Clostridium difficile: desafíos en la prevención y transmisión en el ámbito hospitalario

AUTORES

1. Valentina Santacoloma Cardona. ORCID: 0000-0002-2216-065X, Geriatra, F.E.A. Hospital Sagrado Corazón de Jesús, Huesca. España.
2. Ana Belén Solano Checa. ORCID: 0009-0001-7195-4237, Médico de Familia y Comunitaria; C.S Tamarite, Barbastro. España.
3. Azucena Villanueva Pérez. ORCID: 0009-0005-4444-9314, Médicos Residentes 4º año Medicina Familiar y Comunitaria sector Huesca, Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
4. Alejandro Fournier Bedoya. ORCID: 0009-0009-2586-7309, Médico de Familia, F.E.A Urgencias Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
5. María Lalueza Cosculluela. ORCID: 0009-0000-9804-3751, Médico de Familia, F.E.A. Urgencias, Hospital Reina Sofía de Tudela. España.
6. Miriam Gabás Eito. ORCID: 0009-0009-4827-1479. Médico Residente 4º año Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Universitario San Jorge (Huesca, España). España.
7. María Pérez Urieta. ORCID: 0009-0008-8556-5436. Médico Adjunto Medicina Familiar y Comunitaria C.S Jaca (Huesca). España.

RESUMEN

La colitis pseudomembranosa es una infección del colon causada por Clostridium difficile (C. difficile), un bacilo grampositivo, esporulado y anaerobio estricto, cuya transmisión es fecal-oral. Esta afección se presenta con frecuencia en forma de un cuadro diarreico, especialmente después del uso de antimicrobianos, lo cual altera la flora intestinal normal. Las manifestaciones clínicas pueden variar, abarcando desde diarrea leve hasta formas graves como colitis fulminante, íleo adinámico, megacolon, peritonitis e incluso la muerte. C. difficile es reconocida como la principal causa de diarrea en pacientes adultos hospitalizados^1-3.

PALABRAS CLAVE

Diarrea aguda, Clostridioides difficile, Clostridium difficile, Infección por Clostridium difficile, Infección por Clostridioides difficile.

ABSTRACT

Pseudomembranous colitis is an infection of the colon caused by Clostridium difficile (C. difficile), a gram-positive, spore-forming, strict anaerobic bacillus, whose transmission is fecal-oral. This condition frequently presents as a diarrheal episode, especially following the use of antimicrobials, which disrupt the normal intestinal flora. Clinical manifestations can vary, ranging from mild diarrhea to severe forms such as fulminant colitis, ileus, megacolon, peritonitis, and even death. C. difficile is recognized as the leading cause of diarrhea in hospitalized adult patients.

KEY WORDS

Diarrhea, Clostridium difficile, Clostridium difficile Infection, Clostridium difficile Infections, Clostridium Infection.

INTRODUCCIÓN

La infección por Clostridium difficile ocurre tras la ingestión de esporas, las cuales son resistentes al ácido gástrico y germinan en el intestino delgado al exponerse a las sales biliares. Posteriormente, proliferan y colonizan la mucosa del colon. Es en este órgano donde se producen las citotoxinas de C. difficile (TcdA y TcdB), que se unen a los receptores en la membrana de las células epiteliales. Este proceso culmina en la endocitosis de las toxinas, las cuales dañan las fibras de actina del citoesqueleto protector de las células, favoreciendo la acumulación de líquido intracelular y llevando a la desestructuración celular. La alteración en la conformación de las células epiteliales provoca su separación, lo que rompe la barrera epitelial.

Este daño desencadena la apoptosis celular y la liberación de citoquinas proinflamatorias. Como consecuencia, se produce la migración de neutrófilos hacia el intestino, acompañada de la migración de mastocitos. Además, la TcdA estimula la producción de factor de necrosis tumoral (TNF), lo que perpetúa la inflamación. Tras la destrucción de la barrera epitelial, se forman pseudomembranas compuestas por neutrófilos, fibrina, mucina y restos celulares, mientras los neutrófilos continúan invadiendo la mucosa. Este proceso culmina con la aparición de diarrea^1,2.

