Avances terapéuticos en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

AUTORES

1. Mercedes Vicente de Vera Bueno. Médico en Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. España.
2. Javier Merino Matute. Médico Residente de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
3. Julia García García. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
4. Ainara Baines García. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital Reina Sofía de Tudela. Navarra. España.

RESUMEN

Introducción: La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc) constituye aproximadamente la mitad de los casos de insuficiencia cardíaca y ha sido tradicionalmente un desafío terapéutico. A diferencia de la IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr), las opciones farmacológicas con evidencia robusta en IC-FEc han sido escasas hasta fechas recientes.

Objetivo: Revisar críticamente la evidencia actual disponible sobre el tratamiento farmacológico de la IC-FEc, con especial énfasis en los ensayos clínicos recientes y su impacto en la práctica clínica.

Métodos: Se realizó una revisión narrativa de literatura publicada en PubMed, Scopus y Cochrane Library hasta marzo de 2025. Se priorizaron ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis y guías clínicas internacionales relevantes.

Resultados: Los estudios EMPEROR-Preserved y DELIVER demostraron que los inhibidores de SGLT2 (empagliflozina y dapagliflozina, respectivamente) reducen significativamente el riesgo combinado de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular. El estudio FINEARTS-HF ha mostrado resultados prometedores con finerenona en pacientes con IC-FEc. A pesar de estos avances, la heterogeneidad fenotípica de la IC-FEc limita una aplicación terapéutica uniforme.

Conclusiones: La IC-FEc se encuentra en un punto de inflexión terapéutico. Nuevas moléculas como los ISGLT2 y la finerenona han marcado un cambio de paradigma. Se requieren más estudios enfocados en subfenotipos específicos para avanzar hacia una medicina más personalizada.

Los medicamentos como los inhibidores de SGLT2 han demostrado beneficios claros, y moléculas emergentes como la finerenona prometen ampliar las opciones terapéuticas, esta entidad demanda un enfoque integral, multidisciplinario y personalizado para maximizar el beneficio clínico.

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia cardíaca, fracción de eyección preservada, empagliflozina, dapagliflozina, finerenona, tratamiento, ISGLT2.

ABSTRACT

Introduction: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) accounts for approximately half of all heart failure cases and has traditionally posed a therapeutic challenge. Unlike heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), pharmacological options with robust evidence for HFpEF have been scarce until recently.

Objective: To critically review the current available evidence on the pharmacological treatment of HFpEF, with a particular focus on recent clinical trials and their impact on clinical practice.

Methods: A narrative review of the literature was conducted using PubMed, Scopus, and the Cochrane Library up to March 2025. Priority was given to randomized clinical trials, meta-analyses, and relevant international clinical guidelines.

Results: The EMPEROR-Preserved and DELIVER trials demonstrated that SGLT2 inhibitors (empagliflozin and dapagliflozin, respectively) significantly reduce the composite risk of heart failure hospitalization and cardiovascular death. The FINEARTS-HF study has shown promising results with finerenone in patients with HFpEF. Despite these advances, the phenotypic heterogeneity of HFpEF continues to limit the uniform application of therapeutic strategies.

Conclusions:
HFpEF is at a therapeutic turning point. New agents such as SGLT2 inhibitors and finerenone have marked a paradigm shift. Further studies targeting specific subphenotypes are needed to advance toward a more personalized medicine approach.

Drugs such as SGLT2 inhibitors have demonstrated clear benefits, and emerging molecules such as finerenone promise to expand therapeutic options. This condition requires a comprehensive, multidisciplinary, and personalized approach to maximize clinical benefit.

KEY WORDS

Heart failure, preserved ejection fraction, empagliflozin, dapagliflozin, finerenone, treatment, SGLT2 inhibitors.

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardíaca (IC) constituye actualmente una de las principales causas de carga sanitaria global, representando un problema de salud pública de gran magnitud debido a su alta prevalencia, morbilidad significativa y tasas elevadas de reingreso hospitalario y mortalidad. Se estima que más de 64 millones de personas en todo el mundo padecen alguna forma de IC, y esta cifra continúa en ascenso debido al envejecimiento de la población y al incremento sostenido de enfermedades crónicas asociadas como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad.

