Cirugía de ptosis en oftalmoplejia externa progresiva crónica

AUTOR

1. Vanesa Rivero Gutiérrez. Doctora en Medicina, FEA Oftalmología. Hospital infanta Leonor (Madrid). España.

RESUMEN

La oftalmoplejia externa progresiva crónica (CPEO) es una enfermedad causada por mutaciones nucleares o mitocondriales del DNA (mtDNA) y es la expresión ocular más común de las miopatías mitocondriales. Pertenece a un grupo de reconocidas entidades secundarias a alteraciones en mtDNA. En su clínica destaca la oftlamoparesia lenta y progresiva, así como una ptosis bilateral que suele cursar con deficiente función del músculo elevador.

Se presenta un caso clínico de un varón que acude a consulta con afectación de la motilidad ocular extrínseca sin diplopía y ptosis bilateral que afecta al eje visual limitando su actividad laboral. A la exploración destaca una distancia margen reflejo 1 nula con mala función del elevador. Se realiza una biopsia del cuádriceps, por técnica oxidativa combinada COX-SDH, compatible histopatológicamente con enfermedad mitocondrial debido a la identificación de fibras cox-negativas o pálidas en un número relevante. En la genética molecular de patología mitocondrial se identifican deleciones múltiples con reagrupamiento mtDNA+. Se secuencia un panel de genes específicos para defectos de mantenimiento del mtDNA por NGS y no se identifica ninguna variante con potencial patogénico.

Se realiza una técnica de suspensión al frontal con silicona, debido a una mala función del músculo elevador del párpado, obteniendo buenos resultados y mejorando la calidad de vida del paciente.

El tratamiento en estos pacientes irá encaminado a la realización de técnicas quirúrgicas o médicas que alivien el día a día del paciente. Será la investigación en terapia génica el futuro de estas patologías.

PALABRAS CLAVE

Oftalmoplejia externa progresiva crónica, ptosis, ADN mitocondrial, suspensión al frontal, diplopía.

ABSTRACT

Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) is a disorder caused by nuclear or mitochondrial DNA (mtDNA) mutations and represents the most common ocular manifestation of mitochondrial myopathies. It belongs to a group of recognized conditions resulting from mtDNA alterations. Its clinical presentation is characterized by slowly progressive ophthalmoparesis and bilateral ptosis, typically accompanied by poor levator muscle function.

We present the case of a male who presents to the hospital for impaired extraocular motility, without diplopia, and bilateral ptosis that obstructed his visual axis and limited his work activities. Examination revealed a marginal reflex distance 1 (MRD1) of zero and poor levator function. A quadriceps biopsy was performed using the combined COX-SDH oxidative technique; histopathological findings were consistent with mitochondrial disease, showing a significant number of COX-negative or pale fibers. Molecular genetic analysis identified multiple mtDNA deletions with rearrangements. A gene panel targeting mtDNA maintenance defects was sequenced via NGS, but no variants with pathogenic potential were identified.

Due to poor levator muscle function, a silicone frontalis suspension procedure was performed, yielding good results and improving the patient’s quality of life.

Treatment for these patients focuses on surgical or medical interventions to alleviate daily difficulties. Research into gene therapy holds the key to the future management of these conditions.

KEY WORDS

Chronic progressive external ophthalmoplegia, ptosis, mitochondrial DNA, frontalis suspension, diplopia.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de patologías causadas por mutaciones nucleares o mitocondriales del DNA (mtDNA). Algunas se manifiestan en un solo órgano, pero la gran mayoría comprometen múltiples órganos y sistemas con especial relevancia miopática y neurológica. Los ojos se afectan de forma frecuente, siendo cataratas, retinopatía, atrofia óptica, pérdida de visión cortical, ptosis y oftalmoplejia las más características¹.

Síndrome Kearns-Sayre (KSS), Encefalomiopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular (MELAS), Epilépsia mioclónica y Miopatía de fibras rasgadas rojas (MERRF) y Neuropatia Óptica de Leber (LHON) son reconocidas entidades secundarias a alteraciones en mtDNA con manifestaciones oculares. La disfunción mitocondrial debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de patologías multisistémicas, progresivas especialmente con manifestaciones neuro-oftalmológicas¹.

La CPEO es la expresión ocular más común de las miopatías mitocondriales. Es un grupo cuyos hallazgos clínicos están caracterizados por pérdida de la motilidad extraocular de forma lenta progresiva y bilateral asociada a ptosis. Puede ser aislado o ir asociado a patología neurológica o sistémica como miopatías, sordera, ataxia, espasticidad, neuropatía periférica, miopatía gastrointestinal, disfunción vestibular, demencia, encefalopatía episódica o coma y calcificaciones de los ganglios basales².

