Cribado y diagnóstico precoz del déficit de alfa-1 antitripsina

 

AUTORES

1. Laura Martín Biel. Residente de 4º año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
2. Cristina Alexandra Romero Espinosa. Residente de 4º año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
3. Isabel Jiménez Gonzalo. Residente de 4º año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
4. Humberto Rey Gutama. Residente 4º año de Cirugía Torácica en el Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Luisa Margarita Cabrera Pimentel. FEA de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
6. Pablo Junior Pérez Pérez. FEA de Medicina Familiar y Comunitaria. España.

 

RESUMEN

El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una patología hereditaria de baja prevalencia que predispone al desarrollo de patología respiratoria y hepática fundamentalmente. Aunque no se conocen con exactitud los mecanismos fisiopatológicos, parece haber una predisposición a desarrollar patología sintomática en individuos con alelos deficientes con un déficit más grave, y en aquellos expuestos a factores de riesgo. Existe infradiagnóstico de esta condición genética, lo que provoca un retraso diagnóstico y terapéutico importante. Resulta necesario mejorar en el diagnóstico precoz para poder hacer una intervención temprana sobre individuos susceptibles tanto a nivel terapéutico como preventivo y así modificar el curso natural de la enfermedad.

El objetivo de este trabajo es hacer una revisión de la evidencia en cuanto a los beneficios del diagnóstico precoz, los diferentes algoritmos diagnósticos vigentes y nuevas medidas que se proponen para mejorar el proceso diagnóstico.

PALABRAS CLAVE

Déficit, alfa-1 antitripsina, diagnóstico, screening.

ABSTRACT

Alpha1-antitrypsin deficiency is a hereditary pathology with low prevalence which predisposes to the development of respiratory and liver pathology. Although pathophysiological mechanisms are not known exactly, it seems to be a predisposition to develop symptomatic pathology in individuals with deficient alleles and more severe deficit, and in those exposed to risk factors. There exists underdiagnosis of this genetic condition and this leads to a significant delay in diagnosis and treatment. It is important to improve the early diagnosis to make an early intervention on susceptible individuals at a therapeutic and preventive level, and and thus modify the natural history of the disease.

The objetive of this project is to make a review of evidence regarding benefits of early diagnosis the different current diagnostic algorithms new actions proposed to improve the diagnostic process.

KEY WORDS

Deficit, alpha1-antitrypsin, diagnosis, screening.

INTRODUCCIÓN

El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una afección hereditaria que se caracteriza por la presencia de niveles disminuidos de alfa-1 antitripsina (AAT) en sangre y tejidos. Esta glicoproteína tiene múltiples funciones, entre las que destaca la protección de los pulmones de los efectos de las proteasas liberadas por los neutrófilos en procesos inflamatorios, al neutralizarlas y evitando que degraden en exceso la elastina y el colágeno IV del tejido conectivo.

El DAAT tiene origen en mutaciones del gen SERPINA1 que se transmite por herencia mendeliana codominante con expresión clínica recesiva, existiendo diferentes genotipos que condicionan situaciones de riesgo para enfermedad pulmonar, hepática o cutánea variables.

Su prevalencia varía mucho en función de la localización geográfica, afectando principalmente a caucásicos de herencia europea. La prevalencia estimada del genotipo ZZ, el déficit grave más común, es de 1 por cada 2000-5000 habitantes en Europa y en 1 por cada 5000-7000 habitantes en Canadá, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda con ascendencia europea¹. En España existe una frecuencia génica del alelo Z del 1,5%, por lo que podría esperarse una prevalencia de formas deficitarias graves por homocigosis PiZZ de unos 8000 pacientes en una población de unos 40 millones de individuos². En Estados Unidos se estima que entre 80.000 y 100.000 personas tienen deficiencias graves de AAT. Esto podría sugerir que, aunque se trate de una condición genética que produce enfermedad de forma poco frecuente, probablemente exista un infradiagnóstico que limite las posibilidades terapéuticas potenciales, así como profilácticas.

