Nº de DOI:10.34896/RSI.2023.11.17.001
AUTORES
- Anthony Fernando González Asqui. Licenciado en Laboratorio Clínico. Autor Independiente.
- Kevin Ariel Bustos Ramos. Licenciado en Laboratorio Clínico. Autor Independiente.
RESUMEN
Introducción: La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es conocida como una enfermedad autoinmune, que principalmente se asocia a la presencia de células T destructoras de las células β de los islotes secretores de insulina en el páncreas. La etiología de la DMT1 no se conoce en gran precisión, pero se presume que podría ser debido a factores ambientales y genéticos. Objetivo: Revisar la mejor evidencia científica de la diabetes mellitus tipo I. Método: Se llevó a cabo una revisión bibliográfica de la literatura científica sobre diabetes mellitus tipo I mediante la búsqueda de artículos en las bases de datos WOS, Scopus, PubMed, ProQuest, Embase, Redalyc, Ovid, Medline, DynaMed y ClinicalKey durante el periodo 2018-2023. Resultado: La incidencia de DMT1 es alta en los países nórdicos, y es mucho más bajo en algunos países asiáticos, como China. Más del 90% de pacientes diagnosticado con diabetes tipo 1 tiene anticuerpos contra proteínas específicas de células beta. El riesgo genético para DMT1 se confiere principalmente por combinaciones de loci HLA clase II DR y DQ, especialmente en genes que codifican cadenas β altamente polimórficas DRB y DQB. La aparición de células CD4+ autorreactivos específicos de los islotes y células T CD8+ en sangre periférica, drenaje pancreático, ganglios linfáticos y las lesiones insulíticas indican evidencia de DMT1 como una enfermedad autoinmune. La alimentación, infecciones prematuras a virus relacionados con la inflamación de islotes pancreáticos y la disminución del microbioma intestinal son factores ambientales que están influenciados en la DMT1. Conclusiones: La diabetes mellitus tipo I uno es una complicación autoinmune, debido a sus causas que esta las provoca, por lo que al abordar el diagnóstico clínico, la incidencia, la fisiopatología, la inmunología, la genética, los factores asociados y el tratamiento permitirá mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen esta afección.
PALABRAS CLAVE
Antígenos HLA, autoanticuerpos, hiperglucemia, inmunoterapia, insulina, linfocitos T.
ABSTRACT
Introduction: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is known as an autoimmune disease, which is mainly associated with the presence of T-cells that destroy insulin-secreting islet cells β in the pancreas. The etiology of T1DM is not well understood, but it is hypothesized that it could be due to environmental and genetic factors. Objective: To review the best scientific evidence of type I diabetes mellitus. Method: A bibliographic review of the scientific literature on type I diabetes mellitus was carried out by searching articles in the WOS, Scopus, PubMed, ProQuest, Embase, Redalyc, Ovid, Medline, DynaMed and ClinicalKey databases during the period 2018-2023. Result: The incidence of T1DM is high in the Nordic countries, and is much lower in some Asian countries, such as China. More than 90% of patients diagnosed with type 1 diabetes have antibodies against specific beta-cell proteins. The genetic risk for T1DM is conferred primarily by combinations of HLA class II DR and DQ loci, especially in genes encoding β highly polymorphic DRB and DQB chains. The appearance of islet-specific autoreactive CD4+ cells and CD8+ T cells in peripheral blood, pancreatic drainage, lymph nodes and insulitic lesions indicate evidence of T1DM as an autoimmune disease. Diet, premature infections to viruses related to pancreatic islet inflammation and decreased gut microbiome are environmental factors that are influenced in T1DM. Conclusions: Type I diabetes mellitus is an autoimmune complication, due to its causes that it causes, so by addressing the clinical diagnosis, incidence, pathophysiology, immunology, genetics, associated factors and treatment will improve the quality of life of patients suffering from this condition.
KEY WORDS
HLA antigens, autoantibodies, hyperglycemia, immunotherapy, insulin, T-lymphocytes.
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es conocida como una enfermedad autoinmune, que principalmente se asocia a la presencia de células T destructoras de las células β de los islotes secretores de insulina en el páncreas. La etiología de la DMT1 no se conoce en gran precisión, pero se sospecha que podría deberse a factores tanto ambientales como genéticos 1. La patogenia de la enfermedad es compleja e involucra una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales y uno o más eventos desencadenantes.
