Anemia hemolítica autoinmune asociada a infección por chlamydia pneumoniae en una paciente anciana con síndrome de Sjögren: aportación del laboratorio ante un patrón de antiglobulina directa discordante con la clasificación clínica

AUTORES

1. Andrés Carlos Magai Barallobre. Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
2. Gema González Fernández. Médico Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.
3. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
4. Elena Pérez Galende. Médico Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Pedro, La Rioja, España.
5. Rosa María Fernández Bonifacio. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, España.
6. Pablo Mateos Torre. Médico Especialista en Pediatría. Centro de Salud de Tarazona, Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es una entidad poco frecuente en la que la clasificación del autoanticuerpo condiciona el tratamiento. El patrón de la prueba de antiglobulina directa orienta esa clasificación, pero no siempre coincide con el comportamiento clínico.

Presentación del caso: mujer de 88 años con síndrome de Sjögren, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, enfermedad renal crónica e hipertensión pulmonar, que consultó por malestar general y astenia progresiva de un mes de evolución. Ingresó por insuficiencia cardíaca con congestión hepática, insuficiencia renal crónica reagudizada, hiponatremia y anemia, inicialmente atribuida a la comorbilidad.

Evaluación diagnóstica: la persistencia de la anemia pese al soporte transfusional, con reticulocitosis, hiperbilirrubinemia de predominio indirecto, elevación marcada de la lactato deshidrogenasa y anisopoiquilocitosis con eritroblastos circulantes, orientó hacia hemólisis. La prueba de antiglobulina directa resultó positiva, con estudio monoespecífico positivo únicamente para C3 y negativo para inmunoglobulinas, escrutinio de anticuerpos irregulares negativo y eluido no reactivo. La serología de neumonías atípicas mostró IgM positiva frente a Chlamydia pneumoniae con IgG negativa. El proteinograma, la inmunofijación y la citometría de flujo descartaron un síndrome linfoproliferativo.

Evolución: se estableció el diagnóstico de AHAI secundaria y, por la respuesta inicial a la corticoterapia, el servicio de Hematología la clasificó como mediada por autoanticuerpos calientes. Tras once semanas la anemia se hizo refractaria y se añadió micofenolato de mofetilo. La paciente falleció por insuficiencia respiratoria aguda en el contexto de una infección respiratoria e insuficiencia cardíaca descompensada.

Conclusiones: el laboratorio reclasificó una anemia atribuida a la comorbilidad, identificó una pseudotrombocitopenia por agregados plaquetarios que evitó un diagnóstico erróneo de síndrome de Evans y documentó la discordancia entre el patrón inmunohematológico y la clasificación clínica.

PALABRAS CLAVE

Anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Sjögren, Chlamydophila pneumoniae, prueba de coombs, trombocitopenia.

ABSTRACT

Introduction: autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) is an uncommon disorder in which classification of the autoantibody determines treatment. The direct antiglobulin test pattern guides that classification but does not always match clinical behaviour.

Case presentation: an 88-year-old woman with Sjögren’s syndrome, heart failure, atrial fibrillation, chronic kidney disease and pulmonary hypertension presented with a one-month history of malaise and progressive asthenia. She was admitted for heart failure with hepatic congestion, acute-on-chronic kidney injury, hyponatraemia and anaemia, initially attributed to her comorbidities.

Diagnostic assessment: persistence of the anaemia despite transfusion support, with reticulocytosis, predominantly unconjugated hyperbilirubinaemia, markedly raised lactate dehydrogenase and anisopoikilocytosis with circulating erythroblasts, pointed to haemolysis. The direct antiglobulin test was positive, with monospecific testing positive for C3 only and negative for immunoglobulins, a negative antibody screen and a non-reactive eluate. Atypical pneumonia serology showed positive Chlamydia pneumoniae IgM with negative IgG. Serum protein electrophoresis, immunofixation and flow cytometry ruled out a lymphoproliferative disorder.

Outcome: secondary AIHA was diagnosed and, given the initial response to corticosteroids, the haematology department classified it as warm-antibody mediated. After eleven weeks the anaemia became refractory and mycophenolate mofetil was added. The patient died of acute respiratory failure in the setting of a respiratory infection and decompensated heart failure.