Patogenia:

La AAT es una glicoproteína que actúa como el principal inhibidor de las proteasas y de la elastasa del neutrófilo³. Su síntesis tiene lugar a nivel de los hepatocitos (80%), y en menor medida a nivel pulmonar, corneal, en los neutrófilos y macrófagos. Su producción en condiciones normales es de 34 mg/kg/día y sus concentraciones a nivel plasmático deben ser de 120-220 mg/dL, aunque pueden aumentar hasta 3-5 veces en procesos inflamatorios ya que se comporta como un reactante de fase aguda. Desde el plasma, el 80% de AAT difunde al espacio intersticial, quedando únicamente hasta un 10% en fluidos biológicos.

No se conocen con exactitud los mecanismos por los que se produce el enfisema pulmonar. Sin embargo y como se observa en la figura 1, se sabe que uno de los procesos que intervienen en el curso de la enfermedad es la formación de polímeros intrahepáticos. Esto justificaría los niveles bajos de AAT en plasma y tejidos, produciendo una disminución en la capacidad para inhibir las proteasas. Esto implica un exceso de elastasa libre, lo cual supone un paso clave en el inicio y mantenimiento del proceso inflamatorio y destructivo del parénquima pulmonar con el consiguiente enfisema.

A nivel hepático, la afectación característica es la fibrosis generada por el acúmulo de la proteína de AAT defectuosa que no consigue ser secretada a la sangre. Por lo tanto, únicamente los genotipos asociados a la polimerización patológica de AAT van a producir enfermedad hepática.

Genética:

El gen de la AAT conocido como SERPINA1 se encuentra en el cromosoma 14 y se activa durante procesos inflamatorios. Cuando éste se activa se inicia el proceso intracelular de transcripción y producción de ARNm maduro que difunde al retículo endoplasmático rugoso donde se ensamblan los aminoácidos que darán lugar a la estructura de la proteína.

Estas proteínas son inmaduras y se mantienen depositadas en el retículo endoplasmático para ser depuradas, de tal forma que se consiga un adecuado plegamiento. De allí, las proteínas con una adecuada conformación pasarán al aparato de Golgi donde serán glicosiladas y posteriormente liberadas al torrente sanguíneo.

Las mutaciones a nivel del gen de la SERPINA1 se transmiten de forma autosómica codominante de tal forma que cada individuo tendrá un alelo para ese gen de cada uno de sus progenitores, aunque la expresión clínica es recesiva.

Las variantes patógenas alélicas del gen SERPINA1 serán las responsables de la producción de proteína AAT disfuncional. Estas variantes del gen presentan diferente velocidad de migración electroforética designando a cada variante una letra en función de esta velocidad: M (medium), S (slow), F (fast), Z (muy lenta), de tal forma que el alelo normal más frecuente es PI*M y el patogénico más frecuente PI*Z⁵.

Con las técnicas de amplificación de ADN y secuenciación genética se han identificado muchas otras variantes entre las que se encuentran las “raras” y “nulas”, aunque lo más habitual es que se produzca una combinación entre el alelo normal M y los deficientes S y Z. Se estima que 161 millones de individuos en el mundo tienen al menos un alelo S o Z y otro M (MS y MZ)⁶.

Sin embargo, no todos los genotipos de déficit graves van a expresar una enfermedad grave, puesto que existen factores de riesgo que favorecen el desarrollar enfermedad ante esta predisposición genética, como son el tabaco, exposiciones ambientales al polvo, antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras enfermedades

respiratorias.

Evolución natural:

Como se ha mencionado previamente, el DAAT no es una enfermedad como tal, sino una condición genética que predispone al desarrollo de enfermedad fundamentalmente pulmonar y hepática. La afectación pulmonar tiene lugar a partir de la cuarta década de la vida y su expresión depende en gran medida de la exposición al tabaco y a otros contaminantes ambientales, de tal forma que en pacientes no fumadores con alteraciones genéticas de riesgo pueden no desarrollar enfermedad pulmonar. La forma de presentación más frecuente es el enfisema, que afecta entre el 58 y 72% de los pacientes, y se estima que el DAAT es la responsable de 1 de cada 700 casos de EPOC en el sur de Europa, aunque también se puede presentar como asma o bronquiectasias, y su evolución es irreversible y progresiva^7,8.