La causa genética más común de la  CPEO es una deleción única y grande en el mtDNA, la cual se presenta de forma esporádica (no heredada) en aproximadamente el 50% de todos los casos.

La biopsia muscular generalmente muestra una proporción de fibras con deficiencia de Citocromo C oxidasa y también la presencia de fibras rojas rasgadas².

En relación con las manifestaciones oftalmológicas de la CPEO, la ptosis presente en estos pacientes suele ser común una mala función del elevador, 8-10 milímetros (mm) de excursión del párpado, lenta e incompleta. La progresión natural de su oftalmoplejia es progresiva, hacia la simetría, por lo que rara vez manifiestan diplopía. El examen de la retina suele denotar retinopatía pigmentaria, en sal pimienta, que infrecuentemente arrojan defectos en campo visual o cambios en la agudeza visual (AV)³.

En CPEO el complejo ptosis-oftalmoplejia ocurre por la incapacidad de la mitocondria anómala de aportar la cantidad adecuada de ATP, debido a una fosforilación oxidativa defectuosa, siendo los músculos extraoculares los más susceptibles por su alto volumen mitocondrial y bajo umbral mutacional⁴.

La corrección de la ptosis va a depender en mayor medida de la función del elevador del párpado. En casos de función moderada del elevador, la resección del tendón de éste a lo largo del tarso superior es una opción. En los más severos será la suspensión al frontal con fascia lata o silicona la cirugía aplicada. El tratamiento del estrabismo y la diplopía, en el caso que fuere necesario, sería médico mediante prismas en casos de pequeñas desviaciones o cirugía en los más graves, a fin de mejorar la calidad de vida de estos pacientes⁵.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 61 años que acude por ptosis palpebral de larga evolución. Como antecedentes personales destaca hepatitis C y VIH en tratamiento con antirretroviral con carga indetectable. Tuberculosis pulmonar y toxoplasmosis cerebral tratadas en 1991.

Su AV sin corrección era de 0,9 en ojo derecho (OD) y 1 en ojo izquierdo (OI) , con una biomicroscopía y un fondo de ojo normal en ambos ojos (AO).

A la exploración palpebral destaca un pliegue del párpado superior alto, una distancia margen reflejo 1 (DMR) de 0 mm en AO y una DMR 2 de 3 mm en AO. Escasa función del elevador OD 2 mm y OI 3 mm y mal fenómeno de Bell.

A la exploración de la motilidad extraocular presenta una tortícolis mentón arriba con limitación de la supraversión de -3, de la abducción -3, de la infraversión -2 y de la aducción -1 en AO. Al Cover test existe una ortotropia en lejos y cerca, sin diplopía.

No fatigabilidad y presencia de hipomimia.

Se realiza una resonancia magnética nuclear (RMN) craneal y orbitaria que resulta normal, así como una analítica con IG4, CPK y estudio tiroideo normal.

A la biopsia muscular de cuádriceps , por técnica oxidativa combinada COX-SDH, determina un diagnóstico histopatológica compatible con enfermedad mitocondrial: se identifica fibras cox-negativas o pálidas (un total de 38 que corresponde aproximadamente con el 5% del total de fibras). La técnica histoquímica para la enzima fosforilasa es normal. Con cadena respiratoria normal.

En la genética molecular de patología mitocondrial se identifican deleciones múltiples con reagrupamiento mtDNA+. Se secuencia un panel de genes específicos para defectos de mantenimiento del mtDNA por NGS y no se identifica ninguna variante con potencial patogénico, por lo que el fallo del mtADN no está causado por una mutación conocida en los principales genes nucleares (genes de mantenimiento como POLG, TWNK/PEO1, SLC25A4, RRM2B, entre otros).

En marzo se realiza suspensión al frontal en AO con silicona obteniendo buenos resultados funcionales y estéticos.

Al posoperatorio (Imagen 1) presenta una DMR 1 OD 3.5 mm y OI 2.5 mm y DMR 2 de 4.5 mm en AO.

DISCUSIÓN

La causa más frecuente de la CPEO es una deleción única grande del mtADN. Tiene una frecuencia que representa la mitad de los diagnósticos de CPEO, con una herencia esporádica por lo que el riesgo de transmitirlo a la descendencia es prácticamente cero⁶.

La segunda causa más común sería mutaciones en el gen nuclear POLG, causa hereditaria más prevalente, puede ser autosómica dominante o recesiva. Y mutaciones en el gen nuclear TWNK (que codifica la proteína «Twinkle») es la segunda causa más común dentro de las formas hereditarias⁷.

