Alteración del comportamiento como manifestación inicial de mieloma múltiple. A propósito de un caso

AUTORES

1. Pablo Chicapar Machín. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del Centro de Salud de San José Centro, Zaragoza. España.
2. Inés Morales Benedí. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del Centro de Salud de San Pablo, Zaragoza. España.
3. Pablo Sampietro Buil. Residente de Medicina Interna del Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.
4. Andrea Barrado Ballestero. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del Centro de Salud de San José Centro, Zaragoza. España.
5. Clara María Muñoz Villanova. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del Centro de Salud de San José Centro, Zaragoza. España.
6. Félix Úbeda Azuara. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria del Centro de Salud de San José Centro, Zaragoza. España.

RESUMEN

El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación de células plasmáticas que típicamente se manifiesta con dolor óseo, insuficiencia renal, anemia e hipercalcemia. Un pequeño porcentaje de pacientes presentan enfermedad extramedular al diagnóstico, incluyendo la afectación del sistema nervioso central. Cuando existe masa cerebral por enfermedad leptomeníngea, lesiones parenquimatosas o plasmocitomas intracraneales, puede producir alteraciones del comportamiento por efecto masa, edema peritumoral o disrupción del tejido cerebral adyacente. Las manifestaciones neuropsiquiátricas incluyen confusión, cambios en el estado mental, alteraciones de la personalidad y deterioro cognitivo. En pacientes con síntomas psiquiátricos de nueva aparición o agudización de patología previa sin causa asociada, especialmente si se acompañan de síntomas sistémicos, se deben de estudiar con pruebas neuroradiológicas para descartar organicidad, por la importancia de un reconocimiento temprano de estas presentaciones atípicas para reducir el retraso diagnóstico y mejorar los resultados del paciente.

PALABRAS CLAVE

Mieloma múltiple, trastornos neurocognitivos, sistema nervioso central.

ABSTRACT

Multiple myeloma is a hematologic neoplasm characterized by the proliferation of plasma cells that typically presents with bone pain, renal failure, anemia, and hypercalcemia. A small percentage of patients have extramedullary disease at diagnosis, including involvement of the central nervous system. When a brain mass is present due to leptomeningeal disease, parenchymal lesions, or intracranial plasmacytomas, it may cause behavioral changes as a result of mass effect, peritumoral edema, or disruption of adjacent brain tissue. Neuropsychiatric manifestations include confusion, changes in mental status, personality alterations, and cognitive impairment. In patients with newly onset psychiatric symptoms or worsening of a preexisting condition without an associated cause, especially if accompanied by systemic symptoms, neuroradiological studies should be performed to rule out an organic etiology, given the importance of early recognition of these atypical presentations in reducing diagnostic delay and improving patient outcomes

KEY WORDS

Multiple myeloma, neurocognitive disorders, central nervous system.

INTRODUCCIÓN

Las masas cerebrales producen alteraciones del comportamiento a través de múltiples mecanismos, mediante el efecto masa sobre las estructuras adyacentes o el edema peritumoral que comprime el tejido cerebral, afectando a las redes neuronales responsables de la función cognitiva y del comportamiento. El reconocimiento temprano de la organicidad en estos pacientes permite un estudio de despistaje de otras patologías de una forma más precoz.

A continuación, se presenta un caso clínico que ilustra la importancia de descartar patología orgánica, su clínica, diagnóstico y manejo.

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Mujer de 66 años independiente para actividades de la vida diaria que vive con su hermana.

Sin alergias medicamentosas conocidas hasta la fecha. No consumo de tóxicos.

Antecedentes médicos: Trastorno distímico con ideación autolítica, Fibromialgia, Diabetes mellitus tipo 2, Anemia ferropénica, Espondilolistesis L5-S1 con ocupación foraminal bilateral, Rizartrosis.

Antecedentes quirúrgicos: Neurólisis del nervio mediano de mano izquierda por síndrome del túnel carpiano, Histerectomía con ooforectomía bilateral.