La afectación hepática tiene lugar en fenotipos ZZ y SZ dado que son aquellos asociados a mayor acúmulo de proteína en los hepatocitos por mayor tendencia a la polimerización, y hasta el 50% de los homocigotos ZZ presentan inflamación hepática con riesgo de cirrosis en el 2-43% de los casos⁹. La incidencia de la enfermedad hepática tiene dos picos, uno en la infancia y otro en la edad adulta. En el periodo neonatal entre un 10 y 15% de individuos con DAAT van a presentar anomalías hepáticas, siendo la más característica la colestasis neonatal. También puede existir hepatomegalia con elevación de enzimas hepáticas y con menor frecuencia una afectación más grave con ascitis e incluso diátesis hemorrágica. De aquellos pacientes que presentan enfermedad hepática neonatal, el 80% se mantienen sanos, aunque alrededor del 5% pueden llegar a precisar trasplante hepático por el desarrollo de cirrosis^10,11. Algunos casos que no se resuelven de forma precoz pueden persistir hasta la adolescencia. En la edad adulta, sobre todo a partir de los 50 años, se puede presentar ya en una fase de cirrosis o hepatocarcinoma cuando no ha habido un diagnóstico precoz. Los pacientes MZ también pueden presentar enfermedad hepática cuando se asocia a otros factores de riesgo de enfermedad hepática como el síndrome metabólico o el consumo de alcohol. La coexistencia del alelo Pi*Z en otras etiologías de enfermedad hepática crónica (como la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, antes conocida como hígado graso) puede hacer que ésta progrese más rápidamente.

Con todo ello, resulta esencial hacer una detección precoz de esta condición genética que aumenta el riesgo de producir tanto enfermedad pulmonar como hepática, especialmente cuando se asocia a otros factores de riesgo que son potencialmente evitables. Diferentes estudios han demostrado que el diagnóstico temprano de DAAT tiene un impacto importante en cuanto a mantenimiento de la función pulmonar y menor pérdida de densidad pulmonar por TC, con la consiguiente repercusión en la supervivencia. Estas diferencias radican fundamentalmente en la capacidad de un abordaje terapéutico con tratamiento sustitutivo en pacientes con déficit grave, y la implementación de medidas preventivas en individuos de riesgo (tabaquismo y exposiciones ambientales). A pesar de la importancia de un manejo, los pacientes con DAAT se enfrentan a diversos retos en cuanto al cuidado de la patología.

Se trata de una enfermedad infradiagnosticada pues se estima que alrededor de 200.000 a 1,5 millones de personas tienen fenotipo ZZ y SZ y más del 90% de ellos no están diagnosticados¹⁰. En un estudio realizado en Reino Unido que describía la aparición de enfermedades pulmonares en el registro de Birmingham (centro especializado en DAAT), así como la tasa de EPOC sintomática y DAAT diagnosticada en una base de datos de atención primaria representativa de la población del Reino Unido (The Health Improvement Network), y que extrapoló las cifras al tamaño de la población del país, se demostró que es probable que la mayoría de los pacientes con DAAT sintomático no estuvieran diagnosticados ya que la proporción de pacientes con DAAT registrados en atención primaria era baja y el diagnóstico no tenía lugar hasta después de los 36 años¹³.

Esto condiciona que exista un retraso en el diagnóstico estimado de 5 a 10 años, afectando negativamente en el pronóstico. Además, existe una gran variabilidad clínica que no presenta clara correlación con los niveles de AAT en sangre ni con el fenotipo.

Esta variabilidad en la repercusión clínica parece estar relacionada en gran medida con otros factores de riesgo que son modificables y relacionados con el estilo de vida y el medio ambiente. En este sentido cobra mayor importancia la necesidad de una detección precoz que permita evitar de forma más temprana aquellos factores que aumentan el riesgo de desarrollar una enfermedad grave, así como hacer cribado precoz en familiares de primer grado, hacer consejo genético e iniciar terapia sustitutiva en los casos indicados¹⁴.

El riesgo que presenta cada fenotipo para desarrollar enfermedad pulmonar o hepática se muestra en la figura 2³.

