Colestasis disociada

AUTORES

1. Jorge Sánchez Melús. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Urgencias. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
2. Victor Pé De La Riva. Médico Residente de 4º año. Servicio de Urgencias. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
3. Victoria Laguna Monterde. TCAE. Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa». Avda. San Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza.
4. Juan Andrés Passarino Iglesias. Médico Residente de 4º año. Servicio de Urgencias. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
5. Laura María Agud Sanz. Enfermera. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa». Avda. San Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza.

RESUMEN

La colestasis es un motivo de consulta frecuente en la consulta de Atención Primaria. Está generada por una alteración bien en la síntesis, secreción o el flujo de bilis a través del tracto biliar. Analíticamente la podemos identificar como una elevación de las enzimas fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transferasa y, en estadios tardíos, hiperbilirrubinemia. Su enfoque diagnóstico implica conocer el origen de la elevación (intrahepática o extrahepática). Su tratamiento dependerá de la etiología.

PALABRAS CLAVE

Colestasis, bilirrubina, hepatología.

ABSTRACT

Cholestasis is a frequent reason for consultation in Primary Care consultation. It is generated by an alteration in either the synthesis, secretion or flow of bile through the biliary tract. Analytically we can identify it as an elevation of the enzymes alkaline phosphatase and gamma-glutamyl transferase and, in late stages, hyperbilirubinemia. Its diagnostic approach involves knowing the origin of the elevation (intrahepatic or extrahepatic). The treatment will depend on the etiology.

KEY WORDS

Cholestasis, bilirrubine, hepatology.

INTRODUCCIÓN

La colestasis es un motivo de consulta frecuente en consultas de Atención Primaria y Urgencias y, sobre todo, en consultas de Digestivo. Dicho término proviene de las palabras griegas chole (bilis) y stasis (quieto). En esta definición está incluida toda síndrome donde se ve involucrado una alteración en la síntesis, en la secreción o en el flujo de la bilis a través del tracto biliar (que, a su vez, puede ser la porción intrahepática o extrahepática). Su manifestación más frecuente es la elevación en un primer tiempo de la fosfatasa alcalina sérica y de la gamma-glutamil transferasa (GGT)¹. La colestasis se puede clasificar en función del segmento de la excreción biliar que esté afectado, siendo la etiología intrahepática aquella en la que se encuentra afectado el citoplasma hepatocelular y en los conductos biliares de tamaño mediano (ocasionadas en la gran mayoría de los casos por hepatitis virales, toxicidad por fármacos, embarazo o enfermedades autoinmunes) y la etiología extrahepática aquella en la que están afectados los conductos biliares de gran tamaño (fundamentalmente litiasis biliares, estenosis del conducto biliar o tumores^2,3. La historia clínica es fundamental en cualquier paciente con colestasis junto con el examen físico del paciente, con los cuales podríamos preguntar sobre antecedentes personales y familiares (importante en algunas enfermedades con importante componente hereditario – por ejemplo las autoinmunes), antecedentes quirúrgicos (entre ellos y a destacar la colecistectomía o cualquier manipulación de la vía biliar). Nunca deberíamos olvidar en este contexto preguntar sobre el consumo de fármacos (tanto aquellos de prescripción médica como aquellos productos de venta libre o parafarmacia). Igualmente, el consumo de alcohol, presencia de estigmas de hepatopatía y el tiempo de instauración de esta colestasis nos podrían orientar respecto a su etiología. Mencionar, también importante, que una colecistectomía previa no excluye la litiasis como causa de una colestasis⁴.

Para comprender el origen de la colestasis, debemos entender la composición de cualquier lobulillo hepático. Esta unidad surge de la porción funcional básica que existe en el hígado, donde los hepatocitos se organizan en placas por donde fluye el flujo sanguíneo desde la vena porta hasta la vena central. Dentro de estas placas, los hepatocitos forman un canalículo donde se inicia la formación de la bilis. Los hepatocitos contienen dos sistemas de toma y exportación que están localizados en la porción sinusoidal y canalicular (basolateral y apical, respectivamente) acompañados por un proceso osmótico que permite la formación de un flujo de agua que produce la secreción de bilis, fluyendo esta de los conductos biliares más pequeños a los más grandes. La bilis unida al colesterol adquiere características hidrofílicas y forma las micelas cuya función será la mejor absorción de lípidos en el intestino^5,6. El problema es que estas micelas, en situación de estasis son muy peligrosas para la integridad de la membrana celular hepática (hepatocito).

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se trata de una mujer de 81 años con antecedentes de hipertensión arterial y dislipemia (ambos en tratamiento farmacológico) que acude por medios propios a Urgencias tras llamada telefónica esta mañana con su Médico de Atención Primaria, objetivando en Analítica Sanguínea ordinaria colestasis disociada junto con elevación LDH. Refiere pérdida ponderal de 7kg en los últimos 2 meses, coincidiendo con fallecimiento de familiar cercano (hermana). Asocia cuatro deposiciones diarreicas diarias, no relacionadas con ingesta de alimentos postprandiales, no post-prandiales y no acompañadas de productos patológicos. Eupneica en reposo y sin clínica respiratoria, no dolor torácico ni semiología anginosa. No náuseas ni vómitos ni otra clínica digestiva. Afebril en todo momento, sin semiología infecciosa.