Las cepas toxigénicas poseen un locus de patogenicidad formado por 5 genes: tcdA, tcdB, tcdC, tcdE y tcdR. Los 2 primeros codifican toxinas TcdA y TcdB, el tcdR actúa como regulador positivo de las toxinas mientras el tcdC lo hace como regulador negativo de las toxinas. El gen tcdE codificará una enzima que se encarga de hacer poros en su membrana citoplasmática para la liberación de las toxinas¹.

En Europa se han aislado diversos ribotipos de Clostridium difficile, como los ribotipos 001, 053, 106, 078 y 027. Este último ha sido el principal responsable de epidemias en Estados Unidos, caracterizándose por su alta virulencia y resistencia a fluoroquinolonas. Todos estos ribotipos comparten mecanismos similares de hiperproducción de toxinas, lo que facilita la aparición de brotes. En España, se han identificado ribotipos como los 241, 126 y 078¹.

Se ha encontrado que la respuesta de anticuerpos IgG ante la exposición a la TcdA de C.Difficile por parte del hospedador es el factor determinante para que exista un cuadro de diarrea en algunos o la presentación asintomática de otros pacientes, quienes tendrán una cantidad más elevada¹.

Epidemiología:

Clostridium difficile puede formar parte de la flora fecal normal y se encuentra en las heces tanto de pacientes sintomáticos como asintomáticos. Es la principal causa de diarrea intrahospitalaria en adultos, y en las últimas décadas se ha observado un aumento en la tasa de incidencia global de la infección por esta bacteria, tanto a nivel nosocomial como comunitario. La incidencia varía entre 92 y 228 casos por cada 100.000 habitantes^1,2,4.

Este aumento se ha relacionado con la presencia de cepas hipervirulentas, así como con una mayor detección de la infección y con el uso indiscriminado de antibióticos, que alteran la microbiota intestinal y reducen los niveles de ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos y sales biliares primarias. Se ha reportado una mortalidad que varía entre el 0,6% y el 1,5% de los pacientes, aunque en brotes epidémicos ha alcanzado hasta el 6,9%¹. 2/3 partes de los diagnosticados a nivel hospitalario tienen realmente un origen comunitario.

Factores de riesgo:

Se ha observado que la aparición de infección por Clostridium difficile ocurre principalmente tras la administración de antibióticos, especialmente aquellos con efectos anaerobicidas. Entre los más comúnmente asociados se encuentran la clindamicina, la ampicilina, las cefalosporinas de tercera generación y las fluoroquinolonas. A continuación, se enumeran los diferentes factores de riesgo para adquirir la infección por C. difficile en el entorno intrahospitalario^1,2.

• Edad mayor de 65 años.
• Uso de antibioticoterapia previamente.
• Uso de inhibidores de la bomba de protones.
• Recibir tratamiento de quimioterápico o cualquier tratamiento inmunosupresor.
• Uso de alimentación enteral por sonda nasogástrica.
• Antecedente de sufrir Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Haber sufrido infección por C. Difficile en el pasado.
• Cirugías digestivas.
• Hospitalizaciones prolongadas.
• Haber compartido habitación con una persona infectada por dicho patógeno.
• Transmisión por parte del personal hospitalario.
• Estar en una habitación donde hubo un paciente infectado.

Usualmente, los pacientes sintomáticos son las principales fuentes de infección, ya que generan una contaminación del ambiente y del propio personal con esporas. Se ha descrito que un paciente sintomático transmite entre 15 y 30 veces más esporas que un paciente asintomático, y esta transmisión se ve facilitada en el entorno hospitalario.

No debe subestimarse la cantidad de personas con infección activa pero asintomática que pueden favorecer la contaminación. Asimismo, el equipo tratante también puede ser una fuente de infección y contribuir a la vía de transmisión^1,2.

El ambiente hospitalario y los espacios de uso diario, como el inodoro, el lavabo, los utensilios médicos, pueden estar contaminados por esporas de C. Difficile, es por esto que el tiempo de hospitalización tiene relación con el mayor riesgo de infección^1,2.

También se ha descrito que los diferentes factores de riesgo con los que convive el huésped durante un ingreso hospitalario, generarán la manifestación sintomática de una infección que ha cursado de forma asintomática en un paciente en el ambiente ambulatorio^1,2.

