ADN tumoral circulante (ctDNA) en tumores urológicos: estado del arte, evidencias y futuro

AUTORES

1. Carlos Hugo Mora Cevallos. MIR Urología. Hospital Universitario Lozano Blesa. España.
2. Laura Franco Fobe. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
3. Alfonso José Pascual Del Riquelme Babé. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
4. Valeria González Sacoto. FEA Endocrinología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
5. Claudia Abadía Molina. FEA Bioquímica clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Barbastro. Huesca. España.

RESUMEN

Introducción: El ADN tumoral circulante (ctDNA), fracción tumoral del ADN libre circulante, permite una evaluación mínimamente invasiva y seriada de la biología tumoral. En uro-oncología, su adopción progresa especialmente en carcinoma urotelial; en próstata se usa para genotipado en enfermedad avanzada; en riñón su sensibilidad es menor por bajo “shedding”.Objetivo: Sintetizar la evidencia sobre ctDNA en tumores urológicos, identificar en cuáles está más desarrollado, describir beneficios clínicos actuales y futuros, y señalar limitaciones. Fuentes de datos: Búsqueda en PubMed/MEDLINE, Embase y Scopus, guías europeas y documentos regulatorios hasta agosto de 2025.Síntesis de contenido: En carcinoma urotelial, la positividad de ctDNA perioperatorio se asocia de forma consistente con mayor riesgo de recaída y menor supervivencia; la seriación detecta enfermedad mínima residual y anticipa recurrencia. Ensayos ctDNA-guiados en adyuvancia están redefiniendo la selección de pacientes candidatos a inmunoterapia y el desescalado en ctDNA-negativos. En cáncer de próstata metastásico, el ctDNA caracteriza alteraciones en reparación de ADN (BRCA1/2, ATM) y del receptor androgénico, con utilidad diagnóstica cuando el tejido es inaccesible, apoyo a la selección de inhibidores de PARP y monitorización de resistencia. En carcinoma renal, la liberación tumoral a sangre es baja; estrategias de epigenómica (p. ej., metilación del cfDNA) y paneles de alta sensibilidad muestran señales pronósticas y de seguimiento en enfermedad avanzada. Conclusiones: El ctDNA es un biomarcador emergente con mayor madurez en carcinoma urotelial (estratificación de riesgo y potencial adyuvancia guiada), valor práctico en próstata metastásica (genotipado y selección terapéutica) y desarrollo creciente en riñón mediante aproximaciones de metilación. Su incorporación rutinaria requiere estandarización preanalítica/analítica, umbrales de acción claros, evaluación coste-efectiva y resultados definitivos de ensayos de fase III. Limitaciones: Heterogeneidad metodológica, riesgo de falsos positivos por hematopoyesis clonal, baja sensibilidad en tumores con escaso vertido a sangre (riñón), y necesidad de consolidar la evidencia predictiva y los marcos de reembolso.

PALABRAS CLAVE

Ácidos nucleicos libres de células, adn de neoplasias, biopsia líquida, enfermedad residual mínima, biomarcadores tumorales, neoplasias de la vejiga urinaria, neoplasias de la próstata, neoplasias del riñón.