No existe un protocolo con indicaciones estandarizadas sobre cómo iniciar y continuar el proceso diagnóstico de DAAT. Se aconseja determinar la concentración de AAT mediante nefelometría en pacientes con¹⁵:

• EPOC
• Adultos con bronquiectasias en los que se hayan descartado las causas más comunes.
• Asma del adulto parcialmente reversible.
• Familiares consanguíneos de enfermos con DAAT conocido.
• Clínica de disnea y tos crónica en muchos miembros de la misma familia.
• Hepatopatía de causa desconocida.
• Ausencia de pico de alfa-1 en proteinograma.
• Paniculitis o vasculitis de causa desconocida.

 

Tal y como se muestra en la figura 3, la primera prueba que se debe realizar en este grupo de pacientes es la cuantificación de los niveles de AAT sérica mediante nefelometría simultáneamente a la determinación de proteína C reactiva sérica, puesto que los niveles de AAT pueden estar falsamente normales en pacientes con déficit en situaciones inflamatorias al tratarse de un reactante de fase aguda. Sin embargo, en el estudio observacional prospectivo de Hernández-Pérez, en el que se incluyeron 1510 individuos valorados en consultas externas de neumología, se observó que la realización de una determinación de proteína C reactiva simultánea a los niveles de AAT resulta innecesaria mientras que parece más eficiente, segura y rápida la realización simultánea del genotipado¹⁶.

La recomendación de iniciar el estudio del déficit con una determinación sérica es común a la mayoría de guías (portuguesa, argentina, europea…) sin embargo, hay una leve variación en cuanto al punto de corte para considerarlo patológico (110-116 mg/dl) y sólo la española y la europea recomiendan la detección simultánea de la proteína C reactiva, ya que la mayoría recomienda la determinación de AAT en situación basal, sin procesos inflamatorios activos.

Si los valores se encuentran anormalmente disminuidos (<116 mg/dL) es necesario hacer pruebas cualitativas.

Los métodos diagnósticos cualitativos van orientados a determinar el fenotipo y genotipo del déficit. El fenotipo se puede determinar mediante isoelectroenfoque, una técnica electroforética de alta resolución para separar las proteínas según su carga, de tal modo que permite identificar las variantes de AAT. Si el fenotipo es concordante con las concentraciones séricas de AAT se considera diagnóstico de la enfermedad.

El genotipo se determinó por reacción de cadena de la polimerasa (PCR) y por secuenciación del gen completo, y son los métodos que permiten identificar variantes poco frecuentes y caracterizar nuevas, así como detectar variantes nulas o para el estudio de los casos en los que existe discordancia entre las concentraciones séricas de AAT y el fenotipo. El método de PCR es más rápido y es el que se suele hacer con mayor frecuencia, aunque tiene limitaciones puesto que solo permite detectar determinados alelos de forma específica (S, Z, Mmalton), pero no detecta otras variantes deficitarias (alelos “raros” o “nulos”) así como variantes normales. Por ello, la secuenciación es el método de referencia para realizar el genotipado del gen SERPINA1, ya que sí permite detectar todo tipo de variantes deficitarias y detectar aquellas aún no conocidas.

Si no se dispone de servicio de genética que permita realizar un adecuado genotipado, existe el circuito Progenika-REDAAT del registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina (REDAAT). Éste consiste en realizar el AAT Genotyping Test (Progenika Biopharma) que permite detectar de forma simultánea las 14 variantes alélicas más frecuentes del gen SERPINA1. Si no hay evidencia de ninguna de estas 14 variantes, el resultado es de “variante no detectada”, probablemente MM. En menos del 0,04% de los casos hay riesgo de no detectar mutaciones raras o nulas no conocidas, por ello es necesario determinar las concentraciones séricas de AAT, puesto que si los niveles séricos de AAT estuviesen disminuidos habría que realizar secuenciación¹. El inicio del algoritmo diagnóstico por esta vía únicamente se incluye en la normativa española.

Situaciones en las que existe recomendación tipo A para realización de pruebas genéticas diagnósticas:

• Adultos sintomáticos con enfisema, EPOC o asma con obstrucción al flujo aéreo que no es completamente reversible después de un tratamiento agresivo con broncodilatadores.
• Adultos con paniculitis necrotizante.

