Actualización terapéutica en mielofibrosis

AUTORES

1. Elena Herranz Bayo. Servicio de Farmacia, Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.
2. Claudia Abadía Molina. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
3. Juan José Perales Afán. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
4. Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia, Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.

RESUMEN

La mielofibrosis (MF), en su forma primaria o secundaria —derivada de la progresión de una policitemia vera o una trombocitemia esencial—, constituye una neoplasia mieloproliferativa crónica. Su curso clínico se caracteriza por la aparición de esplenomegalia, síntomas constitucionales, anemia y un riesgo elevado de complicaciones trombóticas y hemorrágicas. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas representa la única estrategia terapéutica con potencial curativo. En pacientes no candidatos a trasplante, las intervenciones disponibles se orientan fundamentalmente al control de la sintomatología y a la prevención de complicaciones, con un papel central de los inhibidores de JAK. Desde la aprobación del primer inhibidor de JAK, ruxolitinib, hace más de una década, el espectro terapéutico se ha ampliado con el desarrollo de inhibidores de nueva generación, entre los que destacan fedratinib, pacritinib y momelotinib. La presente revisión aborda los avances recientes en el tratamiento de la MF.

PALABRAS CLAVE

Mielofibrosis, inhibidores de JAK, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, momelotinib.

ABSTRACT

Myelofibrosis (MF), either in its primary form or as secondary disease—arising from the progression of polycythaemia vera or essential thrombocythaemia—is a chronic myeloproliferative neoplasm. The clinical course is characterised by splenomegaly, constitutional symptoms, anaemia, and an increased risk of thrombotic and haemorrhagic complications. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation remains the only therapeutic modality with curative potential. For patients who are not eligible for transplantation, available treatments are primarily directed at symptom control and the prevention of complications, with JAK inhibitors occupying a central role. Since the approval of the first JAK inhibitor, ruxolitinib, more than a decade ago, the therapeutic landscape has expanded with the introduction of next-generation agents, including fedratinib, pacritinib, and momelotinib. This review summarises recent advances in the management of MF.

KEY WORDS

Myelofibrosis, JAK inhibitors, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, momelotinib.

DESARROLLO DEL TEMA

La mielofibrosis (MF) es una neoplasia mieloproliferativa crónica, caracterizada por la presencia de fibrosis en la médula ósea y hematopoyesis extramedular, principalmente en bazo e hígado. La MF puede aparecer de novo, en cuyo caso se denomina primaria (MFP), o desarrollarse de manera secundaria (MFS) a partir de la progresión de una policitemia vera (MF post-PV) o de una trombocitemia esencial (MF post-TE).

La activación constitutiva de la vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la MF, mediada principalmente por mutaciones activadoras en los genes JAK2, CALR y MPL¹.

La MF suele diagnosticarse en pacientes con una edad media de 68 años. Se trata de una enfermedad clínicamente heterogénea. Entre las manifestaciones más frecuentes se encuentran los síntomas constitucionales (pérdida de peso, sudoración nocturna o fiebre), presentes en el 35% de los casos, seguidos de la anemia (25%), las molestias abdominales relacionadas con la esplenomegalia (20%) y las complicaciones trombóticas o hemorrágicas (5%). Las principales causas de mortalidad incluyen la transformación leucémica (20% de los pacientes), los eventos cardiovasculares y las consecuencias derivadas de las citopenias².

La evaluación pronóstica de la MFP comenzó con el desarrolló del IPSS (International Prognostic Scoring System), aplicable para el diagnóstico inicial. Posteriormente, se desarrollaron dos herramientas útiles para el seguimiento de la enfermedad: DIPSS y DIPSS plus (Dynamic International Prognostic Scoring System). Actualmente, la toma de decisiones terapéuticas se basa en índices pronósticos que incluyen marcadores moleculares y son especialmente útiles en pacientes candidatos a trasplante: MIPSS70 (Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System plus karyotype), MIPSS70+ versión 2.0 y GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System)^3,4.

La terapia farmacológica disponible en la actualidad no modifica la evolución natural de la enfermedad, su beneficio se limita al control de los síntomas y la prevención de las complicaciones asociadas. La única opción potencialmente curativa es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-TPH). El abordaje terapéutico se fundamenta en la estratificación del riesgo^3,4:

• Pacientes de alto riesgo (edad < 70 años y score intermedio-2 o alto): con una supervivencia estimada inferior a 5 años, el tratamiento de elección será el Alo-TPH.
• Pacientes de bajo riesgo o no candidatos a trasplante (edad > 70 años y/o score intermedio-1 o bajo): tratamiento sintomático si precisa.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO:

• Control de la anemia:

-Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): en pacientes con niveles de eritropoyetina (EPO) inferiores a 125–150 U/l, pueden emplearse agentes estimulantes de la eritropoyesis, como darbepoetina α (150-300 µg/semana) o eritropoyetina (30.000 UI/semana), administradas por vía subcutánea (SC). Estos fármacos han demostrado inducir una respuesta anémica en aproximadamente el 50% de los pacientes, con una mediana de duración de 19 meses⁵. El tratamiento debe interrumpirse cuando la concentración de hemoglobina (Hb) supera los 12 g/dl. En caso de no observar respuesta tras tres meses de terapia, se recomienda considerar un cambio a los agentes anabolizantes^2,4.