ABSTRACT

Background: Circulating tumor DNA (ctDNA)—the tumor-derived fraction of cell-free DNA—enables minimally invasive, real-time tumor profiling. In urologic oncology, evidence is most advanced in urothelial carcinoma; in prostate cancer, ctDNA supports genotyping in advanced disease; in kidney cancer, sensitivity is limited by low tumor DNA shedding. Objective: To summarize current evidence on ctDNA across urologic malignancies, identify tumor types with the most mature data, outline present and future clinical benefits, and discuss limitations. Data Sources: PubMed/MEDLINE, Embase, and Scopus searches, European guidelines, and regulatory documents through August 2025.Content synthesis:In urothelial carcinoma, perioperative ctDNA positivity consistently correlates with higher recurrence risk and worse survival; serial testing detects minimal residual disease and anticipates relapse. ctDNA-guided adjuvant trials are reshaping candidate selection for immunotherapy and enabling de-escalation in ctDNA-negative patients. In metastatic prostate cancer, ctDNA profiles homologous recombination repair defects (e.g., BRCA1/2, ATM) and androgen receptor alterations, offering diagnostic value when tissue is inadequate, informing PARP inhibitor use, and tracking resistance. In renal cell carcinoma, tumor DNA release into blood is low; epigenomic approaches (e.g., cfDNA methylation) and highly sensitive panels show prognostic and monitoring signals in advanced disease. Conclusions: ctDNA is an emerging biomarker with the greatest maturity in urothelial carcinoma (risk stratification and imminent ctDNA-guided adjuvant strategies), practical value in metastatic prostate cancer (genotyping and therapy selection), and growing development in kidney cancer via methylation-based methods. Routine implementation requires pre-/analytical standardization, clinically actionable thresholds, cost-effectiveness evaluation, and definitive phase III evidence. Limitations: Methodological heterogeneity, false positives from clonal hematopoiesis, low sensitivity in low-shedding tumors (kidney), and the need to consolidate predictive evidence and reimbursement frameworks.

KEY WORDS

Cell-free nucleic acids, dna, neoplasm, biopsy, liquid, minimal residual disease, biomarkers, tumor; urinary bladder neoplasms, prostatic neoplasms, kidney neoplasms.

DESARROLLO DEL TEMA

El ADN tumoral circulante (circulating tumor DNA, ctDNA) la fracción tumoral del ADN libre circulante permite capturar, de forma mínimamente invasiva, la biología en tiempo real de un tumor. En uro‐oncología, su uso se ha acelerado por el potencial para estratificar riesgo perioperatorio, anticipar recaídas (enfermedad mínima residual, MRD), monitorizar respuesta y guiar terapias dirigidas. Los avances más robustos proceden del carcinoma urotelial vesical; en próstata se consolida como herramienta de genotipado en enfermedad avanzada; y en riñón progresa, aunque limitado por baja “liberación” tumoral a sangre.

Objetivos:

1. Resumir la evidencia actual del ctDNA en tumores urológicos.
2. Identificar en qué neoplasias urológicas está más desarrollado.
3. Discutir beneficios clínicos presentes y futuros.
4. Señalar limitaciones y necesidades de investigación.

Fundamentos y analítica:

El ctDNA refleja el genoma tumoral y su dinámica con una vida media corta, lo que lo hace idóneo para decisiones seriadas. Su detección emplea plataformas dirigidas (dPCR) y paneles NGS (tumor‐agnósticos o “tumor‐informados” para MRD). Retos transversales incluyen estandarización preanalítica, heterogeneidad intratumoral y confusión por hematopoyesis clonal (CHIP), que puede generar falsos positivos (p. ej., DNMT3A, TET2).

Carcinoma urotelial (vejiga y tracto superior):

Es el campo más avanzado. Múltiples series han mostrado que la positividad de ctDNA perioperatorio se asocia a peor supervivencia libre de enfermedad y global, y que su aclaramiento durante/tras tratamiento mejora el pronóstico. Un metaanálisis de 2024 (16 estudios; n=1.725) confirmó un fuerte valor pronóstico del ctDNA basal y sus dinámicas (HR de DFS≈6.3; HR de OS≈4.2), incluyendo con inmunoterapia¹.

En el escenario adyuvante, el ensayo IMvigor010 (atezolizumab vs observación) fue negativo globalmente, pero el análisis por ctDNA demostró que los pacientes ctDNA‐positivos tras cistectomía tenían peor supervivencia y apuntó a un beneficio restringido a este subgrupo^1-2-3-4-5. Sobre esa base se diseñó IMvigor011, fase III aleatorizado y ctDNA‐guiado (atezolizumab vs placebo sólo en ctDNA‐positivos). El diseño y la justificación han sido publicados, y en 2025 se han comunicado resultados “topline” positivos con mejoras significativas de DFS y OS en ctDNA‐positivos tratados con atezolizumab, mientras que los ctDNA‐negativos cursaron bien con vigilancia^6-7-8.