Constantes estables y sin fiebre a su llegada. Presenta un regular estado general, palidez mucocutánea. Consciente, orientada en las tres esferas, receptiva y participativa. Glasgow 15. La auscultación cardíaca es rítmica y sin soplos, no extratonos ni roce pericárdico. En la auscultación pulmonar llama la atención una hipoventilación generalizada, subcrepitantes bibasales. El abdomen es blando y depresible, no doloroso a la palpación. No palpo masas ni megalias ni orificios herniarios en región inguinocrural bilateral. No signos de irritación peritoneal bilateral. Peristaltismo conservado. Finalmente, los miembros inferiores se encuentran sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.

En su analítica podemos comprobar:

– Bioquímica: glucosa 105mg/dL, urea 35mg/dL, creatinina 0.72mg/dL, AST 58U/L, ALT 45U/L, LDH 1525U/L, amilasa 55U/L, Fosfatasa alcalina 786 y GGT 895, iones sin alteraciones, PCR 21.7mg/L.

– Hemograma: Hb 12.7g/dL, Hematocrito 39.3%, VCM 82.7fL, CHCM 32.3g/dL; leucocitos 8630, neutrófilos 5800, plaquetas 301000.

– Coagulación: sin alteraciones, fibrinógeno 673mg/dL.

– Sistemático de orina: sin alteraciones.

Descritos estos hallazgos, solicitamos ecografía abdominal con el interés de descartar patología en vía biliar, donde podemos comprobar (anexo I):

• Hepatomegalia global heterogénea a expensas de numerosas masas hiperecogénicas sugestivas de metástasis, las mayores de 59 mm de diámetro en lóbulo caudado y 70 mm de diámetro en lóbulo izquierdo. Quiste simple de 16 mm en lóbulo izquierdo.
• Porta permeable de calibre normal.
• Vesícula biliar sin litiasis ni signos inflamatorios. Vía biliar de calibre normal.
• Porción visible de páncreas (cabeza, cuerpo y parte de la cola) y bazo de características normales.
• Neumatización de asas intestinales y abundantes restos fecales en sigma, lo que sugiere la posibilidad de que el primario se encuentre en sigma o recto y provoque una obstrucción parcial. No se observan signos de obstrucción completa

Por tanto, estamos ante una paciene con colestasis disociada sin datos de hemólisis, neoplasia hematológica, insuficiencia hepática, rabdomiolisis u otra etiología clara. Se informa a la familia de hallazgos encontrados y decidimos ingreso hospitalario para filiar tumor primario (confirmándose posteriormente que se encontraba en recto superior). Enfermedad oncológica a su diagnóstico en estadio IV, la paciente pasó a cuidados paliativos para desgraciadamente fallece a los pocos meses.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Para el tratamiento de cualquier paciente con colestasis, la deberemos filiar como colestasis intrahepática o colestasis extrahepática. Esta clasificación la haremos en función de la presencia o no de dilatación de la vía biliar en la ecografía abdominal. Este estudio forma parte del estudio inicial y, aunque es sencillo y asequible el hecho de distinguir entre colestasis intra o extrahepática siempre presentará ciertas limitaciones. La ecografía podrá detectar la presencia de dilatación de la vía biliar en más del 95% de los casos, aunque el diagnóstico etiológico lo obtiene entre el 60% y el 80%, según la serie⁷. Existe como decimos limitaciones, podríamos encontrarlas en pacientes obesos o en pacientes con interposición de gas intestinal⁸.

Otro estudio disponible es la tomografía axial computarizada, una técnica que permite un buen estudio hepático y biliar, obteniendo unos resultados similares a los que se obtienen en la ecografía abdominal en cuanto a la detección de la vía biliar dilatada, pero superando su diagnóstico etiológico (en tomografía axial computarizada puede llegar al 94% mientras que en la ecografía el diagnóstico etiológico sólo llega al 71%⁹. Los equipos convencionales no permiten el estudio colangiográfico y este es el motivo por el que la resonancia magnética tiene mayor utilidad. En este caso, confirmamos la colestasis extrahepática mediante la ecografía abdominal, pero en caso de no encontrar obstrucción extrahepática deberíamos valorar la presencia de colestasis intrahepática, cuya etiología incluye un amplio abanico de posibilidades entre las que nos podríamos encontrar una obstrucción biliar debido a fármacos, a endotoxinas (como ocurre en cualquier paciente séptico) o a producción de estrógenos como podría ser en pacientes embarazadas¹⁰. La determinación analítica de indicadores de hepatitis virales (mediante serologías), de estudios serológicos de cualquier otro proceso infeccioso, de marcadores de autoinmunidad (como los anticuerpos antinucleares, los antimitocondriales o los anticitoplasma de neutrófilo) pueden ayudar a clarificar un diagnóstico etiológico evitando cualquier realización de otras pruebas más invasivas, cruentas y no exentas de riesgo para el paciente (como podría ser una biopsia hepática).