-Agentes anabolizantes: el tratamiento con danazol 600 mg/día vía oral (VO) está recomendado en pacientes con niveles de EPO < 125-150 U/l y que no han respondido a los AEE. La evaluación de la respuesta requiere un mínimo de 12 semanas de tratamiento; en caso de observar mejoría, la dosis puede reducirse progresivamente hasta 200 mg/día⁴. Aproximadamente el 30% de los pacientes responden a esta estrategia⁵. Se debe realizar un control estrecho de los posibles efectos adversos (EA) asociados al uso de andrógenos, como hirsutismo y hepatotoxicidad, y en el caso de los varones, realizar periódicamente cribado de tumores prostáticos⁶.

-Inmunomoduladores: presentan una eficacia más limitada en el tratamiento de la anemia, logrando respuestas en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. Entre ellos se incluyen la talidomida, administrada a dosis de 50 mg/día VO, y la lenalidomida, a 10 mg/día VO (reducida a 5 mg/día en presencia de trombopenia), particularmente en casos con delección(5q31). Se recomienda asociar prednisona a dosis de 30 mg diarios durante el primer mes, con una retirada progresiva en dos meses. Los principales EA son la neurotoxicidad en el caso de la talidomida y la mielosupresión con la lenalidomida. Se aconseja el uso concomitante de ácido acetilsalicílico para la prevención de fenómenos tromboembólicos².

-Corticoides: la prednisona puede resultar beneficiosa en pacientes que presentan hemólisis o cuadros autoinmunes asociados a la enfermedad. Se recomienda iniciar con una dosis de 0,5 mg/kg/día VO, ajustándose progresivamente en caso de respuesta hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 15-20 mg/día. Si no se observa mejoría tras un mes de tratamiento, debe considerarse la suspensión del fármaco^2,4.

• Sintomatología constitucional y/o esplenomegalia:

-Hidroxiurea: constituye el tratamiento de primera línea en pacientes con esplenomegalia, leucocitosis o trombocitosis. Su eficacia se observa en aproximadamente el 40% de los casos, con una duración media de la respuesta cercana a un año³. Se recomienda iniciar con 500 mg diarios, ajustando posteriormente la dosis según la tolerancia hematológica. Entre sus principales EA se incluyen la mielosupresión y diversas manifestaciones dermatológicas, como úlceras mucocutáneas^4,7.

-Inhibidores JAK: Actualmente disponemos de tres fármacos inhibidores de las quinasas asociadas a Janus (JAK) de administración oral, aprobados por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) para el tratamiento de la esplenomegalia o de los síntomas relacionados con la MF en pacientes adultos: ruxolitinib, fedratinib y momelotinib. En el caso de la FDA (Food and Drug Administration) ha autorizado además un cuarto fármaco, pacritinib.

Ruxolitinib fue el primer inhibidor de JAK aprobado. Se trata de un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2, quinasas implicadas en la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento relacionados con la hematopoyesis y la función inmunitaria⁸. En los ensayos clínicos, ruxolitinib logró una reducción radiológica del volumen esplénico ≥ 35% en el 42% de los pacientes y una mejoría de la sintomatología ≥ 50% en el 46% de los casos⁹. La mediana de duración del tratamiento alcanzó los tres años^5,6.

Posteriormente se introdujo fedratinib, un inhibidor selectivo de JAK2 y FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a FMS), que cuenta con un perfil de actividad comparable al observado con ruxolitinib⁵. En pacientes previamente tratados con ruxolitinib, aproximadamente el 23% alcanzó una respuesta esplénica con fedratinib, lo que respaldó su indicación tanto en primera como en segunda línea de tratamiento¹⁰.

Una de las principales limitaciones de ruxolitinib y fedratinib es su toxicidad hematológica, destacando la anemia y la trombocitopenia, con incidencias aproximadas del 96% y 70%, respectivamente. Además, su uso está contraindicado en pacientes con cifras de plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/L¹¹. Como alternativa para superar estas limitaciones, se han desarrollado recientemente dos nuevos inhibidores de JAK: pacritinib y momelotinib.

En 2022, la FDA concedió la aprobación acelerada a pacritinib, quedando su autorización definitiva supeditada a la confirmación de su beneficio clínico. Este fármaco está específicamente indicado en pacientes con MF y recuento plaquetario < 50 × 10⁹/L. Pacritinib actúa como inhibidor de JAK2, FLT3 e IRAK1, y ha demostrado una respuesta esplénica (reducción ≥ 35%) y sintomática en el 19% de los casos¹². Además, se ha asociado con un beneficio eritropoyético atribuido a la inhibición del receptor de activina A tipo 1 (ACVR1), regulador de la hepcidina, logrando la resolución de la dependencia transfusional en aproximadamente el 25% de los pacientes¹³.