Conclusions: the laboratory reclassified an anaemia attributed to comorbidity, identified a pseudothrombocytopenia due to platelet aggregates that averted an erroneous diagnosis of Evans syndrome, and documented the discordance between the immunohaematological pattern and the clinical classification.

KEY WORDS

Anemia, hemolytic, autoimmune, Sjogren’s syndrome, Chlamydophila pneumoniae, coombs test, thrombocytopenia.

INTRODUCCIÓN

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es una entidad poco frecuente y heterogénea, caracterizada por la destrucción de los hematíes mediada por autoanticuerpos dirigidos frente a antígenos eritrocitarios. Se clasifica, en función de las características térmicas del autoanticuerpo implicado, en AHAI por anticuerpos calientes, enfermedad por aglutininas frías y formas mixtas o atípicas. Esta clasificación no es un tecnicismo: condiciona directamente la estrategia terapéutica, puesto que los glucocorticoides son el tratamiento de primera línea en la AHAI por anticuerpos calientes mientras que en la enfermedad por aglutininas frías su eficacia es escasa y el manejo se basa en la protección térmica y en el rituximab con o sin bendamustina¹.

El estudio inmunohematológico es la herramienta que sostiene esa clasificación. La prueba de antiglobulina directa monoespecífica se considera obligatoria en el estudio diagnóstico de toda sospecha de AHAI¹, y su patrón orienta el mecanismo: la positividad para IgG, aislada o acompañada de complemento, es propia de la hemólisis por anticuerpos calientes, mientras que la positividad exclusiva para C3 se asocia clásicamente a la hemólisis mediada por complemento característica de las aglutininas frías^1,2. Sin embargo, esta correspondencia no es absoluta, y una proporción minoritaria de casos con antiglobulina directa positiva solo para C3 corresponde a formas por anticuerpos calientes en las que la IgG fijada se sitúa por debajo del umbral de detección de la técnica^2,3.

La AHAI puede ser primaria o secundaria a enfermedades autoinmunes sistémicas, síndromes linfoproliferativos, fármacos o infecciones³. Entre los agentes infecciosos, la asociación clásica es con Mycoplasma pneumoniae y con el virus de Epstein-Barr; la descripción de AHAI asociada a Chlamydia pneumoniae es excepcional y se limita, hasta donde alcanza nuestra revisión, a un caso comunicado en 1996 en el que el autoanticuerpo era de tipo caliente⁴.

Presentamos el caso de una paciente anciana con síndrome de Sjögren que desarrolló una AHAI en el contexto de una infección por C. pneumoniae, en el que la anemia fue inicialmente atribuida a la comorbilidad cardiorrenal y solo se reclasificó tras el estudio dirigido en el laboratorio. El interés del caso reside en tres aspectos: la reclasificación de una anemia aparentemente explicada por la pluripatología, la discordancia entre el patrón de antiglobulina directa y la clasificación clínica finalmente adoptada, y la identificación de una pseudotrombocitopenia que modificó la interpretación de las citopenias.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 88 años, residente en un centro sociosanitario, independiente para las actividades básicas de la vida diaria, con deambulación con bastón y sin deterioro cognitivo (test de Pfeiffer 2/10). Refería alergia a tramadol y a estreptomicina.

Como antecedentes personales destacan hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular anticoagulada con edoxabán, enfermedad renal crónica, asma, síndrome de apnea obstructiva del sueño, hipertensión pulmonar, hipotiroidismo subclínico, insuficiencia venosa crónica y síndrome de Sjögren. Su tratamiento habitual incluía edoxaban, valsartán, bisoprolol, espironolactona, furosemida, metformina, dapagliflozina, esomeprazol, alopurinol, levotiroxina, lorazepam, budesonida/formoterol y lágrimas artificiales.

Consultó por malestar general de un mes de evolución, con empeoramiento del estado general y astenia más acusada en los catorce días previos. En la exploración física presentaba coloración ictérica y edema con fóvea en extremidades inferiores.