Dentro del amplio espectro clínico de la IC, se identifican diferentes fenotipos según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), siendo uno de los más relevantes la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc). Este subtipo, definido generalmente por una FEVI ≥50%, representa aproximadamente el 50% de los casos de IC, y su prevalencia es particularmente elevada en mujeres posmenopáusicas, personas de edad avanzada y pacientes que presentan múltiples comorbilidades, como enfermedad renal crónica, síndrome metabólico, apnea del sueño, fibrilación auricular e hipertrofia ventricular izquierda¹.

La IC-FEc se caracteriza por una alteración predominante en la función diastólica del ventrículo izquierdo, lo que conlleva una disminución en la capacidad de llenado ventricular y un aumento de las presiones de llenado, a pesar de una función sistólica aparentemente normal. Esta disfunción diastólica suele estar acompañada por fenómenos de rigidez miocárdica, inflamación crónica, disfunción endotelial y activación neurohormonal, elementos que configuran una fisiopatología compleja y distinta de la que se observa en la IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr).

Históricamente, la IC-FEc ha sido considerada un desafío terapéutico significativo dentro de la práctica clínica cardiovascular. La mayoría de los tratamientos farmacológicos que han demostrado una reducción convincente de la mortalidad y hospitalizaciones en la IC-FEr, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II), los betabloqueantes y los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM), han fracasado en replicar estos beneficios en pacientes con IC-FEc, como lo han evidenciado numerosos ensayos clínicos aleatorizados². Esta falta de eficacia ha sido atribuida, en parte, a la heterogeneidad fenotípica de la IC-FEc, así como a limitaciones metodológicas en los criterios de inclusión de los estudios, la elección de los desenlaces primarios y la dificultad de estratificar a los pacientes de manera adecuada.

Sin embargo, en los últimos años, la investigación científica ha dado un giro esperanzador. Nuevas líneas de estudio se han centrado en identificar dianas terapéuticas específicas para la IC-FEc, y han surgido alternativas farmacológicas innovadoras que han mostrado resultados positivos, marcando un punto de inflexión en el manejo de esta condición. El creciente conocimiento sobre su fisiopatología y la inclusión de biomarcadores, imágenes avanzadas y criterios ecocardiográficos refinados han contribuido a una mejor caracterización de los pacientes, favoreciendo así el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces. Como consecuencia, el interés científico en la IC-FEc ha resurgido con fuerza, abriendo la puerta a una nueva era de investigación traslacional y medicina personalizada en el campo de la insuficiencia cardíaca.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión narrativa de la literatura mediante búsqueda en PubMed, Scopus y Cochrane Library, incluyendo artículos publicados entre 2003 y marzo de 2025, en inglés y español. Se utilizaron términos MeSH como: Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, SGLT2 inhibitors, finerenone, empagliflozin, dapagliflozin, clinical trials, treatment. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica relevantes como las de la AHA/ACC/HFSA (2022) y la ESC (2021).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

1. Fracaso de terapias tradicionales en IC-Fec:

Ensayos clínicos importantes como PEP-CHF, CHARM-Preserved, I-PRESERVE y TOPCAT han intentado evaluar la eficacia de diferentes tratamientos farmacológicos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc). Sin embargo, estos estudios no lograron demostrar una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad o en la morbilidad asociada a esta condición mediante el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) o antagonistas de la aldosterona como la espironolactona^3,6. Esto sugiere que, a diferencia de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr), donde estos tratamientos han mostrado claros beneficios, la IC-FEc presenta desafíos terapéuticos más complejos.

Las limitaciones observadas en estos ensayos han impulsado a la comunidad científica a reconsiderar la naturaleza misma de la IC-FEc, entendida ahora como una entidad clínica heterogénea. Esta heterogeneidad se refleja en la diversidad de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, los cuales aún no están completamente comprendidos. Entre estos mecanismos se incluyen alteraciones en la relajación y el llenado ventricular, fibrosis miocárdica, disfunción endotelial, inflamación crónica, cambios en la composición del tejido cardíaco, y comorbilidades frecuentes como hipertensión, diabetes mellitus y obesidad, que contribuyen a un complejo cuadro clínico.