 

Existe también una recomendación tipo A para la realización de cribado en hermanos de un individuo con DAAT (caso índice). Las pruebas diagnósticas se inician con la determinación de niveles de AAT séricos y, en caso de que estén disminuidos deberá realizarse el fenotipado. Hay que tener en cuenta la gran diferencia en cuanto a la expresión clínica como el pronóstico a largo plazo entre los casos índices, que se suelen ser sintomáticos, y los que se detectan en cribados familiares, que suelen ser asintomáticos^12,18.

Se otorga poca fuerza de recomendación para el cribado poblacional o el cribado en fumadores con espirometría normal con el objetivo de evitar exposiciones de riesgo en individuos con mayor riesgo de desarrollar patología pulmonar¹⁸.

La última guía de práctica clínica canadiense recomienda realizar estudio de DAAT en pacientes con diagnóstico de EPOC antes de los 65 años o con exposición al tabaco <20 paquetes/año, y familiares consanguíneos de pacientes diagnosticados. A diferencia de las guías española y europea, no recomiendan iniciar el estudio en casos de asma y bronquiectasias de forma sistemática, salvo que el diagnóstico de presunción sea dudoso. Esta guía no pretende establecer un algoritmo diagnóstico para el diagnóstico del DAAT, por lo que no aporta recomendaciones en cuanto a las técnicas diagnósticas¹⁹.

Por su parte, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria establece en su normativa de 2014 la recomendación de realizar la determinación de AAT al menos una vez en la vida de pacientes con EPOC independientemente de la presencia o no de historia de tabaquismo, pero especialmente en los casos de EPOC de inicio precoz, en no fumadores, o si hay historia familiar de EPOC o DAAT. Esto es común a las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la europea, canadiense y americana²⁰.

Los primeros registros de pacientes fueron creados por la necesidad de recoger información de grupos amplios de pacientes, dada la baja prevalencia del déficit grave de AAT. Uno de los primeros fue el registro danés que se fundó en 1978 y en 1994, e incluía más de 500 individuos. Sin embargo, el mayor interés por los registros se inició con la aparición del tratamiento sustitutivo a partir de 1987, cuando la FDA aprobó el uso de prolastina para prevenir el avance del enfisema pulmonar en sujetos deficientes graves con afectación funcional moderada, ya que pronto se llegó a la conclusión de que no se podría realizar un ensayo clínico sobre la eficacia a largo plazo del tratamiento por el escaso número de pacientes, pero se podía recoger información determinante a partir de los registros de casos. Con todo ello, algunos registros crearon amplias cohortes sin tratamiento sustitutivo para comparar la evolución, como el alemán (1989) con 443 pacientes de 25 centros; el sueco (1991) con 665 pacientes; el español (1993) con 473 casos, y el registro del Reino Unido (1997) que además posee un importante biobanco de plasma y ADN. En 1997 se fundó el registro internacional: Alpha-1 antitrypsin deficiency International Registry (AIR) en el que se integran la mayoría de los existentes, como una iniciativa europea dirigida por la European Respiratory Society (ERS), pero de alcance más amplio, ya que junto a países europeos como el Reino Unido, Suecia, Dinamarca, Países Bajos, España, Italia, Suiza y Alemania, incluye también representantes de Nueva Zelanda, Australia, Sudáfrica, Argentina, Brasil y Canadá, integrando un total de 17 países y 4.758 pacientes (85% ZZ, 11% SZ, y 4% raros), de los que el 64% son casos índice²⁰.

En Suecia se realizó un cribado masivo en todos los recién nacidos entre 1972 y 1974 con el objetivo de reducir la exposición al tabaquismo de los padres durante la fase de crecimiento y evitar el inicio del hábito tabáquico propio. Se observó que el principal beneficio del cribado neonatal fue la reducción de la tasa de tabaquismo entre los 18 y los 20 años de los casos diagnosticados²². En este mismo estudio se valoró la opinión de los padres a los 20 años del diagnóstico del déficit y el 88% de ellos consideró que el período neonatal era el mejor momento para el diagnóstico y alrededor del 70% consideraban haber visto afectada su vida en relación a la conciencia de los ambientes con humo y polvo²³.