La analítica al ingreso mostró anemia macrocítica con hiperbilirrubinemia de predominio indirecto, deterioro de la función renal, hiponatremia y elevación marcada del NT-proBNP (Tabla 1, Anexo I). La tomografía computarizada (TAC) abdominal evidenció signos sugerentes de hepatopatía crónica y la radiografía de tórax, cardiomegalia.

Con estos datos se decidió el ingreso con los diagnósticos de insuficiencia cardíaca descompensada con hígado congestivo, insuficiencia renal crónica reagudizada, hiponatremia, hipomagnesemia y anemia, interpretada inicialmente en el contexto de la comorbilidad de la paciente. Durante el ingreso se documentó además una bronquitis aguda asociada al medio sanitario y una úlcera vascular pretibial.

Evaluación diagnóstica y hallazgos de laboratorio:

Durante las dos primeras semanas de ingreso se corrigió la hiponatremia, pero la anemia persistió a pesar del soporte transfusional. El control analítico realizado en ese momento mostró una intensa reticulocitosis, un nuevo ascenso de la bilirrubina total (BT) y de la bilirrubina indirecta (BI), y un frotis de sangre periférica con importante anisopoiquilocitosis y eritroblastos con punteado basófilo (Tabla 2, Anexo I). El conjunto de estos hallazgos —respuesta medular conservada, hiperbilirrubinemia no conjugada, elevación muy marcada de la lactato deshidrogenasa (LDH), que alcanzó 2.250 U/L, y ausencia de respuesta sostenida a la transfusión— resultaba incompatible con una anemia atribuible únicamente a la enfermedad renal crónica y a la congestión hepática, lo que orientó hacia un mecanismo hemolítico.

Tras descartar mediante TAC otra patología subyacente que justificase la anemia, se consultó con el servicio de Hematología y se solicitaron el estudio inmunohematológico y una batería etiológica dirigida.

La prueba de antiglobulina directa (Test de Coombs directo) resultó positiva. El estudio monoespecífico mostró positividad exclusiva para la fracción C3 del complemento, con negatividad para IgG, IgA e IgM. El escrutinio de anticuerpos irregulares fue negativo y el eluido resultó no reactivo (Tabla 3, Anexo I). Este patrón —C3 aislado, sin inmunoglobulina detectable sobre la membrana eritrocitaria y con eluido negativo— corresponde a una hemólisis mediada por complemento y es el que clásicamente orienta hacia la enfermedad por aglutininas frías^1,5, aunque también puede observarse en formas por anticuerpos calientes con IgG por debajo del umbral de detección^2,3.

El estudio etiológico complementario (Tabla 4, Anexo I) mostró IgM positiva frente a Chlamydia pneumoniae con IgG negativa, IgG positiva frente a Mycoplasma pneumoniae, serología de Coxiella burnetii negativa y antígenos urinarios de Legionella pneumophila y de Streptococcus pneumoniae negativos. La serología de Parvovirus mostró IgG positiva. El proteinograma sérico fue normal, con inmunofijación de patrón policlonal, y la citometría de flujo de sangre periférica no evidenció alteraciones fenotípicas sugestivas de síndrome linfoproliferativo crónico.

Con los antecedentes de síndrome de Sjögren, la positividad de la antiglobulina directa y los datos serológicos de infección activa por C. pneumoniae, se estableció el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune secundaria.

Un hallazgo relevante del seguimiento fue la evolución del recuento plaquetario. Las cifras descendieron hasta 18 × 10⁹/L, con un frotis que mostraba de forma reiterada numerosos agregados plaquetarios junto a anisopoiquilocitosis con marcada policromasia y eritroblastos circulantes. El recuento manual resultó normal y, en una determinación posterior con cifra automatizada de 22 × 10⁹/L, el recuento en tubo con citrato fue de 31 × 10⁹/L. Se interpretó, por tanto, como una pseudotrombocitopenia por agregación plaquetaria dependiente del anticoagulante, y no como una trombocitopenia inmune concomitante.