Times Ensayos adicionales (p. ej., TOMBOLA) refuerzan que la seriación del ctDNA post‐cistectomía identifica candidatos a inmunoterapia temprana⁹.

Más allá de MRD, el ctDNA (y el ADN tumoral urinario, utDNA) puede ayudar a monitorizar respuesta, detectar resistencia y complementar biomarcadores tisulares (p. ej., FGFR3). Una revisión de 2025 en Nature Reviews Urology sintetiza los usos de ctDNA/CTCs/utDNA y los pasos para su implementación clínica^1,2.

Cáncer de próstata:

En cáncer de próstata metastásico, el ctDNA permite perfilar alteraciones del receptor androgénico (AR) y de reparación de daño en ADN (HRR: BRCA1/2, ATM, etc.), útiles para pronóstico y selección terapéutica. El proyecto prospectivo japonés SCRUM-MONSTAR (2024) usando FoundationOne Liquid CDx mostró mayor frecuencia de alteraciones de AR y HRR en mCRPC que en mCSPC, concordancia aceptable con tejido, y asociación de HRR con evolución bajo tratamientos hormonales; además, captó evolución clonal bajo presión terapéutica¹⁰.

En práctica regulatoria, la FDA ha aprobado diagnósticos complementarios de “biopsia líquida” basados en NGS para múltiples biomarcadores oncológicos; en próstata se emplean pruebas validadas para identificar alteraciones de HRR que informan el uso de inhibidores de PARP cuando no es factible obtener tejido adecuado, siempre bajo criterio clínico y guías¹¹. Las Guías EAU 2025 de próstata recogen el creciente papel de biomarcadores y referencias regulatorias, si bien aún limitan recomendaciones de biopsia líquida a contextos concretos¹².

Carcinoma de células renales (CCR):

El CCR presenta liberación baja de ctDNA a sangre, sobre todo en enfermedad localizada, lo que reduce sensibilidad y exige técnicas ultraprecisas (p. ej., metilación cfDNA). Aun así, revisiones recientes describen señales pronósticas y de monitorización en mCCR (correlación con carga tumoral; respuesta a ICI/TKIs) y alternativas como metilación (cfMeDIP-seq) con sensibilidades altas. La CHIP es un problema especial a considerar en CCR¹².

¿Cómo nos beneficia hoy y qué viene?

Hoy (uso emergente/seleccionado):

• Urotelial perioperatorio: estratificación de riesgo post-cistectomía; consideración de ensayos/uso compasivo de adyuvancia en ctDNA-positivos; de-escalado en ctDNA-negativos, siempre contextualizado en guías^4-9.
• Metastásico: monitorización de respuesta a inmunoterapia y quimioterapia; detección temprana de progresión molecular^4-5.
• Próstata metastásica: genotipado no invasivo (HRR, AR) cuando el tejido es inaccesible o está desactualizado; apoyo en selección de PARP-i y líneas hormonales. ^10–12
• RCC: seguimiento exploratorio y pronóstico en mCCR; técnicas basadas en metilación como promesa diagnóstica³.

Futuro cercano:

Adyuvancia ctDNA-guiada en MIBC si los resultados de IMvigor011 se publican íntegros y son confirmados, podría cambiar el estándar: tratar a quien lo necesita (ctDNA+) y observar con seguridad a MRD-negativos, optimizando beneficio/riesgo y costes^6-9.

Algoritmos híbridos (ctDNA + imagen/radiómica + clínica) para vigilancia personalizada y decisiones de preservación vesical^1-2-13.

Estandarización y acreditación de laboratorios, umbrales de positividad y manejo de CHIP, integrados en guías^1-3-12.

