AUTORES
- María Ezquerra Marigómez. Médico Interno Residente en Medicina Interna. Hospital Sierrallana. España.
- Lucía Burón Pérez. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. España.
- Leyre Mozota Alonso. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. España.
- Gonzalo García Perales. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Sierrallana. España.
- Blanca García Díez. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Sierrallana. España.
- Helena Borrel Doz. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Sierrallana. España.
RESUMEN
El síndrome de Cushing ectópico es una entidad caracterizada por la producción excesiva de cortisol debido a la secreción anormal de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por tejidos no hipofisarios. A diferencia del síndrome de Cushing clásico, donde el exceso de ACTH se origina en la glándula pituitaria, en la variante ectópica, esta hormona es producida por tumores situados en otras partes del cuerpo como pulmones, páncreas, timo, o tiroides.
Esta producción ectópica de ACTH lleva a una estimulación excesiva de las glándulas suprarrenales, resultando en hipercortisolismo. Algunos síntomas y signos son: obesidad central, cara de luna llena, hipertensión arterial, diabetes, debilidad muscular sobretodo a nivel proximal y osteoporosis. El diagnóstico suele basarse en pruebas bioquímicas para medir los niveles de cortisol y ACTH, así como estudios de imagen para localizar el tumor productor de ACTH. El tratamiento generalmente se centra, en los casos en los que es posible, en la eliminación del tumor causante mediante cirugía, radioterapia o quimioterapia.
PALABRAS CLAVE
Síndrome de Cushing, síndrome de Cushing ectópico, hormona adrenocorticotropa (ACTH); hipercortisolismo, síndromes endocrinos paraneoplásicos, cáncer de pulmón.
ABSTRACT
Ectopic Cushing’s syndrome is an entity characterized by the excessive production of cortisol due to the abnormal secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by non-pituitary tissues. Unlike classic Cushing’s syndrome, where excess ACTH originates in the pituitary gland, in the ectopic variant, this hormone is produced by tumors located in other parts of the body, such as the lungs, pancreas, thymus, or thyroid.
This ectopic production of ACTH leads to excessive stimulation of the adrenal glands, resulting in hypercortisolism. Some symptoms and signs include central obesity, moon face, hypertension, diabetes, muscle weakness, especially proximal, and osteoporosis. Diagnosis is usually based on biochemical tests to measure cortisol and ACTH levels, as well as imaging studies to locate the ACTH-producing tumor. Treatment generally focuses, when possible, on the removal of the causative tumor through surgery, radiotherapy, or chemotherapy.
KEY WORDS
Cushing syndrome, ectopic ACTH syndrome, adrenocorticotropic hormone (ACTH), hypercortisolism, paraneoplastic endocrine syndromes, lung cancer.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Cushing ectópico es una patología en la que un tumor, generalmente maligno y ubicado fuera de la glándula pituitaria, produce cantidades excesivas de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Esta sobreproducción de ACTH provoca un aumento en la secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales, lo que resulta en los síntomas característicos del síndrome de Cushing. Los síntomas pueden incluir aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular y cambios en la piel. El diagnóstico y tratamiento oportunos son cruciales para manejar esta condición potencialmente grave.
A continuación, presentamos un caso clínico con el objetivo de repasar algunos conceptos de esta patología.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Varón de 59 años. Es exfumador y tiene antecedentes de hipertensión, dislipemia y carcinoma microcítico de probable origen pulmonar con metástasis hepáticas y óseas. Inició tratamiento activo pero ante progresión se suspendió quimioterapia.
Comienza con poliuria, polidipsia y polifagia de 10 días de evolución. Esa mañana ante persistencia de síntomas consulta en la farmacia cercana a su domicilio donde objetivan glucemia capilar elevada, recomendándole acudir a Urgencias para valoración.
A su llegada a Urgencias, hipertensión arterial (158/101), frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno y temperatura en el rango de la normalidad. Niega otra clínica añadida a la mencionada previamente.
En la analítica destaca glucemia de 505 mg/dl, sodio corregido por glucosa 146, hipopotasemia 2’4. En la gasometría arterial se objetiva alcalosis metabólica parcialmente compensada (pH 7’60, pCO2 54, bicarbonato 53, pO2 40). Otras pruebas complementarias (radiografía de tórax, electrocardiograma, orina) sin alteraciones patológicas. Es ingresado en planta de Medicina Interna con diagnóstico de debut diabético.