El fármaco más recientemente incorporado, momelotinib, también aporta un valor añadido en el manejo de la anemia, además de mostrar eficacia en el control sintomático y en la reducción del volumen esplénico, manteniendo estables los niveles plaquetarios. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de JAK1, JAK2 y ACVR1. En los estudios clínicos, momelotinib alcanzó una respuesta esplénica (reducción ≥ 35%) en el 27% de los pacientes, mejoría sintomática en el 28% y resolución de la dependencia transfusional en el 51% de los casos^3,14.

• Ruxolitinib:

La dosificación inicial de ruxolitinib está condicionada al recuento plaquetario⁸:

• 20 mg/12h si plaquetas > 200 x 10⁹/L
• 15 mg/12h si plaquetas entre 100-200 x 10⁹/L
• 10 mg/12h si plaquetas entre 75-100 x 10⁹/L
• 5 mg/12h si plaquetas entre 50-75 x 10⁹/L

No se recomienda su uso en pacientes con plaquetas < 50 x 10⁹/L y/o neutrófilos < 0,5 x 10⁹/L. En insuficiencia renal (IR) grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 ml/min) e insuficiencia hepática (IH) se debe reducir la dosis inicial un 50%.

Durante el tratamiento, la dosis debe ajustarse en función de la aparición de citopenias.

En caso de respuesta insuficiente, puede incrementarse la dosis en 5 mg dos veces al día, hasta un máximo de 25 mg cada 12 h. No se aconseja aumentar la dosis durante las primeras 4 semanas de tratamiento ni en intervalos menores a 2 semanas⁴.

Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar cribado de infección por virus de la hepatitis B y C, así como de tuberculosis.

Los EA más frecuentes son de origen hematológico, destacando la anemia y la trombocitopenia. Entre las toxicidades extrahematológicas, las más habituales incluyen hematomas, episodios hemorrágicos (epistaxis, hemorragia posoperatoria, hematuria) y mareos. Otras reacciones a destacar son el incremento en la incidencia de infecciones urinarias, neumonías y herpes zóster.

Se recomienda monitorizar el perfil lipídico debido a la posible elevación de colesterol y triglicéridos, así como realizar controles dermatológicos periódicos por la mayor incidencia de tumores cutáneos⁸.

En caso de suspender el tratamiento, la retirada debe realizarse de manera progresiva, dado que se han descrito casos de reaparición brusca de los síntomas, atribuida a un rebote agudo de la tormenta de citocinas¹⁵.

• Fedratinib:

La dosis inicial recomendada es de 400 mg al día. Su uso no está indicado en pacientes con plaquetas < 50 x 10⁹/l y/o neutrófilos < 1 x 10⁹/l. En casos de IR grave (CrCl entre 15 y 29 ml/min) la dosis debe reducirse a 200 mg diarios¹⁶.

Antes de iniciar el tratamiento se recomienda evaluar perfil hepático y renal, amilasa/lipasa, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y niveles de tiamina (vitamina B1). No debe iniciarse en presencia de déficit de tiamina hasta que este se haya corregido, debido al riesgo de encefalopatía de Wernicke. Durante el tratamiento se aconseja monitorizar los niveles de tiamina mensualmente durante los tres primeros meses y, posteriormente, de forma trimestral. En caso de deficiencia debe administrarse tratamiento de reemplazo.

Se recomienda usar antieméticos de forma profiláctica al menos durante las primeras ocho semanas de tratamiento. La administración conjunta con una comida rica en grasas puede contribuir a reducir la incidencia de náuseas y vómitos^6,16.

Las toxicidades más frecuentes asociadas a fedratinib incluyen citopenias (anemia, trombocitopenia y neutropenia) y alteraciones gastrointestinales (náuseas y diarrea). También se han observado elevaciones de creatinina sérica, pruebas de función hepática y enzimas pancreáticas. Se deberá considerar reducciones de dosis para abordar toxicidades hematológicas y no hematológicas¹⁶.

• Pacritinib:

La dosis inicial recomendada es fija, de 200mg/12h, independientemente del recuento plaquetario. No obstante, se deberá ajustar la dosis en función de los siguientes EA: hemorragias, diarreas, trombocitopenia y prolongación del intervalo QT¹⁷.

• Momelotinib:

La dosis inicial recomendada es de 200 mg al día, independientemente del recuento plaquetario. En pacientes con IH grave (Child-Pugh Clase C) se deberá iniciar con 150mg al día.

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda realizar un screening del virus de la hepatitis B¹⁸.

Los EA más frecuentes incluyen trombocitopenia, síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea y dolor abdominal), mareos, fatiga, astenia y tos. Durante el tratamiento, se debe monitorizar la función hepática, ya que es habitual la elevación de las enzimas hepáticas. En caso de toxicidades hematológicas o no hematológicas, se deberá considerar la reducción de la dosis¹⁸.

-Esplenectomía/irradiación esplénica: En caso de esplenomegalia sintomática refractaria al tratamiento, puede considerarse la esplenectomía. En pacientes no candidatos a esplenectomía, se puede optar por radioterapia esplénica^4,6.

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