Tratamiento y evolución:

Se inició tratamiento con prednisona 60 mg cada 24 horas y ácido fólico (día 0 de la evolución que se describe a continuación), junto con levofloxacino 500 mg cada 24 horas durante quince días, dirigido a la infección por C. pneumoniae. La respuesta inicial de la anemia a la corticoterapia fue buena y la paciente fue dada de alta en el día +11, momento en el que se redujo la prednisona a 40 mg cada 24 horas.

El seguimiento se realizó en consultas externas de Hematología. En el día +14, ante un ligero empeoramiento de la anemia y del recuento plaquetario —revisado el frotis, sin esquistocitos y con abundantes agregados plaquetares—, se volvió a subir la prednisona a 60 mg cada 24 horas y se sustituyó temporalmente el edoxabán por bemiparina 2.500 UI cada 24 horas. En el día +28 se mantuvo esa dosis. En el día +40, ante la mala tolerancia a la corticoterapia referida por la paciente y su familia, se redujo de nuevo a 40 mg cada 24 horas, se reintrodujo el edoxabán y se programó soporte transfusional, solicitándose fenotipo eritrocitario previo.

En el día +47 la anemia se consideró refractaria a los corticoides: la hemoglobina (HB) había descendido a 8,4 g/dL con LDH de 933 U/L pese a más de seis semanas de tratamiento. Se añadió micofenolato de mofetilo 500 mg cada 12 horas, con la previsión de escalar la dosis si la tolerancia era adecuada, se mantuvo la prednisona a 40 mg cada 24 horas y se transfundió un concentrado de hematíes en hospital de día, sin incidencias durante el procedimiento.

Al día siguiente (día +48) la paciente acudió a urgencias desde su centro residencial por disnea y fiebre de 38 °C aparecidas tras la transfusión, e ingresó a cargo de Geriatría con los diagnósticos de fiebre sin foco, insuficiencia cardíaca descompensada e insuficiencia renal crónica reagudizada. Durante este ingreso presentó rectorragia con descenso de HB hasta 7,2 g/dL, por lo que precisó la transfusión de dos concentrados de hematíes que fue seguida de descompensación cardíaca, y recibió tratamiento antibiótico de amplio espectro. Se consensuó con la familia la adecuación del esfuerzo terapéutico y, ante el deterioro progresivo, se instauró sedación paliativa.

La paciente falleció en el día +68. En el informe de exitus se consignaron como causa inmediata la insuficiencia respiratoria aguda, como causa intermedia la insuficiencia cardíaca descompensada y como causa inicial o fundamental la infección respiratoria, figurando la anemia hemolítica y la insuficiencia renal crónica reagudizada entre los procesos concurrentes. No se realizó necropsia.

DISCUSIÓN

El primer aspecto que ilustra este caso es la importancia de sostener la sospecha de hemólisis ante una anemia que no se corrige con el soporte transfusional. En una paciente de 88 años con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica y hepatopatía congestiva, la atribución inicial de la anemia a la comorbilidad resulta comprensible; sin embargo, la combinación de reticulocitosis, hiperbilirrubinemia indirecta y LDH de 2.250 U/L constituye un patrón que obliga a un estudio dirigido. La LDH, la BI y los reticulocitos son, junto con la haptoglobina, los marcadores que guían el diagnóstico diferencial de las anemias hemolíticas, y la prueba de antiglobulina directa es la piedra angular de las formas autoinmunes².

El segundo aspecto, y el más interesante desde la perspectiva del laboratorio, es la discordancia entre el patrón inmunohematológico y la clasificación clínica finalmente adoptada. La antiglobulina directa fue positiva únicamente para C3, con IgG negativa y eluido no reactivo, un patrón que orienta hacia una hemólisis mediada por complemento y, por tanto, hacia la enfermedad por aglutininas frías^1,5. El servicio de Hematología, sin embargo, clasificó el cuadro como AHAI por autoanticuerpos calientes, y esa clasificación se sostiene en el comportamiento clínico: la anemia respondió inicialmente y de forma clara a la prednisona a dosis de 60 mg diarios, una respuesta que no cabría esperar en una enfermedad por aglutininas frías, en la que la corticoterapia es habitualmente ineficaz^1,5. Tampoco se documentaron acrocianosis, fenómeno de Raynaud ni empeoramiento con la exposición al frío. La explicación más plausible es la de una AHAI por anticuerpos calientes con IgG fijada por debajo del umbral de detección de la técnica, situación reconocida en una minoría de casos^2,3.