Los análisis genéticos realizados hasta la fecha destacan un componente altamente hereditario, la participación de numerosas vías inmunitarias, el papel de las células beta y las vías metabólicas en la patogénesis de la DMT1 2. La mayoría de la diabetes tipo 1 es de tipo autoinmune, y una porción pequeña es de tipo no autoinmune, conocida como diabetes tipo 1 idiopática.
Los síntomas comunes experimentados por los pacientes son polifagia, glucosuria, poliuria y polidipsia. La hiperglucemia y la deficiencia de insulina son la razón principal de los casos de diabetes diagnosticados. La DMT1 es la enfermedad más prevalente, con una incidencia mayoritaria en la población menor de 18 años en todo el mundo, con tasas más altas en Finlandia y Cerdeña y tasas más bajas en China y Venezuela 3.
El objetivo de esta investigación es revisar la evidencia científica de la diabetes mellitus tipo I durante el periodo 2018 – 2023.
OBJETIVO
El objetivo del presente estudio es revisar la mejor evidencia científica de la diabetes mellitus tipo I.
METODOLOGÍA
Se llevó a cabo una revisión bibliográfica de la literatura científica sobre diabetes mellitus tipo I mediante la búsqueda de artículos en las bases de datos WOS, Scopus, PubMed, ProQuest, Embase, Redalyc, Ovid, Medline, DynaMed y ClinicalKey durante el periodo 2018-2023. Se tuvieron en cuenta como criterios de inclusión como “diabetes mellitus tipo 1”, “epidemiologia”, “diagnóstico”, “tratamiento” en texto completo en inglés y español. Se hizo la búsqueda con descriptores en ciencias de la salud (DeCS) de Bireme y los Medical Subject Headings (MesH) de la National Library of Medicine en inglés.
RESULTADOS
Epidemiología:
La incidencia es máxima en los países nórdicos, y es mucho más bajo en algunos países asiáticos, como China, donde es sólo alrededor de un caso por 100.000 personas por año4. Se considera que la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 aumentará con respecto a la edad, dado que actualmente oscila en la edad comprendida de 10-14 años5,6, aunque puede ocurrir a cualquier edad3. Tiende a ser más alta en varones que en mujeres en países con gran incidencia, con excepción en países donde la incidencia es relativamente baja5. Después de la pubertad, en los varones aumenta la incidencia se de desarrollar DMT1 en comparación de las mujeres5. Por otra parte, otros estudios sugieren que muchas de las variaciones actuales en la incidencia de DMT1 es debido a las distintas distribuciones de raza/ etnia, por lo que se indica que la incidencia en personas caucásicas, se diferencian desde 40,9/100 000 en Kuwait hasta 29,0/100 000 en Arabia Saudita y un número más alto de 10/100 000 en Israel7. La principal razón es debido a las diferentes frecuencias de genes de alto riesgo que existe en esta raza. A la vez, diversos estudios enfatizan que esta enfermedad ha proporcionado evidencia que los antecedentes raciales y étnicos son uno de los más importantes riesgos en el desarrollo de DMT18. Es más predominante en blancos no hispanos, descendientes del norte de Europa; pero se diagnostica en todas las razas y etnias. Un estudio reciente indicó que el incremento de nuevos casos de DMT1 en los Estados Unidos es más prominente entre los hispanos9.
Diagnóstico:
Existen diferentes metabolitos que permiten un diagnóstico clínico preciso, uno de estos es determinar la glucosa basal, generalmente los pacientes que poseen esta patología tienden 126 mg/dl, glucosa al azar de 200 mg/dl (valores normales 140 mg/dl – 190 mg/dl) con síntomas o resultados anormales en el test oral de tolerancia a la glucosa6. De la misma manera se puede determinar mediante la concentración de hemoglobina glicosilada, la cual va estar concentraciones superiores de 6.5%6.
Más del 90% de pacientes diagnosticado con diabetes tipo 1 tiene anticuerpos contra proteínas específicas de células beta, incluyendo insulina, glutamato descarboxilasa, antígenos de islotes, transportador de zinc y tetraspanina 6. Del mismo modo, un sistema desarrollado por investigadores propone que la diabetes puede ser diagnosticado incluso antes del desarrollo de hiperglicemia sintomática, identificando a individuos con autoinmunidad de los islotes como se define por medio de la presencia de autoanticuerpos incluyendo GAD65, MIAA, ZnT8a, IA-2, e ICA6.
