Diagnóstico molecular incidental de neurofibromatosis tipo 1 en un adolescente estudiado por hipoacusia: a propósito de un caso

AUTORES

1. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una enfermedad autosómica dominante causada por variantes patogénicas en el gen NF1, caracterizada por expresividad clínica variable y afectación multisistémica. Aunque sus manifestaciones cutáneas suelen orientar el diagnóstico, algunos pacientes pueden permanecer infradiagnosticados, especialmente si presentan fenotipos incompletos o manifestaciones extracutáneas inespecíficas.

Presentamos el caso de un varón de 15 años estudiado mediante exoma dirigido por hipoacusia. En el análisis del exoma completo se identificó de forma incidental la variante NF1 NM_001042492.3:c.3461A>T p.(Asn1154Ile), clasificada como probablemente patogénica según criterios ACMG/AMP. En la revisión de la historia clínica destacaba capacidad intelectual límite, sin otros criterios clínicos de NF1 claramente documentados en el momento del estudio. La identificación molecular motivó la recomendación de una valoración clínica dirigida para descartar manifestaciones adicionales de NF1 y establecer seguimiento preventivo.

Este caso ilustra la utilidad del análisis genómico amplio para detectar diagnósticos no sospechados, así como la importancia de disponer de protocolos claros para la comunicación de hallazgos incidentales clínicamente relevantes fuera de las recomendaciones ACMG SF.

PALABRAS CLAVE

Neurofibromatosis tipo 1, NF1, hallazgo incidental, exoma.

ABSTRACT

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is an autosomal dominant disorder caused by pathogenic variants in the *NF1* gene, characterized by variable clinical expressivity and multisystem involvement. Although cutaneous manifestations often guide the diagnosis, some patients may remain undiagnosed, particularly those presenting with incomplete phenotypes or nonspecific extracutaneous manifestations.

We report the case of a 15-year-old male who underwent targeted exome sequencing due to hearing loss. Whole-exome analysis incidentally identified the *NF1* variant NM_001042492.3:c.3461A>T p.(Asn1154Ile), classified as likely pathogenic according to ACMG/AMP criteria. A review of his medical history revealed borderline intellectual functioning, but no other clinical criteria for NF1 were clearly documented at the time of the study. This molecular finding prompted a recommendation for a targeted clinical evaluation to rule out additional NF1 manifestations and establish a preventive follow-up plan.

This case illustrates the utility of broad genomic analysis in detecting unsuspected diagnoses, as well as the importance of having clear protocols for communicating clinically relevant incidental findings that fall outside ACMG SF recommendations.

KEYWORDS

Neurofibromatosis type 1, NF1, incidental finding, exome.

INTRODUCCIÓN

La neurofibromatosis tipo 1 es una de las enfermedades monogénicas autosómicas dominantes más frecuentes, con una incidencia aproximada de 1-5/10.000 individuos y elevada penetrancia, aunque con expresividad clínica muy variable. Está causada por variantes patogénicas en NF1, gen localizado en 17q11.2 que codifica neurofibromina, una proteína reguladora negativa de la vía RAS/MAPK¹.

La enfermedad puede afectar a piel, sistema nervioso, hueso, ojo, sistema vascular y esfera neurocognitiva. Los criterios diagnósticos clásicos incluyen manchas café con leche, efélides axilares o inguinales, neurofibromas, glioma de la vía óptica, nódulos de Lisch, lesiones óseas características, antecedentes familiares y, en las revisiones más recientes, la identificación de una variante patogénica en NF1².