El REDAAT surge como un grupo de trabajo cuyo objetivo es servir como herramienta para conocer mejor las características demográficas, fenotípicas, clínicas y funcionales de esta enfermedad rara, mediante el registro de pacientes²⁴.

A pesar de que este registro ha aportado información de gran interés sobre la enfermedad en España, los datos resultan insuficientes. Según estudios de prevalencia, se estima que en nuestro país puede haber unos 12000 PiZZ de los cuales solo un 3,9% estaban registrados en el REDAAT en diciembre de 2015. Además, existe una gran heterogeneidad en cuanto a la concentración de casos en hospitales terciarios o que el seguimiento se registre de forma más estrecha en los centros que concentran más casos²⁴.

Según datos del REDAAT, existe un elevado porcentaje de casos no-índice que presentaban enfermedad pulmonar pero no se sospechó el posible DAAT hasta que fue detectado en un familiar de primer grado, evidenciando la falta de concienciación que aún existe entre los profesionales sanitarios²⁴.

Herramientas para mejorar el diagnóstico:

En España, al igual que en otros países, parece no haber suficiente concienciación en cuanto a la detección sistemática de DAAT en pacientes EPOC a pesar de disponer de resultados a favor en los cribados realizados en múltiples países. Se han desarrollado programas para aumentar esta detección con el objetivo de aportar resultados que apoyen firmemente la utilidad de realizar un estudio sistemático. Este es el caso de un estudio observacional transversal prospectivo en el que se analizaron pacientes provenientes de una consulta de EPOC, dividiendo la muestra en 3 periodos en función del grado de implementación del protocolo para la detección de DAAT: en el primer periodo no se realizaba la detección sistemática, en el segundo de hacía determinación sistemática de la concentración AAT con estudio de mutaciones S y Z en casos con concentraciones de AAT<90mg/dl, y en el tercer periodo se implementó el sistema REEDAT-Progenika con la determinación de 14 mutaciones en pacientes con AAT <120 mg/dl.

Este estudio evidenció diferencias en cuanto a la detección de pacientes portadores de alelos de DAAT en función a los cambios en el programa establecido. Como se muestra en la figura 4, los resultados demostraron la utilidad de los programas de detección sistemática en el caso de pacientes EPOC²⁵.

El papel de atención primaria en el diagnóstico resulta fundamental, ya que existe una baja sospecha diagnóstica a dicho nivel asistencial, e incluso desconocimiento de los algoritmos diagnósticos establecidos para iniciar el estudio, provocando un aumento del infradiagnóstico y retraso en el inicio de medidas preventivas y terapéuticas. Un estudio observacional realizado en España en 2016 determinó que había una escasa medición de los niveles de AAT desde atención primaria en relación con la prevalencia de EPOC durante 2 años y de hecho tras la detección de deficiencias graves algunos pacientes no fueron sometidos a más pruebas ni remitidos a un especialista, incluso un porcentaje no despreciable no presentaba diagnóstico previo de enfisema o EPOC²⁶. En este sentido sería de gran importancia trabajar conjuntamente con los profesionales de atención primaria, ya que suelen ser los que atienden a estos pacientes en las etapas más iniciales de la enfermedad y, por lo tanto, es el escalón en el que se podría optimizar el manejo de esta patología²⁷.

En esta línea de mejora se han creado sistemas de apoyo a la decisión clínica para guiar a profesionales sanitarios en el uso de la espirometría y la confirmación diagnóstica de EPOC en individuos de riesgo, con el objetivo de mejorar la detección de DAAT en estos pacientes. El manejo de los algoritmos de apoyo para la toma de decisiones clínicas ha demostrado mejoras en la confirmación diagnóstica de la EPOC y en las tasas de detección de DAAT en el entorno de atención primaria²⁸.