Manifestaciones clínicas:

Se piensa que la infección es consecuencia de interacción de diferentes elementos: El paciente como reservorio (pudiendo ser sintomático o asintomático), la cepa de C. Difficile que genera la infección (transmisibilidad y patogenicidad del ribotipo), el control de la infección (reservorio ambiental, manos del personal asistencial), y el uso de antibióticos⁵.

Como se mencionó previamente, existen portadores asintomáticos de Clostridium difficile, aunque el síntoma predominante en la mayoría de los casos es la diarrea, que a menudo aparece tras la administración de antibióticos. Sin embargo, es importante señalar que la diarrea también puede presentarse en pacientes que han suspendido el tratamiento antibiótico en las semanas previas o que no han estado expuestos a estos fármacos. Además, es frecuente la presencia de fiebre, dolor abdominal, leucocitosis con predominio de neutrófilos no segmentados, hipoalbuminemia y elevación de la proteína C reactiva¹.

Algunos pacientes presentan cuadro diarreico autolimitado que puede favorecer íleo adinámico, desencadenante de megacolon tóxico o una perforación intestinal con peritonitis, que evolucionará con una sepsis grave y el fallecimiento del paciente^1,2.

Dentro del primer mes tras el control de la infección pueden aparecer recurrencia en el 15 – 13% de los pacientes, y este es un factor de riesgo de sufrir nuevas recaídas en el futuro. Las recurrencias pueden ocurrir hasta 8 semanas después de la exposición a antibióticos. Están determinadas por la alteración en la flora del colon sufrida durante la infección anterior, la gravedad del episodio inicial, la edad avanzada, haber sufrido otras recaídas, la respuesta inmune inadecuada ante la Toxina A de C. Difficile y el uso de antibióticos y antiácidos. Estarán desencadenadas por la germinación de esporas acantonadas, reexposición del paciente a factores de riesgo iniciales que favorecieron la infección o a la resistencia de la bacteria al manejo antibiótico utilizado¹.

Las reinfecciones suelen ser más tardías (tras 4 semanas de último episodio) pueden estar relacionadas con una nueva exposición al medio causante del cuadro inicial¹.

Diagnóstico:

El diagnóstico es la consecuencia de presencia de manifestaciones clínicas y resultados analíticos: Presencia de diarrea (3 evacuaciones o más en 24 horas), sin otra causa que lo pueda explicar, asociado a la detección de toxinas A y/o B en heces o la identificación de pseudomembranas en el colon mediante visualización directa mediante colonoscopia.

Este último estudio no se realiza de rutina ante el riesgo de causar perforación del colon durante la infección activa, además la presencia de pseudomembranas son el reflejo de una infección muy avanzada pero su ausencia no descarta la infección activa^(1–3.

Es importante recalcar que para llegar al diagnóstico de la infección por C. Difficile primero se deberá descartar otras posibles causas de diarrea, como el origen farmacológico, presencia de otros procesos infecciosos de origen bacteriano o viral como el caso de brotes por norovirus y adenovirus, o la colitis isquémica¹.

Se recomienda realización de estudio en 2 tiempos, realizando un estudio de screening con la detección de test de amplificación de ácido nucleico para detección de los genes de las toxinas o por inmunoensayo de enzimas para detectar el glutamato deshidrogenasa (GDH), seguido de un estudio más específico para detectar las toxinas A y B (TcdA y TcdB), de C. Difficile^1,2,4. Ambos estudios son costo-efectivos y rápidos.

Si la detección de GDH y toxinas A y B fueran negativas, se daría un diagnóstico negativo, si la detección de GDH fuera positiva y hubiera presencia de solo una toxina, también se daría como positiva, pero en el caso de que solo una de las 2 pruebas fuera positiva, sería necesario recurrir a un estudio de confirmación por medio de cultivo y/o estudio de citotoxicidad. Estos últimos estudios requieren mayor tiempo para su realización y no están disponibles en todos los laboratorios^1,4.