Al ingreso, ante paciente con notable alcalosis metabólica, hipopotasemia no justificada e hiperglucemia en paciente con antecedente de cáncer de pulmón se sospecha síndrome de Cushing paraneoplásico.
Se realizó el test de Nugent que fue positivo (151’7ɥg/dl) así como cortisol en orina 24 horas, éste último en dos ocasiones. Los niveles de ACTH plasmático fueron de 1568 pg/ml (0-50 pg/ml). Se confirma así el diagnóstico de sospecha: síndrome de Cushing ectópico.
Se comenzó en un inicio tratamiento con ketoconazol a dosis bajas (200 mg/día) ya que se trataba de un paciente con alteración de las pruebas de función hepática, pero, ante elevación leve de enzimas de citolisis que no permitían incrementar dosis de ketoconazol y persistencia de datos clínicos y analíticos de hipercortisolismo se decidió asociar metirapona 250mg/6 horas que posteriormente hubo que incrementar a 500 mg/6h. Dos días después del aumento de dosis de metirapona el paciente comienza con hipoglucemia sintomática e hipotensión por lo que se decide iniciar hidroaltesona a dosis sustitutivas. Además, se asoció a suplementos de calcio, magnesio, vitamina D y potasio.
El estudio gammagráfico con octreótrido-IN111 es positivo.
El paciente fallece un mes después.
DISCUSIÓN-CONCLUSIONES
El síndrome de Cushing engloba el conjunto de síntomas y signos resultantes de la exposición prolongada a niveles inapropiadamente elevados de glucocorticoides. En general su etiología puede dividirse en causas hormona adrenocorticótropa (ACTH) dependientes y no dependientes (tabla 1).
Cuando la ACTH se produce fuera de la glándula pituitaria se denomina Síndrome de Cushing ectópico, suponiendo un 10-20% de todos los síndromes de Cushing. Esta producción de ACTH provoca un exceso de cortisol. El síndrome de Cushing ectópico continúa siendo uno de los principales retos diagnósticos dentro de la Endocrinología. La incidencia anual del síndrome de Cushing ectópico es de 3 casos por millón de habitantes. Muchos órganos pueden secretar ACTH, siendo los tumores más frecuentes: bronquial, pulmonar de células pequeñas, pancreático, tímico, medular de tiroides y feocromocitoma. De esta manera, más de la mitad de los tumores (50-80%) son intratorácicos. Aún así, en torno al 20% de los tumores productores de ACTH permanecen sin diagnosticar1,2.
Hay que tener en cuenta que hasta un 10% de la población tiene un tumor incidental hipofisario no secretor de ACTH demostrado por RMN,3 por lo que las imágenes hipofisarias deben ser interpretadas con cautela. Este problema va siendo mayor a medida que avanza la tecnología y, con ello, la resolución de las imágenes. Es por ello esencial guiarse por las pruebas bioquímicas para dirigir las pruebas de imagen a realizar.
Frecuentemente cursan con hipercortisolismo severo, siendo una patología potencialmente mortal que requiere un diagnóstico temprano, localización del tumor y tratamiento, con control del exceso de cortisol y resección del tumor primario cuando es posible.
La clínica va a depender de la severidad y duración del hipercortisolismo. La mayoría de síndrome de Cushing ectópicos cursan con hipercortisolismo al menos moderado que se desarrolla rápidamente en semanas. La clínica característica consiste en hipertensión resistente al tratamiento, hipopotasemia, hiperglucemia con resistencia a la insulina, alteración del ánimo o desorientación, debilidad muscular… En algunos casos, el efecto catabólico del cortisol es tan intenso que lo que se produce es pérdida de peso. La amplia variedad de manifestaciones clínicas hacen aún más difícil el diagnóstico de síndrome de Cushing ectópico en el cáncer microcítico de pulmón, especialmente en estadíos iniciales.
Se distinguen dos fenotipos dentro del síndrome de Cushing ectópico: indolente y agresivo. En éste último los síntomas aparecen en 3-6 meses y generalmente se trata de un tumor incurable, muchas veces un cáncer microcítico de pulmón como es el caso de este paciente.