Mencionar enfermedades autoinmunes como causa de patrones de colestasis intrahepática como son la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria, ambas forman parte del prototipo de enfermedades crónicas colestásicas y que deberíamos considerar en cualquier paciente que, dentro del estudio de colestasis biliar, descartamos la etiología obstructiva extrahepática. Dentro de la estrategia del tratamiento de ambas enfermedades, lo que se busca es limitar esta acumulación de ácidos biliares para evitar el daño del colangiocito por la imposibilidad del drenaje biliar y acumulación de este, modulando la inflamación que puede ser generada por los ácidos biliares¹¹. Es por ello por lo que en su manejo entra el ácido ursodesoxicólico, sustancia que estimula el flujo biliar y de bicarbonato dentro de los hepatocitos y colangiocitos, brindando un efecto antiinflamatorio al mismo tiempo en estas células anteriormente descritas. En primer lugar, la cirrosis biliar primaria se presenta típicamente en mujeres entre los 40 y 60 años y se acompaña de anticuerpos antimitocondriales dirigidos contra la subunidad E2 de la piruvagto deshidrogenasa¹². Para su diagnóstico necesitamos dos de los tres criterios: la presencia de colestasis, los anticuerpos antimitocondriales positivos y la evidencia histopatológica de colangitis no supurativa con destrucción de los conductos biliares interlobulares de mediano y pequeño calibre¹³ (como vemos, no es necesario una biopsia hepática para llegar al diagnóstico, de ahí que no sean necesarios los tres criterios). Por otra parte, la colangitis esclerosante primaria es más típica en los hombres y con una edad media de aparición de aproximadamente 40 años, afectando prioritariamente a los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, generando esta reacción inflamatoria estenosis de los mismos y posteriormente fibrosis y cirrosis (en su estadio más avanzado). Su diagnóstico, como en el caso anterior, involucra una serie de criterios por imagen que pueden mostrar una estenosis localizada a lo largo de todo el árbol biliar, las cuales son identificables mediante colangiorresonancia o mediante una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Estos cambios en el conducto biliar pueden observarse también a partir de la biopsia hepática, en la cual podríamos evidenciar una fibrosis concéntrica periductal o en “piel de cebolla”^14,15. Aunque en nuestro paciente el diagnóstico fue rápido (mediante ecografía abdominal), son entidades que consideramos de interés en su diagnóstico diferencial.

BIBLIOGRAFÍA

1. McIntyre N. Cholestasis. En: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzeto M, Rodés J. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford Medical Publications, 2a edición; 1999: 1574-9.
2. Pérez Fernández T, López Serrano P, Tomás E, Gutiérrez ML, Lledó JL, Cacho G, et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96 (1): 60-73. https://doi.org/10.4321/S1130- 01082004000100008
3. Lamert F, Marshall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis diagnosis and management. J Hepatol 2000; 33: 1012-21.
4. Kamath PS. Clinical approach to the patient with abnormal liver results. Mayo Clin Proc 1996; 71: 1089-95.
5. Hofmann AF, Hagey LR. Bile acids: chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology, and therapeutics. Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (16): 2461-83. https://doi.org/10.1007/ s00018-008-7568-6
6. Maillette de Buy Wenniger L, Beuers U. Bile salts and cholestasis. Dig Liver Dis. 2010; 42 (6): 409-18. https://doi. org/10.1016/j.dld.2010.03.015.
7. Laing FC, Jeffrey RB Jr, Wing VW. Biliary dilatation; defining the level and cause by real time US. Radiology 1986; 160: 69-72.
8. Vilgrain V, Palazzo L. Choledocolithiasis: role of US and endoscopic ultrasound. Abdom Imaging 2001; 26: 7-14.
9. Pedrosa CS, Casanova R, Lezana AH, Fernández MC. Computed tomography in obstructive jaundice. Radiology 1981; 139: 635-45.
10. Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, Kato S, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancy-specific disorder. J Soc Gynecol Investig 2002; 9: 10-4.
11. Assis DN. Chronic Complications of Cholestasis: Evaluation and Management. Clin Liver Dis. 2018; 22 (3): 533-544. https://doi.org/10.1016/j.cld.2018.03.014
12. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017; 67 (1): 145-172. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022.
13. Jansen PL, Ghallab A, Vartak N, Reif R, Schaap FG, Hampe J, et al. The ascending pathophysiology of cholestatic liver disease. Hepatology. 2017; 65 (2): 722-738. https://doi.org/10.1002/hep.28965.
14. Williamson KD, Chapman RW. New Therapeutic Strategies for Primary Sclerosing Cholangitis. Semin Liver Dis. 2016; 36 (1): 5-14. https://doi.org/10.1055/s-0035-1571274.
15. Lindor KD, Kowdley KV, Harrison ME; American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol. 2015; 110 (5): 646-59. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.112.

ANEXOS

Anexo I. Ecografía abdominal donde se visualiza hígado con una hepatomegalia global heterogénea a expensas de numerosas masas hiperecogénicas sugestivas de metástasis, las mayores de 59 mm de diámetro en lóbulo caudado y 70 mm de diámetro en lóbulo izquierdo