Fisiopatología:
La fisiopatología de DMT1 consiste en la deficiencia de insulina con resistencia a insulina significativa que resulta en hiperglicemia, cetoacidosis espontánea, y si no se trata a tiempo puede provocar cetoacidosis diabética10. Los pacientes generalmente necesitan de administración diaria de insulina exógena para evitar la cetoacidosis y a la vez preservar su vida10. La mayoría de los artículos acerca de la patogénesis de diabetes tipo 1 enfatizan que este desorden resulta de una destrucción autoinmune de células pancreáticas beta secretoras de insulina6. La presencia de una crónica infiltración inflamatoria que afecta a los islotes pancreáticos, es un síntoma principal del inicio de diabetes tipo 1, por lo que es la base de esta observación6. A pesar de que existan distintos autoanticuerpos que reconozcan a la insulina, existe otros autoanticuerpos que son desconocidos, los cuales poseen una pobre distinción11.
El desarrollo hacia la diabetes tipo 1 está clasificada en tres etapas principales. La primera consiste en la autoinmunidad de células beta asintomática, la cual se define por la aparición de más de dos tipos de anticuerpos como GAD65, transportador de zinc 8 (ZnT8A), insulina (IAA), anticuerpos contra células de los islotes (ICA) y las proteínas asociadas a insulinoma (IA-2A e IA-2β) con normoglicemia. La segunda etapa es la autoinmunidad asintomática de células beta, caracterizada por la aparición de más de dos anticuerpos con disglucemia, indicando una lesión funcional a las células beta. Finalmente, la tercera etapa es la diabetes mellitus tipo 1 sintomática, presentando síntomas de disglucemia, la cual abarca poliuria o cetoacidosis diabética12.
Genética:
Los estudios genéticos de la DMT1 comenzaron en la década de 1970 y revelaron la contribución clave de la región del antígeno leucocitario humano (HLA). El riesgo genético para DMT1 se confiere principalmente por combinaciones de loci HLA clase II DR y DQ, especialmente en genes que codifican cadenas β altamente polimórficas DRB y DQB13,14. El locus HLA de clase III contiene genes involucrados que incluyen MIC-A, TNFA y la proteína del complemento genes, por lo que, se entiende ampliamente que estos genes tienen una participación reproducible en la patogénesis autoinmune de T1D15.
Además, se han identificado mutaciones en más de 50 loci genéticos y relacionados con la susceptibilidad a la enfermedad, siendo las más frecuentes las del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) clase II, seguidas de las repeticiones en tándem de número variable (VNTR) ubicadas en la insulina (INS ), así como mutaciones en el gen de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos16.
Se han descrito dos haplotipos HLA de clase 2, principalmente, involucrados en la presentación del antígeno HLA DRB1, 0301-DQA1, 0501-DQ, B10201 (DR3) y HLA DRB1, 0401-DQA1, 0301-DQB1, 0301 (DR4-DQ8) se encuentran en un 50% de los pacientes con enfermedad hereditaria y son muy prevalentes en personas blancas14.
Inmunología:
La aparición de células CD4+ autorreactivos específicos de los islotes y células T CD8+ en sangre periférica, drenaje pancreático, ganglios linfáticos y las lesiones insulíticas indican evidencia de DMT1 como una enfermedad autoinmune, donde una alteración tímica es considerada responsable del ataque inmunológico hacia las proteínas propias de las células productoras de insulina17.
Las células T CD8+ atacan y destruyen de manera directa las células beta, mientras que las células T CD4+ inducen la muerte de las células beta mediante la secreción de citoquinas. Estudios en animales utilizando células deficientes en CD4+ respaldan el rol de las células T CD4+ como mediadores críticos de la DMT1 en seres humanos18.
Los transductores o clones de células T CD8+, aislados de los islotes de pacientes diabéticos muestran que estas células se infiltran en el páncreas18. Las células CD4+ y CD8+ muestran un fenotipo tipo 1 o T helper 1 (Th1) marcado por la producción de IFNγ. Las células Th17 CD4+ productoras de IL-17 también están implicadas en la eliminación de las células beta19.