Esta discordancia tiene una lectura práctica que conviene explicitar: el patrón de la antiglobulina directa monoespecífica es orientativo, no definitorio. Cuando el resultado inmunohematológico y la respuesta terapéutica apuntan en direcciones distintas, la conducta razonable es completar el estudio —determinación del título de aglutininas frías y de su amplitud térmica— antes de reorientar el tratamiento. En el presente caso ese estudio no se realizó, lo que constituye la principal limitación de la caracterización del autoanticuerpo.

El tercer aspecto es la interpretación de las citopenias. El recuento plaquetario descendió hasta 18 × 10⁹/L en un contexto en el que una AHAI con trombocitopenia inmune concomitante —síndrome de Evans— era una posibilidad diagnóstica real, con implicaciones terapéuticas y pronósticas relevantes. La revisión morfológica del frotis, que mostraba numerosos agregados plaquetarios, la normalidad del recuento manual y la corrección parcial del recuento en tubo con citrato permitieron identificar el fenómeno como una pseudotrombocitopenia dependiente del anticoagulante. Se trata de un artefacto bien caracterizado, cuya identificación se apoya precisamente en estos tres pasos —sospecha ante una cifra baja sin clínica hemorrágica, examen microscópico en busca de agregados y recuento en un anticoagulante alternativo— y cuyo desconocimiento conduce a estudios y tratamientos innecesarios⁶. En esta paciente, además, la interpretación correcta evitó suspender de forma injustificada la anticoagulación en una fibrilación auricular.

Un cuarto punto se refiere a los índices eritrocitarios. La paciente presentó un volumen corpuscular medio muy elevado al ingreso, que descendió en los controles posteriores. Parte de esta macrocitosis se explica por la intensa reticulocitosis, pero conviene recordar que la presencia de aglutininas provoca aglutinación de los hematíes in vitro y puede generar errores preanalíticos característicos en los analizadores hematológicos automatizados: recuento eritrocitario falsamente bajo, hematocrito reducido e índices eritrocitarios falsamente elevados⁷. Ante esta sospecha, la conducta recomendada es examinar el frotis en busca de agregados eritrocitarios y repetir el hemograma tras calentar la muestra a 37 °C, comprobando la corrección de los parámetros⁷. No consta que esta comprobación se realizara, y es una omisión que conviene evitar de forma sistemática cuando se identifica un patrón de antiglobulina directa C3 positivo.

En quinto lugar, el caso combina dos factores predisponentes. Por un lado, el síndrome de Sjögren: las enfermedades autoinmunes sistémicas constituyen una causa reconocida de AHAI secundaria, y se han descrito casos en pacientes ancianas con síndrome de Sjögren primario⁸. Por otro, la infección intercurrente. La asociación entre C. pneumoniae y AHAI es excepcional: Belda y col. publicaron en 1996 el caso de un paciente con neumonía por C. pneumoniae y Legionella que desarrolló una AHAI por anticuerpos calientes de tipo IgG⁴. La coincidencia con nuestro caso es notable, no solo por el agente implicado sino por el tipo de autoanticuerpo finalmente atribuido, y refuerza la plausibilidad de la secuencia observada. La exclusión razonada de un síndrome linfoproliferativo subyacente mediante proteinograma, inmunofijación y citometría de flujo —recomendada de forma explícita en el estudio de la AHAI¹— añade solidez a la atribución secundaria.