Medicación actual: Duloxetina 120 mg al día, Clonazepam 0,5 mg al día, Pregabalina 150 mg al día, Fentanilo 50 mcg/ hora en parche cada 72 horas, Metformina 850 mg al día, Omeprazol 20 mg al día. No toma anticoagulantes.

La paciente acude a la consulta de urgencias derivada de la unidad de salud mental, la cual le realiza el seguimiento habitual, por alteración del comportamiento con desinhibición conductual, provocación y desorientación alopsíquica en la última semana. La hermana que la acompaña refiere, que “se ha dejado el grifo del baño abierto, va desnuda por la casa y cambia los objetos de lugar del domicilio”. Presenta un bultoma en región mandibular inferior izquierda, la cual fue tratada con antibioterapia hace un mes, por sospecha de absceso dentario, sin mejoría clínica.

A la exploración física:

• Tensión arterial de 140/80, Frecuencia cardíaca de 112 latidos por minuto, Temperatura corporal de 36ºC, Saturación basal de oxígeno del 97%.
• Normocoloreada y normohidratada.
• Auscultación cardíaca: rítmica, sin soplos ni extratonos.
• Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado sin ruidos sobreañadidos.
• Abdomen blando y depresible, sin dolor a la palpación. Peristaltismo conservado.
• Extremidades inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.
• Exploración neurológica: Consciente y desorientada en tiempo y espacio. Receptiva y perceptiva. Escala de Glasgow 14. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Presenta un discurso incoherente. Exploración de pares craneales normales. No signos de focalidad neurológica. Moviliza las cuatro extremidades, conservando la fuerza 5/5. Exploración de sensibilidad superficial normal. No se observan dismetrías.
• Exploración mandibular: presenta un bultoma en región mandibular inferior izquierda de consistencia dura, no fluctuante ni doloroso a la palpación, no aumento de la temperatura en esta región, ni eritema.

En cuanto a las pruebas complementarias:

• Analítica sanguínea: Proteína C reactiva (PCR) 0,08 mg/dl, Glucosa 140 mg/dl, Urea 42 mg/dl, Creatinina 0,80 mg/dl, Bilirrubina total en suero 0,41 mg/dl, Sodio 140 mEq/l, Potasio 3,5 mEq/l, Filtrado glomerular (CKD-EPI) 77,07 ml/min, Hierro 93 mcg/dl, Ferritina 138 ng/ml, TSH en suero 0,43 microUI/ml Fosfatasa alcalina 52 U/l, GGT en suero 27 U/l, GOT en suero 27 U/l, GPT 29 U/l, Lactato deshidrogenasa 390 U/l, Leucocitos 6700/mm³, Neutrófilos 5200/ mm³, Hemoglobina 12,8 g/dl, Plaquetas 238000/mcl, Velocidad de sedimentación 40 mm/hora. Coagulación sin alteraciones.
• Analítica de orina: Sin alteraciones. No drogas de abuso en orina.
• Tomografía computarizada craneal: Alteraciones de la densidad ósea en calota de aspecto permeativo, que asocian masas de partes blandas hacia el interior del cráneo, la más voluminosa a nivel frontal derecho de unos 50 x 40 mm en el plano axial. También existe componente de partes blandas dependiente de la tabla externa a nivel frontal izquierdo. Las masas de partes blandas presentan marcado realce tras la administración de contraste intravenoso. La lesión frontal derecha ejerce efecto masa con compresión y desplazamiento del lóbulo frontal, comprimiendo el asta frontal del ventrículo lateral, y desplazando la línea media unos 7 mm hacia la izquierda. Asocia hipodensidad en el parénquima cerebral en relación al edema. No signos de hemorragia. Lesiones osteolíticas en calota con componente de partes blandas, sugestivo de mieloma múltiple, con voluminosa masa frontal derecha.
• Tomografía computarizada de cuello y toraco-abdomino-pélvico: Lesión lítica en hueso maxilar derecho con masa de partes blandas asociada que se extiende al seno maxilar derecho de unos 33 mm de diámetro. Lesión lítica en rama mandibular izquierda con lesión con densidad de partes blandas de 37mm de diámetro en músculo masetero izquierdo y otra lesión de características similares que se extiende hacia el espacio sublingual izquierdo. Adenopatías submandibulares bilaterales y yugular superior izquierda. Otra lesión con densidad de partes blandas de 19 mm de diámetro erosionando el cartílago tiroideo derecho. Concha bullosa bilateral. Seno maxilar izquierdo con dos lesiones con densidad de partes blandas y morfología redondeada en receso alveolar. Tejido con densidad de partes blandas paravertebral que se extiende desde D1 hasta D12, y alcanza 26 mm de espesor máximo. Engrosamiento extrapleural extensa en región costal en ambos hemitórax, con extensión extratorácica, Derrame pleural bilateral. Fractura patológica en noveno arco costal izquierdo. Lesión lítica en sacro con masa de partes blandas asociada de 54 mm de diámetro. Signos degenerativos en columna lumbosacra con arterolistesis grado 2 de L5 sobre S1.