TRATAMIENTO:

Control de la infección^1-4,6:

1. Vigilancia.
2. Las medidas de restricción del uso y limitación de la duración de los tratamientos antibióticos son eficaces para reducir las tasas de C. Difficile. En caso de estar en manejo antibiótico en el momento de la detección, puede plantearse hacer cambio por uno menos anaerobicida.
3. Hidratación correcta del paciente con control de sintomatología asociada.
4. Evitar administración de opiáceos e inhibidores del peristaltismo intestinal que puedan ocultar sintomatología o favorecer complicaciones.
5. No se recomienda la detección activa de todos los pacientes infectados.
6. En contexto de brote, el uso de agua y jabón en vez de solución alcohólica para la higiene de manos.
7. Uso de medidas de aislamiento de contacto como guantes, batas desechables para disminuir la transmisión.
8. Medidas de control de aislamiento de contacto.
9. Se recomienda el uso de desinfección con esporicida ambiental diaria en pacientes con diagnóstico de C. Difficile.
10. Los sistemas de desinfección sin contacto son tan efectivos como el hipoclorito en la reducción de contaminación por C. Difficile.
11. Se recomienda desinfección terminal de habitaciones con C. Difficile para disminuir la transmisión.
12. No se recomienda el uso de pruebas para confirmación de curación en individuos asintomáticos tratados, porque muchos siguen teniendo el microorganismo y la toxina después de que haya cesado la diarrea y los resultados de la prueba no tienen relación con la reaparición de la enfermedad.

La administración de los diferentes antibióticos específicos se prefiere por vía oral, inicialmente se hacía manejo con metronidazol, pero tras diferentes estudios de costo-efectividad, se ha concluido que la vancomicina es superior al metronidazol en enfermedad grave, es por ello que en la actualidad se considere tratamiento de primera elección.

El tratamiento puede durar entre 10 a 14 días, y ante una respuesta más lenta, puede considerarse prolongarlo. El tiempo promedio de resolución de la diarrea es de 2 a 4 días, pero la respuesta al metronidazol puede ser más lenta, por lo que no se debe considerar fracaso terapéutico hasta que los antibióticos se han administrado por lo menos durante 6 días^1,2.

Depende de la severidad del cuadro, así se clasifica en severo y no severo^7,8, véase tabla en anexos 1.

En cuanto a las recidivas, la literatura presenta diferentes esquemas de tratamiento, entre ellas: a) dosis decrecientes de vancomicina durante 4-6 semanas; b) administración de una dosis de vancomicina cada tercer día durante 4 a 6 semanas, o c) tratamiento secuencial de rifaximina 400 mg/12 h v.o. durante 2 semanas¹. Pero en las guías IDSA 2021 se recomienda⁸:

• Primera recurrencia, debería considerarse tratamiento con fidaxomicina (200mg cada 12 horas) en primer lugar, seguido de vancomicina (125mg cada 6 horas) y si no se dispusiera de ninguno de los dos debería considerarse manejo con bezlotoxumab. También se plantea el uso de bezlotoxumab como tratamiento de co-intervención en las reinfecciones ante el uso de antibióticos, al ser el primer anticuerpo monoclonal contra el C. Difficile⁸.

Otras medidas:

Para intentar la restauración de la alteración en la flora del colon de los pacientes con infección por C. Difficile, se ha utilizado la administración de vancomicina seguida de la utilización de la levadura Saccharomyces boulardii

La administración de bacterias fecales en enema o a través de cápsulas orales (trasplante fecal) está en estudio, pero se han reportado casos de infecciones severas por Echerichia Coli y Coronavirus, motivo por el cual no queda claro su uso. También se habla de colonización intencional del paciente con una cepa no productora de toxinas de C. Difficile^1,2,7.

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Se trata de un paciente de 69 años de edad, quien, tras una cirugía de recambio valvular aórtico, requirió ingreso en la UCI. Durante su estancia, presentó fibrilación auricular, agudización de la enfermedad renal crónica, lo que llevó a la necesidad de diálisis por catéter yugular, y neumonía nosocomial secundaria a Pseudomonas aeruginosa, sensible a piperacilina-tazobactam, recibiendo 10 días de este antibiótico. Al ser trasladado a la planta de hospital sociosanitario, requirió un manejo integral por parte del equipo de rehabilitación debido a una polineuropatía del paciente crítico y desnutrición, para lo cual se inició suplementación alimentaria oral. Como complicación asociada, fue necesario la colocación de un sondaje vesical por retención aguda de orina.