También se han intentado desarrollar escalas de riesgo para valorar la necesidad o no de pruebas de detección de DAAT. Este es el caso de un estudio aprobado por la Universidad de Florida y realizado entre 2003 y 2014 el cual consistía en la realización de pruebas de detección y cuestionarios sobre datos demográficos y clínicos incluyendo el sexo, raza, antecedentes de tabaquismo y de enfermedades hepáticas y respiratorias entre otros. Este estudio se llevó a cabo en más de 300000 individuos con el objetivo de identificar características asociadas con el DAAT grave al evaluar una gran muestra, y así poder desarrollar un modelo de predicción diagnóstica. De esta forma, se estableció una estratificación del riesgo basada en datos de la historia clínica: con una puntuación de <0 el riesgo es bajo y no estarían indicadas pruebas de detección, con ≥0 puntos el riesgo sería moderado-alto y sí deberían hacerse pruebas de detección. Con esta estrategia se podría aumentar la realización de pruebas en pacientes con mayor probabilidad de sufrir una deficiencia grave y disminuir la carga en aquellos sujetos de menor riesgo. En este modelo predictivo destacaron que, incluyendo otras variables como infecciones respiratorias de repetición, uso de oxígeno suplementario, pruebas de función pulmonar o pruebas de imagen, podrían aumentar la precisión, pero tendría el perjuicio de un aumento en el costo de recursos y tiempo. No obstante, este modelo presenta sesgos de selección, interpretación y memoria²⁹.

Otra estrategia propuesta es el estudio de Lam et al. con el objetivo de valorar la viabilidad del uso de la historia y mensajes electrónicos a los pacientes con el fin de fomentar la realización de pruebas para la detección del DAAT en pacientes con EPOC. Para ello se seleccionaron pacientes a los que se les recetó terapia inhalada indicada para tratamiento de la EPOC. Estos pacientes recibieron un mensaje con información sobre el DAAT y las pruebas gratuitas disponibles. De los 12369 pacientes con tratamiento inhalado, cumplieron criterios para recibir el mensaje electrónico 5430, de los cuales el 7,3% (396 pacientes) solicitó el kit diagnóstico y sólo el 52,8% de ellos (209 pacientes) devolvió la muestra y recibieron resultados del genotipado. Del total de individuos sometidos al genotipado, el 31,6% eran heterocigotos para un alelo deficiente y el 2,9% tenía un DAAT grave. Con estos datos parece que la respuesta por parte de los pacientes y la solicitud de pruebas fue baja, pero las tasas de detección superan a las de las recogidas en la revisión de Stoller con una detección de heterocigotos MZ entre el 1% y 62% y ZZ entre el 0% y 12%³⁰. Otra ventaja que presenta este modelo es la simplicidad y generación automatizada de listas de individuos elegibles según datos de la historia electrónica seleccionados mediante filtros, además de vincular notificaciones a los pacientes de tal forma que la estrategia llegue a una población más amplia³¹.

 

CONCLUSIONES

Resulta evidente y preocupante el grado de infradiagnóstico existente todavía a día de hoy en relación al DAAT. Como intento para resolver este problema se han intentado implantar programas de detección, pero los resultados siguen distando de los objetivos esperados. También en la línea de facilitar el proceso diagnóstico, existen diferentes guías nacionales e internacionales en diversos países, que ofrecen algoritmos diagnósticos y patologías ante las que se debería sospechar el DAAT. Los registros de pacientes como el REDAAT han resultado útiles para conocer mejor una enfermedad poco prevalente, probablemente debida a las bajas tasas de diagnóstico en relación a la escasa sospecha clínica.

Con todo esto, parece claro que son necesarias nuevas medidas o estrategias que optimicen el diagnóstico de esta enfermedad. Entre ellas destacaría la necesidad de trabajar conjuntamente con atención primaria ya que, al tratarse de los profesionales que tienen un seguimiento más estrecho de los pacientes, probablemente son el escalón del sistema sanitario que antes podría iniciar el algoritmo diagnóstico, pero para ello es fundamental que conozcan la enfermedad para tener una sospecha clínica y saber las directrices a seguir en caso de diagnóstico. En esta línea haría de nuevo hincapié en la necesidad y la importancia del diagnóstico precoz. El DAAT es una condición genética que en la mayoría de las ocasiones precisa de factores de riesgo que aumentan las probabilidades de desarrollar patología hepática y respiratoria como son el tabaco, el alcohol, exposiciones ambientales… Además, las lesiones que se producen resultan irreversibles. Por este motivo, el diagnóstico precoz es la medida más eficiente en el manejo del DAAT, puesto que va a permitir hacer una intervención preventiva en pacientes susceptibles de desarrollar enfermedad por presentar alelos deficitarios, evitando la exposición de riesgo, pero también permitirá detectar aquellos pacientes que son candidatos de tratamiento sustitutivos y así cambiar el curso natural de la enfermedad.