Diagnóstico diferencial: Mieloma múltiple, Agudización de enfermedad psiquiátrica, Infección del sistema nervioso central, Encefalopatía con alteración electrolítica, Enfermedad cerebrovascular, Estatus epiléptico no convulsivo, Intoxicación farmacológica.

Ante los resultados de las pruebas complementarias, se deja ingresada para realizar un seguimiento de la evolución clínica de la paciente. Se mantiene hemodinámicamente estable, aunque se agudiza la desorientación en tiempo y espacio, se encuentra acompañada por los familiares.

Juicio clínico: Mieloma múltiple con múltiples lesiones óseas líticas y plasmocitomas.

Tratamiento y evolución.

Durante el ingreso la paciente presenta episodios cada vez más frecuente de somnolencia, manteniendo una actitud expectante una vez pactado con la paciente y familiares, ante la gran extensión de las lesiones y la severidad de su implicación clínica. Se realiza una valoración multidisciplinar junto al servicio de hematología, neurocirugía y medicina interna, centrando la actuación en asegurar el máximo confort y evitar intervenciones agresivas a la paciente, dado el empeoramiento progresivo según pasan los días desde el ingreso hospitalario.

DISCUSIÓN

El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas en la médula ósea, con producción de proteína monoclonal y manifestaciones clínicas que incluyen anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal y lesiones óseas líticas. Aunque la mayoría de los pacientes debutan con síntomas relacionados con los criterios CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas), unos pocos pacientes presentan enfermedad extramedular, compromiso del SNC (Sistema Nervioso Central) o leucemia de células plasmáticas al momento del diagnóstico. El compromiso del SNC en el mieloma múltiple es una complicación rara, y aún más infrecuente como manifestación inicial. La presentación con alteración del comportamiento, lesiones osteolíticas y plasmocitoma intracraneal al debut representa un escenario clínico de alto riesgo, asociado a un curso agresivo y pronóstico desfavorable^1,2,3,4,5.

El compromiso del SNC en el mieloma múltiple puede ocurrir por diferentes mecanismos, como infiltración leptomeníngea, extensión directa desde plasmocitomas óseos (osteodurales) o, más raramente, como enfermedad intraparenquimatosa primaria. Los plasmocitomas intracraneales pueden originarse en la calota, la base del cráneo o la duramadre, y su localización en la base del cráneo se ha asociado con mayor riesgo de progresión a mieloma múltiple sistémico. La presentación clínica típica incluye confusión, cefalea, síntomas visuales, debilidad y parálisis de nervios craneales^6,7,8.

La alteración del comportamiento en estos pacientes puede deberse a la infiltración directa del SNC, pero también a efectos metabólicos secundarios como hipercalcemia, hiperamoniemia, hiperviscosidad o insuficiencia renal, los cuales no se consideran compromiso verdadero del SNC y suelen resolverse con el tratamiento sistémico. Es fundamental distinguir entre estas causas para orientar el manejo terapéutico^8,9.