Ante una sospecha de síndrome de Cushing ectópico debe confirmarse primero la existencia de hipercortisolismo endógeno midiendo niveles elevados de cortisol en orina de 24 horas, saliva nocturna o cortisol plasmático, o bien realizando la prueba de supresión nocturna con 1mg de dexametasona (test de Nugent) para confirmar la falta de supresión del cortisol. Por otro lado, habrá que determinar la dependencia de ACTH, midiendo los niveles plasmáticos de ésta para distinguir entre causas dependientes e independientes de ACTH.
Posteriormente, se evalúa la fuente de ACTH mediante la prueba de supresión con dosis altas (“fuerte”) con dexametasona o mediante pruebas de estimulación con CRH o desmopresina.
En la prueba de supresión con dosis altas de dexametasona se emplea una dosis total de 8mg repartidas en 6 horas o bien puede emplearse una dosis única de 8mg la noche previa, considerándose positiva una supresión superior al 50% del valor del cortisol basal. La mayoría de los tumores hipofisarios retienen la capacidad de inhibir la secreciones de ACTH con altas dosis de dexametasona, mientras que los tumores ectópicos típicamente no lo hacen.
En cuanto a las pruebas de estimulación con CRH, un aumento de ACTH y cortisol tras la administración de CRH sugiere enfermedad de Cushing hipofisaria. Si bien, ha de tenerse en cuenta que algunos tumores ectópicos pequeños pueden dar resultados falsos positivos.
Las pruebas de imagen (RMN de hipófisis, TAC y/o RMN toracoabdominal, PET-TAC…) permiten confirmar la localización de la fuente productora de ACTH. Siempre deben considerarse como último paso de diagnóstico, no deben realizarse antes de las pruebas funcionales. El cateterismo de senos petrosos se realiza para diferenciar entre la fuente hipofisaria y ectópica de ACTH. Un gradiente central-periférico alto sugiere una fuente hipofisaria.
El tratamiento para el síndrome de Cushing ectópico causado por cáncer microcítico de pulmón involucra un enfoque integral. Por un lado, tratamiento del cáncer propiamente dicho (quimioterapia y/o radioterapia) y por otro control de los niveles de cortisol mediante fármacos inhibidores de su síntesis, como es el mitotano o la metirapona, o antagonistas del cortisol, como la mifepristona.
No hay que olvidar el manejo de los síntomas y complicaciones, como la hipertensión, diabetes u osteoporosis, así como la monitorización de los efectos secundarias de la quimioterapia y resto de tratamientos.
El enfoque del tratamiento está centrado en controlar tanto el cáncer como el exceso de cortisol.
Desafortunadamente, a día de hoy el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón microcítico con síndrome de Cushing ectópico es pésimo, con una supervivencia de 3 a 6 meses.
El diagnóstico del síndrome de Cushing ectópico requiere una evaluación exhaustiva y cuidadosa para distinguirlo de la enfermedad de Cushing hipofisaria y optimizar la terapia adecuada. Esta valoración debe ser interdisciplinaria, combinando pruebas clínicas, bioquímicas y de imagen para alcanzar un diagnóstico preciso.
Esta patología contribuye a una morbilidad y mortalidad considerablemente elevada en una población de pacientes con cáncer.
BIBLIOGRAFÍA
1. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, Mullen N, Wesley RA, Nieman LK. EXTENSIVE CLINICAL EXPERIENCE Cushing’s Syndrome Due to Ectopic Corticotropin Secretion: Twenty Years’ Experience at the National Institutes of Health. 2005 [cited 2024 Aug 1]; Available from: https://academic.oup.com/jcem/article/90/8/4955/2838550
2. Hayes AR, Grossman AB. Distinguishing Cushing’s disease from the ectopic ACTH syndrome: Needles in a haystack or hiding in plain sight? J Neuroendocrinol [Internet]. 2022 Aug 1 [cited 2024 Aug 1];34(8). Available from: /pmc/articles/PMC9542389/
3. Aron, David C.; Howlett TA. Pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29(1):205–21.
Tabla 1. Principales causas del síndrome de Cushing.