 

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19. Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J. 2012; 19(2):109–16.
20. Menga G, Miravitlles M, Blanco I, Echazarreta AL, Rossi SE, Sorroche PB, et al. Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina Asociación Argentina de Medicina Respiratoria. Revista Americana de Medicina Respiratoria. 2014;14(1):28-46.
21. Lopes AP, Mineiro MA, Costa F, Gomes J, Santos C, Antunes C, et al. Portuguese consensus document for the management of alpha-1-antitrypsin deficiency. Pulmonology. 2018 Dec 1; 24 Suppl 1:1–21.
22. Thelin T, Sveger T, McNeil TF. Primary prevention in a high-risk group: smoking habits in adolescents with homozygous alpha-1-antitrypsin deficiency (ATD). Acta Paediatr. 1996 Oct 1; 85(10):1207–12.
23. Sveger T, Thelin T, Mcneil TF. Neonatal α1-antitrypsin screening: parents’ views and reactions 20 years after the identification of the deficiency state. Acta Paediatr. 1999 Mar 1; 88(3):315–8.
24. Lara B, Blanco I, Martínez MT, Rodríguez E, Bustamante A, Casas F, et al. Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina: evaluación de la base de datos y análisis de la población incluida. Arch Bronconeumol. 2017 Jan 1; 53(1):13–8.
25. Reinoso-Arija R, Proaño C, Ruiz-Serrano R, Núñez Ollero D, Ruiz-Duque B, Ortega Ruiz F, et al. Resultados de la implementación de un programa de detección de casos de déficit de alfa-1 antitripsina en pacientes con EPOC. Open Respiratory Archives. 2023 Jul 1;5(3):100251.
26. Barrecheguren M, Monteagudo M, Simonet P, Llor C, Rodriguez E, Ferrer J, et al. Diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: a population-based study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 May 10; 11(1):999–1004.
27. Barrecheguren M, Hidalgo PP, Gonçalves JMF, de Miguel Díez J. Diagnosis of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) in Primary Care. Open Respiratory Archives. 2024 Apr 1;6(2):100310.
28. Campos M, Hagenlocker B, Lascano J, Riley L. Impact of a Computerized Clinical Decision Support System to Improve Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diagnosis and Testing for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Ann Am Thorac Soc. 2023 Aug 1; 20(8):1116–23.
29. Riley EL, Brunson JC, Eydgahi S, Brantly ML, Lascano JE. Development of a risk score to increase detection of severe alpha-1 antitrypsin deficiency. ERJ Open Res. 2023 Sep 1; 9(5): 00302-2023.
30. Stoller JK, Brantly M. The challenge of detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD. 2013 Mar; 10 Suppl 1(S1):26–34.
31. Lam SW, Strange C, Brantly ML, Stoller JK. A Novel Detection Method to Identify Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Linking Prescription of COPD Medications with the Patient-Facing Electronic Medical Record. Chronic Obstr Pulm Dis. 2022; 9(1):26–33.

 

ANEXO

Figura 1. Fisiopatología de la afectación pulmonar y hepática en el déficit de alfa-1 antitripsina⁴

 

Figura 2. Fenotipos y concentraciones de AAT y riesgo asociado de enfermedad hepática y pulmonar

 

Figura 3. Algoritmo diagnóstico del déficit de alfa-1 antitripsina¹⁷. DAAT: déficit de alfa-1 antitripsina; AAT: alfa-1 antitripsina; REDAAT: registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina; PCR: proteína C reactiva; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

 

Figura 4. Distribución de casos diagnosticados en el tiempo. Gris: casos de DAAT no grave. Azul: casos de DAAT grave²⁵.