Las lesiones osteolíticas son una manifestación cardinal del mieloma múltiple. La patogénesis de la enfermedad ósea en el mieloma implica un desacoplamiento del proceso de remodelado óseo, con activación excesiva de los osteoclastos e inhibición de los osteoblastos. Las células del mieloma interactúan con el microambiente de la médula ósea y secretan factores activadores de osteoclastos, como el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B, interleucinas (IL) IL-3, IL-6, y IL-11, proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP-1α) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que estimulan la diferenciación y activación de los osteoclastos. Simultáneamente, las células del mieloma secretan inhibidores de la vía Wnt, que suprimen la diferenciación y función de los osteoblastos, impidiendo la formación de hueso nuevo^{2,10,11,12,13,14}.

Este desequilibrio resulta en la formación de lesiones líticas que no cicatrizan, aumentando el riesgo de eventos esqueléticos relacionados (fracturas patológicas, compresión medular, hipercalcemia) y deteriorando significativamente la calidad de vida del paciente. Además, la destrucción ósea libera factores de crecimiento como factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y factor de necrosis tumoral beta (TGF-β), que a su vez promueven la proliferación de las células del mieloma, estableciendo un círculo vicioso entre el tumor y el microambiente óseo^2,10,11,15.

El compromiso del SNC en el mieloma múltiple se asocia con factores de alto riesgo, incluyendo citogenética de alto riesgo, morfología plasmablástica, células plasmáticas circulantes, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada y enfermedad extramedular previa^4,5.

Los plasmocitomas intracraneales derivados del cráneo (osteodurales) pueden presentarse como masas que comprimen estructuras cerebrales o nervios craneales, causando síntomas neurológicos focales o difusos. La localización en la base del cráneo se ha asociado con mayor riesgo de progresión a mieloma múltiple sistémico y peor pronóstico^3,7,16.

El diagnóstico requiere un abordaje multimodal. Se recomienda el estudio radiológico con preferencia por la resonancia magnética de cerebro y columna para identificar las lesiones, dejando la punción lumbar con estudio de líquido cefalorraquídeo y biopsia del tejido afectado, ante estudios anteriores negativos y con alta sospecha diagnóstica. Para la evaluación de las lesiones osteolíticas, se recomienda el uso de tomografía computarizada (TC) de baja dosis o tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET-TC con FDG) de cuerpo entero⁸.

El pronóstico del mieloma múltiple con compromiso del SNC es desfavorable. La supervivencia media tras el diagnóstico de compromiso del SNC es baja, siendo de unos 4 a 7 meses. Los factores asociados con peor pronóstico incluyen la presencia de enfermedad extramedular, citogenética de alto riesgo, LDH elevada y leucemia de células plasmáticas. La localización del plasmocitoma intracraneal en la base del cráneo y un índice de proliferación (Ki-67) elevado también se han asociado con mayor riesgo de progresión y comportamiento agresivo^1,5,7.

El manejo del mieloma múltiple con compromiso del SNC y plasmocitoma intracraneal es complejo y requiere un enfoque multimodal. Las guías terapéuticas incluyen la radioterapia focal o de cerebro completo, la quimioterapia intratecal o los fármacos inmunomoduladores como la pomalidomida y la lenalidomida. La incorporación de cuidados paliativos junto con la terapia multimodal está fuertemente recomendada, incluye el manejo de síntomas neurológicos (confusión, cefalea, déficits focales), control del dolor, manejo de complicaciones metabólicas (hipercalcemia, insuficiencia renal), soporte psicosocial para el paciente y la familia, y discusión temprana sobre objetivos de cuidado⁸.

CONCLUSIONES

El mieloma múltiple con plasmocitoma cerebral y alteración del comportamiento al debut representa una presentación de alto riesgo que requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico agresivo y multidisciplinario.

Aunque se asocia con un pronóstico sombrío con supervivencia baja, tenemos terapias para abordar esta patología desde un enfoque multimodal que combina radioterapia, quimioterapia intratecal, agentes inmunomoduladores con penetración del sistema nervioso central, y potencialmente inmunoterapias emergentes.  La integración temprana de cuidados paliativos es esencial para optimizar la calidad de vida y alinear las expectativas con la realidad pronóstica.

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