Por último, el desenlace debe ser discutido. La respuesta inicial a los corticoides no se mantuvo y, once semanas después del diagnóstico, la anemia era refractaria. La escalada terapéutica en una paciente de 88 años, pluripatológica, anticoagulada y con enfermedad renal crónica avanzada es una decisión delicada: el micofenolato de mofetilo se introdujo apenas tres semanas antes del fallecimiento, sin margen para valorar su eficacia, y la paciente falleció por una infección respiratoria en una situación de inmunosupresión sostenida. El caso ilustra la estrecha ventana terapéutica de la AHAI refractaria en el paciente anciano frágil, en la que el riesgo infeccioso del tratamiento compite directamente con el beneficio esperado.

LIMITACIONES

Es obligado señalar las limitaciones de la atribución etiológica. El diagnóstico de infección activa por C. pneumoniae se sustentó en una IgM positiva con IgG negativa en una única determinación, sin confirmación mediante técnica molecular ni demostración de seroconversión en una segunda muestra. La IgM aislada puede corresponder a una primoinfección, pero también a reactividad cruzada entre especies del género Chlamydia o a falsos positivos, un riesgo que aumenta en pacientes con enfermedades autoinmunes por la frecuente presencia de factor reumatoide. La coexistencia de IgG positiva frente a M. pneumoniae, sin IgM, refleja probablemente una exposición previa y no una infección activa. Estas consideraciones no invalidan la secuencia clínica observada, pero aconsejan presentar la asociación como posible y no como demostrada.

En cuanto a la caracterización del autoanticuerpo, no se determinaron el título de aglutininas frías ni su amplitud térmica, ni se repitió el hemograma con la muestra atemperada a 37 °C. Tampoco se dispuso de determinación de haptoglobina, cuyo descenso habría reforzado la documentación bioquímica del proceso hemolítico con independencia de la coexistencia de una respuesta de fase aguda. La ferritina alcanzó valores de hasta 1.803 ng/mL, atribuibles a la combinación de hemólisis crónica, soporte transfusional y reactante de fase aguda, sin que se realizase un estudio específico de sobrecarga férrica. Por último, no se practicó necropsia, por lo que la contribución relativa de la anemia hemolítica al fallecimiento no puede establecerse con certeza.

CONCLUSIONES

Ante una anemia que no se corrige con el soporte transfusional debe replantearse el diagnóstico y descartarse de forma activa un mecanismo hemolítico, incluso cuando existan comorbilidades que aparentemente la justifiquen.

El patrón de la prueba de antiglobulina directa monoespecífica orienta la clasificación del autoanticuerpo, pero no la determina. Una positividad aislada para C3 no excluye una AHAI por anticuerpos calientes, y la respuesta a la corticoterapia puede ser el dato que resuelva la clasificación; cuando ambos apuntan en direcciones distintas, procede completar el estudio antes de modificar el tratamiento.

La revisión del frotis y el recuento en una muestra de sangre con anticoagulante alternativo permitieron identificar una pseudotrombocitopenia por agregados plaquetarios y descartar un síndrome de Evans, evitando estudios adicionales y la suspensión injustificada de la anticoagulación.

En pacientes con enfermedad autoinmune de base, una infección intercurrente puede actuar como desencadenante de una AHAI. El laboratorio desempeñó un papel central en el diagnóstico diferencial de la causa subyacente de la anemia, en la exclusión de un síndrome linfoproliferativo y en la interpretación correcta de las citopenias.

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ANEXO

Tabla 1. Datos analíticos destacables al ingreso.

VCM: volumen corpuscular medio; PCR: proteína C reactiva; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral.

Tabla 2. Evolución analítica desde el inicio del tratamiento hasta la constatación de refractariedad.

El día 0 corresponde al inicio del tratamiento con prednisona. *Recuentos con numerosos agregados plaquetarios en el frotis. VCM: volumen corpuscular medio; LDH: lactato deshidrogenasa; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; FGe: filtrado glomerular estimado (CKD-EPI); PCR: proteína C reactiva. «—»: determinación no realizada en esa extracción. Una determinación previa al día +14 registró una LDH de 2.250 U/L.

Tabla 3. Estudio inmunohematológico.

Tabla 4. Estudio etiológico complementario.

*La detección de antígeno urinario de Legionella únicamente descarta L. pneumophila del serogrupo 1.