CONCLUSIONES

El ctDNA está más maduro en carcinoma urotelial, donde actúa como biomarcador pronóstico y, de forma inminente, predictivo para terapias adyuvantes en estrategias ctDNA-guiadas. En próstata, su valor práctico reside en el genotipado dinámico en enfermedad avanzada para terapias dirigidas; y en CCR progresa mediante aproximaciones innovadoras (metilación), aunque persisten límites biológicos. La traducción a práctica rutinaria exige resultados definitivos de fase III, estandarización técnica y marcos regulatorios y de reembolso claros^1-12.

LIMITACIONES

Heterogeneidad metodológica (paneles, límites de detección, momento de muestreo); falta de “gold standard” para MRD en urotelial; riesgo de falsos positivos por CHIP; baja sensibilidad en CCR localizado; necesidad de definir umbrales clínicamente accionables y coste-efectividad; y, crucialmente, que parte de la evidencia más “transformadora”, se conoce por comunicados preliminares y aún requiere publicación revisada por pares^3-9-12.

BIBLIOGRAFÍA

1. Lindskrog SV, Strandgaard T, Nordentoft I, et al. Circulating tumour DNA and circulating tumour cells in bladder cancer — from discovery to clinical implementation. Nat Rev Urol. 2025; Published 15 Apr 2025. doi:10.1038/s41585-025-01023-9. Nature
2. Garofoli M. Circulating Tumor DNA: A New Research Frontier in Urological Malignancies. Eur Urol Open Sci. 2025;8(3):805-817. doi:10.1097/ju.0000000000004750.
3. Jani C, Chand Depuru C, Reddy Hippargekar P, et al. Liquid biopsy for Renal Cell Carcinoma: techniques, applications, and future prospects. Semin Oncol. 2024; In press/PMCID: PMC11781563. PMC
4. Liu H, Chen J, Huang Y, et al. Prognostic significance of circulating tumor DNA in urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2024;110(6):3923-3936. doi:10.1097/JS9.0000000000001372. Lippincott
5. Powles T, Assaf ZJ, Degaonkar V, et al. Updated overall survival by circulating tumor DNA status from the phase 3 IMvigor010 trial: adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma. Eur Urol. 2024;85(2):114-122. doi:10.1016/j.eururo.2023.09.010. Error 404
6. Jackson-Spence F, Toms C, O’Mahony LF, et al. IMvigor011: a study of adjuvant atezolizumab in high-risk MIBC who are ctDNA+ post-surgery. Future Oncol. 2023;19(7):509-515. doi:10.2217/fon-2022-0868. PubMed
7. ClinicalTrials.gov. Atezolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy in ctDNA-positive MIBC (IMvigor011). NCT04660344. Accessed Aug 22, 2025. ClinicalTrials.gov
8. Targeted Oncology. Landmark IMvigor011 trial validates ctDNA-guided MIBC therapy (topline results). Published Aug 2025. Accessed Aug 22, 2025. Targeted Oncology
9. Jensen JB, et al. Preliminary results from the TOMBOLA trial: serial ctDNA to guide early post-cystectomy immunotherapy. Ann Oncol. 2024;35(Suppl). (congreso ESMO). Anales de Oncología
10. Shiota M, Matsubara N, Kato T, et al. Genomic profiling and clinical utility of ctDNA in metastatic prostate cancer: SCRUM-Japan MONSTAR SCREEN. BJC Reports. 2024;2:28. doi:10.1038/s44276-024-00049-7. Nature
11. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves liquid-biopsy NGS companion diagnostic test for multiple cancers and biomarkers. 2020 (updated). Accessed Aug 22, 2025. Error 404
12. European Association of Urology (EAU). EAU Guidelines on Prostate Cancer—2025 edition. Accessed Aug 22, 2025. D56bochluxqnz
13. Stewart TF, Chalfin H, Simon N, et al. Perioperative Use of ctDNA to Guide Treatment for Urothelial Carcinoma: The Future is Now. Bladder Cancer. 2024;10(3):183-198. doi:10.3233/BLC-230105. PubMed