Factores asociados:
La alimentación, suficiencia de vitamina D, infecciones prematuras a virus relacionados con la inflamación de islotes pancreáticos y la disminución del microbioma intestinal son factores ambientales que están influenciados en la DMT16.
Según los estudios, se ha relacionado la duración del sueño corto/largo y la calidad del sueño con el riesgo de resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. La interacción entre el sueño y la diabetes mellitus tipo 1 recibe menos atención en comparación con la diabetes mellitus tipo 2 20. Sin embargo, la evidencia muestra una duración del sueño más corta y una peor calidad del sueño entre las personas con DMT1 en relación de personas sanas20.
La aparición de estrés producto de una experiencia traumática o emocional es capaz de afectar el proceso de autoinmunidad, por lo tanto, es de vital importancia prestar atención a este trastorno psicológico en los niños, ya que se asocia como factor de riesgo en el desarrollo de DMT121.
La microbiota intestinal tiene una relación esencial con la aparición y desarrollo de la DMT1, dado que la composición de la microflora intestinal se modifica antes del inicio de la diabetes, la cual incluye una variedad microbiana disminuida y un incremento de Bacteriodetes en personas prediabeticas. La abundancia de B.dorei en Bacteriodetes aumenta y puede ser un predictor importante para la diabetes mellitus tipo 122.
El enlentecimiento mental está considerado como el principal déficit cognitivo asociado a DMT1, tanto en pacientes jóvenes, así como en mayores, ya que en un estudio indica que los adultos que desarrollaron DMT1 en la niñez o adolescencia tenían peores resultados en las pruebas cognitivas, en relación de personas no diabéticas23.
La vitamina D y la diabetes tipo 1 poseen un vínculo, dado que esta sustancia participa en el sistema inmunitario10,24. La evidencia muestra que la forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina D, es un modulador inmunitario que disminuye la activación del sistema inmunitario. La vitamina D también contiene efectos no inmunológicos que actúan sobre el páncreas y, por lo tanto, puede influir de manera directa en la funcionalidad de las células beta24.
Tratamiento:
Se han creado diversos agentes terapéuticos, como análogos de insulina recombinante, las bombas de insulina y los dispositivos nuevos para el monitoreo en el hogar, así como la investigación de terapias no insulínicas, vía oral, con el objetivo de facilitar el control de la glicemia14.
La metformina ha sido muy eficaz en el manejo de la enfermedad, influyendo de gran manera en niños y adolescentes, así como en personas obesas con DMT1, dado que investigaciones muestran una disminución de insulina y reducción del peso corporal21.
La utilizacion de dapagliflozina, empagliflozina y sotagliflozina han beneficiado a través de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT) en el control de la diabetes tipo 1 cuando se incluye a la insulina. Los beneficios relevantes incluyeron requisitos de dosis de insulina disminuidos, control glucémico mejorado y peso corporal reducido25,26. La inhibición o el antagonismo de la citoquina proinflamatoria central TNF-α usando infliximab, adalimumab o la proteína de fusión del receptor etanercept han mostrado cierto potencial en la diabetes tipo 1, mejorando el control glucémico y la secreción de péptido C25.
La inmunoterapia génica es una estrategia prometedora en tratar algunas distintas patologías como la diabetes, cáncer y enfermedades del corazón que no se puede curar con las terapias tradicionales1. La vacunación genética forma parte indispensable en el tratamiento, la cual consiste en la inducción o supresión de la respuesta del sistema inmune del hospedador frente a un antígeno a través de la incorporación de ADN plasmidico codificante de antígeno (pADN). Esta acción permitirá la alteración directa de la tolerogenicidad del tejido objetivo y una gran capacidad para dominar la respuesta natural de las células T1. El tratamiento con globulina antitimocito (ATG) durante la insulitis precoz o al inicio de la enfermedad reduce efectivamente la incidencia de DMT1 en un entorno preclínico al disminuir la cantidad de células T efectoras y preservar las células T reguladoras18.
CONCLUSIONES
La diabetes tipo uno es una complicación autoinmune que afecta a nivel global, debido a sus causas que esta las provoca, por lo que es indispensable conocer criterios en el diagnóstico clínico, incidencia, fisiopatología, inmunología, genética, factores asociados y tratamiento para así, mejorar la calidad de vida de los pacientes con DMT1.
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