La genética de la CPEO en nuestro paciente, por secuenciación de un panel de genes específicos para defectos de mantenimiento del mtDNA por NGS, donde no se identifica ninguna variante con potencial patogénico podría explicarse por un fenómeno esporádico o envejecimiento replicativo, sin que exista un defecto genético familiar de base. Este tipo de patologías suelen cursar una evolución habitualmente más benigna, mucho más lento y focalizado y benigno, limitándose principalmente a los músculos oculares y proximales (cuádriceps), sin desarrollar las graves complicaciones multisistémicas (neurológicas o cardíacas) que provocan los genes del panel como POLG. Otras posibilidades serían una limitación tecnológica, que la causa sea un gen ultra-raro que aún no está incluido en los paneles comerciales actuales o variantes de significado incierto o mutaciones ocultas.

La biopsia muscular es complicada de interpretar por el hecho de que las fibras rasgadas rojas o la COX-negativas ocurre de forma habitual con la edad o secundario a diversas miopatías. Se establece previamente un criterio donde >5 % o fibras rasgadas rojas a cualquier edad, >2 % de fibras COX-negativa por debajo de los 50, y >5 % de fibras COX-negativa después de lo 50 deben ser consideradas anormales⁸.

Adicionalmente el test de la cadena respiratoria de los complejos I-V también se realiza. La falta de estandarización de la técnica entre laboratorios y la falta de correlación entre ciertas deficiencias en la actividad enzimática y mutaciones correspondientes a los genes que codifican dichas enzimas, hacen que la interpretación de los resultados sea todo un reto⁸.

En relación con la biopsia muscular en nuestro caso, una fosforilasa normal significa que se descarta una enfermedad por almacenamiento de glucógeno, confirmando que el problema es puramente energético (mitocondrial) y no metabólico del azúcar. La cadena respiratoria normal significa que, a nivel global o bioquímico en el laboratorio, el tejido muscular procesado aún mantiene una capacidad funcional básica. Esto es muy común cuando el porcentaje de fibras dañadas es bajo (solo el 4%-5%), ya que las fibras sanas compensan el resultado en los ensayos bioquímicos globales.

El diagnóstico diferencial debería hacerse con una cuidadosa historia y examen clínico en pacientes con ptosis y oftalmoplejia. En la miastenia Gravis (MG) ocular o generalizada con predominio ocular la historia clínica puede ayudar a diferenciarlos a través de las fluctuaciones diurnas de la fuerza muscular y el electromiograma (EMG)⁹. En casos de CPEO atípica puede ser complejo distinguirlos de la MG, anticuerpos antiacetilcolina, prueba del hielo o Tensilon o probar a pautar corticoides puede ser útil. El EMG de fibra única no contribuye al diagnóstico ya que ambas demuestran un jitter anormal¹⁰.

Otras entidades de exclusión sería el Sagging Eye Sindrome (SES), adquirido, relacionado con la edad, cursa con insuficiencia de la divergencia progresiva y lenta sobre todo en visión lejana, debido a una degeneración de las bandas intermusculares de los músculos extraoculares sobre todo entre recto superior y lateral¹¹. La edad también generará en estos pacientes una dehiscencia del elevador causando una ptosis de tipo aponeurótico . El diagnóstico diferencial viene dado en que los pacientes con SES tiene mayor limitación de la motilidad a nivel de la abducción o supraducción pero no en el resto de miradas así como una velocidad sacádica normal y suele cursar con diplopia¹².

La orbitopatía tiroidea puede presentar diplopía y limitación de las ducciones con retracción de los párpados y exofaltmos . Además presenta síntomas inflamatorios como edema conjuntival y palpebral y ojo rojo. En la RMN los músculos extraoculares están engrosados a diferencia del CPEO donde están atróficos ¹³.

La parálisis supranuclear progresiva (PSP) clásicamente se define por alteración de los movimientos verticales ( la mirada inferior se afecta antes que la superior )¹³. Estos pacientes demuestran una mejora de la motilidad al realizar el test de los reflejos oculocefálicos a diferencia de la CPEO.

El síndrome de Miller Fisher caracterizado por la aparición aguda de ataxia, oftalmoplejia y arreflexia en pacientes con historia de naturaleza parainfecciosa. Los anticuerpos anti-GQ1b son esenciales para su diagnóstico¹³.

La fibrosis congénita de los músculos extraoculares (CFEOMs), pertenece a un amplio grupo de patologías conocidas como síndrome de desinervación craneal congénita, caracterizadas por un mal desarrollo congénito de los pares craneales oculomotores con fibrosis secundaria de los músculos extraoculares¹⁴. Desde el nacimiento los pacientes demuestran una ptosis bilateral combinada con cuadros restrictivos y paréticos de estrabismo dependiendo del subtipo de mutación. A diferencia de la CPEO la ptosis y oftalmoparesia no son pregresivas¹⁵.

