiinflamatorios y coleréticos⁷. En el ensayo fase 3 ELATIVE, que incluyó a 161 pacientes, el 51% de los tratados alcanzaron respuesta bioquímica a la semana 52 frente al 4% con placebo (p<0,001). La normalización de la fosfatasa alcalina se logró en el 15% de los pacientes que recibieron elafibranor y en ninguno del grupo placebo. A diferencia de seladelpar, no se observó un beneficio significativo en la reducción del prurito. En términos de seguridad, el perfil fue manejable: los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. No se detectaron señales de hepatotoxicidad grave ni incremento en el riesgo cardiovascular⁷. En conjunto, elafibranor se perfila como una opción sólida de segunda línea, especialmente indicada en pacientes refractarios a UDCA y sin prurito incapacitante.

La disponibilidad de seladelpar y elafibranor abre nuevas perspectivas en el tratamiento de la CBP². En primer lugar, permite redefinir los objetivos terapéuticos, avanzando desde la simple reducción parcial de la fosfatasa alcalina hacia su normalización completa, junto con la de la bilirrubina¹⁶. Además, facilita la personalización de las estrategias: seladelpar puede priorizarse en pacientes con prurito significativo, mientras que elafibranor puede emplearse en aquellos con alteraciones bioquímicas predominantes, pero sin síntomas relevantes^6,7. También se vislumbra la posibilidad de terapias combinadas, como UDCA junto a PPAR, con la eventual adición de fibratos, para maximizar la respuesta². Finalmente, estas innovaciones ponen en primer plano un abordaje integral que considere no solo la modificación de parámetros bioquímicos, sino también la calidad de vida y el control sintomático como objetivos centrales del manejo clínico.

CONCLUSIONES

La CBP ha pasado de un escenario con opciones terapéuticas limitadas a una nueva era en la que los agonistas PPAR ofrecen resultados prometedores². Seladelpar y elafibranor han demostrado eficacia superior a placebo, con normalización bioquímica en una proporción relevante de pacientes y perfiles de seguridad aceptables^6,7. Seladelpar añade la ventaja de mejorar el prurito, síntoma de gran impacto en la calidad de vida⁶. Estos avances redefinirán el manejo de la CBP, con perspectivas de estrategias combinadas y un enfoque orientado no solo a prolongar la supervivencia, sino también a mejorar la experiencia vital de los pacientes.

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