Posteriormente, presentó un cuadro de sepsis de origen indeterminado, para lo cual se inició tratamiento con ceftriaxona y, posteriormente, con levofloxacino, concluyéndose que el origen de la sepsis había sido respiratorio. Se aisló Pseudomonas aeruginosa en hemocultivos, que resultó ser sensible a meropenem, por lo que se modificó el esquema antibiótico ante la aparición de un pico febril y nueva descompensación clínica.

Tras un mes de estancia hospitalaria, el paciente presentó deposiciones blandas con sangre y moco. Se realizó un estudio de heces, en el cual se descartó la presencia de glutamato deshidrogenasa (GDH) y las toxinas A y B de Clostridium difficile, sin aislarse otro posible patógeno causante de dicho cuadro. A pesar de una modificación en la dieta, limitando el consumo de lácteos y favoreciendo una alimentación astringente, no se logró la autolimitación del cuadro.

Ante persistencia de sintomatología y tras elevación de reactantes de fase aguda (PCR: 7,27 mg/l, Procalcitonina: 2,99 ng/ml, leucocitos: 15.100 células/mm³ con desviación a la izquierda donde se encontraron: Neutrófilos: 1.192 células/mm³ y Linfocitos: 1.162 células/mm³), con disminución de la Hemoglobina, se realizó nuevo estudio de heces donde finalmente se detectaron GDH y toxinas A y B de Clostridium Difficile, además se realizó una colonoscopia para un estudio integral de la mucosa colónica, en la que se describió colitis pseudomembranosa. Se inició tratamiento con vancomicina oral, logrando la resolución del cuadro diarreico.

DISCUSIÓN-CONCLUSIÓN

La infección por Clostridium difficile es un proceso que ha ido en aumento durante los últimos años, y la prevención de dicha infección en los ambientes hospitalarios evitan su propagación. El uso adecuado de antibióticos y el lavado de manos hacen parte de las medidas preventivas más efectivas. La población más añosa suele verse comprometida por diferentes motivos, como son: La inmunosenescencia y alteración en la fagocitosis, la alteración en la integridad de la mucosa debido a la isquemia intestinal, la pluripatología, estancias hospitalarias prolongadas y el uso indiscriminado de Inhibidores de protones. El tratamiento consiste en aplicar medidas de apoyo y la administración, principalmente, de metronidazol, vancomicina o fidaxomicina como manejo farmacológico efectivo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rodríguez-Pardo D, Mirelis B, Navarro F. Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013 Apr;31(4):254–63.
2. Lital Meyer S, Ricardo Espinoza A, Rodrigo Quera P. Infección por clostridium difficile: epidemiología, diagnóstico y estrategias terapéuticas. Revista Médica Clínica Las Condes. 2014 May;25(3):473–84.
3. Xiao Y, Paquet-Bolduc B, Garenc C, Gervais P, Trottier S, Roussy JF, et al. Impact of Isolating Clostridium difficile Carriers on the Burden of Isolation Precautions: A Time Series Analysis. Clinical Infectious Diseases. 2018 Apr 17;66(9):1377–82.
4. Tschudin-Sutter S, Kuijper EJ, Durovic A, Vehreschild MJGT, Barbut F, Eckert C, et al. Guidance document for prevention of Clostridium difficile infection in acute healthcare settings. Clinical Microbiology and Infection. 2018 Oct;24(10):1051–4.
5. McFarland L V., Mulligan ME, Kwok RYY, Stamm WE. Nosocomial Acquisition of Clostridium difficile Infection. New England Journal of Medicine. 1989 Jan 26;320(4):204–10.
6. Tschudin-Sutter S, Kuijper EJ, Durovic A, Vehreschild MJGT, Barbut F, Eckert C, et al. Guidance document for prevention of Clostridium difficile infection in acute healthcare settings. Vol. 24, Clinical Microbiology and Infection. Elsevier B.V.; 2018. p. 1051–4.
7. Bishop EJ, Tiruvoipati R. Management of Clostridioides difficile infection in adults and challenges in clinical practice: review and comparison of current IDSA/SHEA, ESCMID and ASID guidelines. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2023 Jan 5;78(1):21–30.
8. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, Gonzales-Luna AJ, Garey KW, Kelly CP, et al. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clinical Infectious Diseases. 2021 Sep 7;73(5):e1029–44.

ANEXOS

Anexo 1: Severidad: se clasifica en severo y no severo^7,8.