Por ello, la investigación actual se orienta hacia la identificación de subgrupos específicos de pacientes con IC-FEc y la búsqueda de tratamientos más personalizados que puedan abordar estos distintos mecanismos de manera más efectiva. Este enfoque busca superar las limitaciones de los ensayos previos y mejorar los resultados clínicos a través de terapias dirigidas, así como también un mejor entendimiento de la fisiopatología específica de cada fenotipo dentro del espectro de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

2. Inhibidores de SGLT2: el punto de inflexión:

Dos estudios clínicos recientes han marcado un cambio importante en el abordaje terapéutico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc), modificando significativamente las perspectivas de tratamiento para esta población de pacientes.

El primer estudio, EMPEROR-Preserved, publicado en 2021, evaluó el efecto de la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2), en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección mayor o igual al 40%. Este ensayo demostró una reducción del 21% en el riesgo combinado de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en comparación con placebo⁷. Este hallazgo representó un avance significativo, dado que, hasta ese momento, las opciones terapéuticas para la IC-FEc eran limitadas y con resultados poco concluyentes.

Posteriormente, en 2022, el estudio DELIVER confirmó estos resultados al evaluar la dapagliflozina, otro medicamento de la misma clase, en una población similar de pacientes con IC-FEc sintomática. Este estudio también mostró una reducción estadísticamente significativa en el riesgo combinado de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular, reforzando la evidencia del beneficio de clase de los inhibidores de SGLT2 en este grupo de pacientes⁸. Ambos estudios no solo aportaron datos sólidos sobre la eficacia de estos fármacos, sino que además resaltaron su papel importante en la modificación del curso natural de la enfermedad.

Como consecuencia directa de estos hallazgos, las guías clínicas internacionales han actualizado sus recomendaciones para incluir el uso de ISGLT2 en el manejo de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. En particular, las guías de la American Heart Association, American College of Cardiology y Heart Failure Society of America (AHA/ACC/HFSA) de 2022, así como las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2021, recomiendan la administración de estos fármacos en pacientes sintomáticos con IC-FEc para reducir el riesgo de hospitalizaciones^9,10. Este cambio representa un nuevo estándar de cuidado y una esperanza renovada para mejorar la calidad de vida y los resultados clínicos en este grupo de pacientes tradicionalmente difícil de tratar.

3. Finerenona: nueva esperanza desde la mineralocorticoide selectiva:

La finerenona es un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides que ha emergido como una opción terapéutica prometedora para el manejo de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc). A diferencia de los antagonistas esteroideos tradicionales, como la espironolactona y la eplerenona, la finerenona posee una mayor selectividad y un perfil farmacológico que le confiere potencialmente menos efectos secundarios relacionados con el sistema hormonal mineralocorticoide, como la hiperpotasemia o la ginecomastia.

Este fármaco ha demostrado particular utilidad en pacientes que presentan comorbilidades frecuentes y de alto riesgo dentro del espectro de la IC-FEc, especialmente aquellos con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus, condiciones que suelen coexistir y agravar el pronóstico cardiovascular. En este contexto, la finerenona no solo actúa bloqueando los efectos nocivos de la aldosterona en el corazón y los riñones, sino que también contribuye a reducir la fibrosis, la inflamación y el estrés oxidativo, procesos clave en la progresión tanto de la enfermedad renal como de la insuficiencia cardíaca.

El estudio clínico FINEARTS-HF evaluó el impacto de la finerenona en pacientes con IC-FEc y mostró una tendencia favorable en la reducción de eventos cardiovasculares mayores, incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y mortalidad cardiovascular¹¹. Aunque estos resultados son alentadores, la evidencia aún no es concluyente y se considera necesario realizar ensayos clínicos adicionales y más amplios para confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo de la finerenona en esta población específica.

La incorporación de la finerenona al arsenal terapéutico para IC-FEc podría representar un avance importante, especialmente para aquellos pacientes con comorbilidades complejas que limitan las opciones de tratamiento actuales. Por lo tanto, la comunidad médica permanece atenta a los futuros estudios que validen su rol y permitan definir con mayor claridad su posición en las guías clínicas de insuficiencia cardíaca.