La corrección de la ptosis asociada a la CPEO se realiza con una suspensión al frontal del párpado superior usando silicona o fascia lata preferentemente. A pesar de que la debilidad facial es común en CPEO, el músculo frontal mantiene suficiente fuerza para hacer efectiva esta técnica. Un mal fenómeno de Bell relacionado con la debilidad del músculo recto superior y disminución de la fuerza del orbicular generan un parpadeo incompleto que necesitará después de la cirugía una hidratación y lubricación intensiva⁸.

Respecto al estrabismo la naturaleza progresiva y la pobre amplitud de fusión de la CPEO hace que el estrabismo recurra con facilidad y la diplopía persista pese a la cirugía.

CONCLUSIÓN

En conclusión, el conocimiento de la fisiopatología de los desórdenes de la mitocondria han supuesto una mejora y un avance a la hora de clasificar y diagnosticar estos síndromes . Desafortunadamente la correlación definitiva entre fenotipo y genotipo está todavía lejos. Dado que no existe un tratamiento definitivo, la terapia irá encaminada a aliviar los síntomas y corregir la expresión mitocondrial defectuosa. La terapia génica es el futuro de estas patologías.

BIBLIOGRAFÍA

1. Al-Enezi M, Al-Saleh H, Nasser M. Mitochondrial disorders with significant ophthalmic manifestations. Middle East Afr J Ophthalmol. 2008 Apr;15(2):81-6. doi: 10.4103/0974-9233.51998. PMID: 21346843; PMCID: PMC3038114.
2. Souh H, Sahashi K, Ibi T, Tashino M et at. Progressive external ophthalmoplegia and myositis. Internal Medicine 1993;32:319-322.
3. Chatzistefanou, K.I.; Brouzas, D.; Asproudis, I.; Tsina, E.; Droutsas, K.D.; Koutsandrea, C. Strabismus surgery for diplopia in chronic progressive external ophthalmoplegia. Int. Ophthalmol. 2019, 39, 213–217.
4. Greaves, L.C.; Yu-Wai-Man, P.; Blakely, E.L.; Krishnan, K.J.; Beadle, N.E.; Kerin, J.; Barron, M.J.; Griffiths, P.G.; Dickinson, A.J.; Turnbull, D.M.; et al. Mitochondrial DNA Defects and Selective Extraocular Muscle Involvement in CPEO. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010, 51, 3340–3346.
5. Rajabi, M.T.; Tabatabaie, S.Z.; Rajabi, M.B.; Abrishami, Y.; Hosseini, S.S.; Oestreicher, J. Management of myogenic ptosis in chronic progressive external ophtalmoplegia. Iran. J. Neurol. 2014, 13, 185–187.
6. Ueda, N.K., Mimaki, M., Ito, S. et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet 70, 537–540 (2025). https://doi.org/10.1038/s10038-025-01381-7.
7. Berardo A, Rivera H, Pirra L, Dubrovsky A, Bornstein B, Martin MA. Nueva mutación en C10Orf2 (PEO1) en paciente con oftalmoplejía crónica progresiva mitocondrial dominante (adCPEO), primer caso argentino. Neurol Arg. 2012;4:157-61.
8. McClelland C, Manousakis G, Lee MS. Progressive External Ophthalmoplegia. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016 Jun;16(6):53. doi: 10.1007/s11910-016-0652-7. PMID: 27072953.
9. Gonzalez-Moron D, Bueri J, Kauffman MA. Progressive external ophthalmoplegia (PEO) due to a mutation in the C10orf2 (PEO1) gene mimicking a myasthenic crisis. BMJ Case Rep. 2013;2013.
10. Krendel DA, Sanders DB, Massey JM. Single fiber electromyography in chronic progressive external ophthalmoplegia. Muscle Nerve. 1987;10(4):299–302.
11. Peragallo JH, Pineles SL, Demer JL. Recent advances clarifying the etiologies of strabismus. J Neuroophthalmol. 2015;35(2):185–93.
12. Chaudhuri Z, Demer JL. Sagging eye syndrome: connective tissue involution as a cause of horizontal and vertical strabismus in older patients. JAMA Ophthalmol. 2013;131(5):619–25.
13. Liu GT, Volpe NJ, Galetta S. Neuro-ophthalmology: diagnosis and management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010.
14. Assaf AA. Congenital innervation dysgenesis syndrome (CID)/ congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs). Eye (Lond). 2011;25(10):1251–61.
15. Hanisch F, Bau V, Zierz S. Congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) and other phenotypes of congenital cranial dysinnervation syndromes (CCDD). Nervenarzt. 2005;76(4): 395–402.

ANEXOS

Imagen 1. Postoperatorio tras suspensión al frontal:

El paciente está informado de que su caso clínico va a ser publicado y da su consentimiento por escrito para que se le puedan tomar fotografías con dicho fin.