4. Fenotipificación y medicina personalizada:

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc) se caracteriza por una notable diversidad fenotípica, que refleja la complejidad y heterogeneidad de esta condición clínica. Los pacientes con IC-FEc pueden presentar una amplia variedad de perfiles clínicos y comorbilidades concomitantes, tales como obesidad, fibrilación auricular, hipertensión arterial, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica, entre otros. Esta heterogeneidad no solo afecta la manifestación clínica y la progresión de la enfermedad, sino que también influye en la respuesta terapéutica, lo que representa un gran desafío para el tratamiento estándar.

Debido a esta diversidad, un único enfoque terapéutico convencional probablemente no sea suficiente para abordar eficazmente todas las variantes de la enfermedad. De hecho, tratamientos que resultan beneficiosos para ciertos subgrupos pueden ser ineficaces o incluso contraproducentes para otros, lo que subraya la necesidad de estrategias terapéuticas más individualizadas. En este sentido, la medicina personalizada emerge como una vía esencial para mejorar el manejo clínico de la IC-FEc.

La medicina personalizada se basa en la identificación y utilización de biomarcadores específicos y en una caracterización fenotípica profunda de los pacientes, que incluya no solo parámetros clínicos y ecocardiográficos, sino también perfiles genéticos, moleculares y metabólicos. Esta aproximación permite distinguir subtipos o fenotipos bien definidos dentro del espectro de la IC-FEc, facilitando la selección de tratamientos dirigidos a los mecanismos fisiopatológicos predominantes en cada caso.

Avanzar hacia esta medicina de precisión representa una oportunidad para optimizar los resultados clínicos, mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir la carga económica y social asociada a la insuficiencia cardíaca. Además, este enfoque puede acelerar el desarrollo de nuevas terapias específicas y contribuir a un uso más racional y eficiente de los recursos sanitarios¹².

CONCLUSIONES

Los avances terapéuticos en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEc) están transformando significativamente el panorama clínico, ofreciendo nuevas esperanzas para una enfermedad que durante décadas fue considerada difícil de tratar. Por primera vez, medicamentos como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2) han demostrado beneficios clínicos claros y consistentes, incluyendo la reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la mejora en los desenlaces cardiovasculares en esta población. Estos resultados representan un hito importante que ha impulsado la actualización de las guías clínicas internacionales, consolidando a los ISGLT2 como una pieza fundamental en el manejo de la IC-FEc.

Además, moléculas emergentes como la finerenona, un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides, están ampliando el abanico de opciones terapéuticas disponibles. Su perfil farmacológico y los datos preliminares sugieren que podría ofrecer beneficios adicionales, especialmente en pacientes con comorbilidades asociadas como la enfermedad renal crónica y la diabetes, que son frecuentes en esta población.

No obstante, a pesar de estos avances, la complejidad fisiopatológica inherente a la IC-FEc sigue representando un desafío considerable. Esta complejidad implica múltiples mecanismos subyacentes, desde alteraciones en la función diastólica del ventrículo izquierdo hasta procesos inflamatorios, metabólicos y fibrosos que varían considerablemente entre los pacientes. Por ello, abordar esta enfermedad exige un enfoque integral que trascienda el simple tratamiento farmacológico.

Se requiere un abordaje multidisciplinario que involucre cardiólogos, nefrólogos, endocrinólogos, especialistas en rehabilitación y otros profesionales de la salud, con el fin de tratar no solo la insuficiencia cardíaca, sino también las comorbilidades y factores de riesgo que la acompañan. Asimismo, la medicina personalizada, basada en la caracterización fenotípica detallada y el uso de biomarcadores específicos, será clave para seleccionar las terapias más adecuadas para cada paciente y maximizar así el beneficio clínico.

En conjunto, estos avances y estrategias integrales están sentando las bases para mejorar significativamente el pronóstico, la calidad de vida y el manejo global de los pacientes con IC-FEc, abriendo una nueva era en el tratamiento de esta compleja y heterogénea entidad clínica.

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