No obstante, algunos pacientes pueden presentar formas leves, incompletas o no reconocidas durante la infancia, especialmente cuando las manifestaciones cutáneas no han sido registradas o no han motivado valoración específica. Además, el uso creciente del exoma en la práctica clínica incrementa la probabilidad de identificar hallazgos incidentales en genes no relacionados con el motivo inicial de estudio. Aunque NF1 no forma parte de la lista de genes de hallazgos secundarios recomendados por ACMG SF v3.3, su identificación puede tener relevancia clínica, dado que permite establecer medidas de vigilancia y seguimiento preventivo^1,3.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 15 años remitido para estudio genético mediante exoma dirigido por antecedente de hipoacusia. En la historia clínica constaba además capacidad intelectual límite, sin que se hubieran documentado previamente otros signos clínicos claros de neurofibromatosis tipo 1. La talla se encontraba en percentiles 20-30 en controles recientes, sin datos suficientes para considerarla un rasgo cardinal del proceso.

Se realizó análisis genómico mediante exoma, con evaluación inicial orientada a genes relacionados con hipoacusia. De forma incidental, al revisar el exoma completo, se identificó la variante NF1 NM_001042492.3:c.3461A>T p.(Asn1154Ile). Dicha variante está recogida en ClinVar como pathogenic/likely pathogenic, con múltiples submitters y sin conflictos relevantes en la entrada VCV000404612.16⁴.

La variante no explicaba el motivo principal del estudio —hipoacusia—, pero se consideró clínicamente relevante por su asociación con NF1 y por la presencia de un dato neurocognitivo compatible, como la capacidad intelectual límite. Dado que NF1 no está incluido en las recomendaciones ACMG SF v3.3, el hallazgo se interpretó como incidental clínicamente relevante fuera de la indicación principal, recomendándole valoración clínica dirigida.

Se propuso realizar exploración dermatológica, oftalmológica y neurológica específicas para NF1, así como revisión de antecedentes personales y familiares. También se recomendó seguimiento preventivo de complicaciones asociadas a NF1, incluyendo control periódico de tensión arterial, evaluación neurocognitiva/escolar y vigilancia de posibles neurofibromas plexiformes u otras manifestaciones tumorales.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La identificación de una variante probablemente patogénica en NF1 en un paciente estudiado por hipoacusia plantea varios aspectos relevantes. En primer lugar, confirma la importancia de diferenciar entre hallazgos secundarios ACMG y hallazgos incidentales clínicamente relevantes. Aunque NF1 no está incluido en la lista ACMG SF v3.3, la enfermedad asociada es clínicamente accionable y dispone de recomendaciones de seguimiento específicas^1,3.

En segundo lugar, este caso muestra que la presentación clínica de NF1 puede ser incompleta o pasar desapercibida. La capacidad intelectual límite observada en el paciente es compatible con el espectro neurocognitivo de NF1, aunque no constituye por sí sola un criterio diagnóstico específico. En NF1 son frecuentes las dificultades de aprendizaje, problemas atencionales, alteraciones ejecutivas y variabilidad en el rendimiento intelectual¹. Por ello, ante la identificación molecular de una variante patogénica o probablemente patogénica en NF1, es recomendable una reevaluación clínica dirigida, incluso en ausencia de manifestaciones cutáneas previamente documentadas.

Desde el punto de vista de la clasificación molecular, la variante NF1 NM_001042492.3:c.3461A>T p.(Asn1154Ile) fue interpretada como probablemente patogénica siguiendo los criterios ACMG/AMP⁵. Se consideró aplicable PM1_moderate, por localizarse en una región funcionalmente relevante de neurofibromina con enriquecimiento de variantes asociadas a NF1; PM5_moderate, por existir evidencia de patogenicidad para cambios alternativos que afectan al mismo residuo; PS4_moderate, por múltiples observaciones clínicas en individuos afectados y clasificación pathogenic/likely pathogenic sin conflictos relevantes en ClinVar; PM2_supporting, por su ausencia o frecuencia extremadamente baja en población general; y PP3_supporting, por predicción in silico compatible con efecto deletéreo. En conjunto, esta combinación de criterios permite clasificar la variante como probablemente patogénica.

Aunque el hallazgo fue detectado fuera de la indicación principal del estudio y NF1 no forma parte de las recomendaciones ACMG SF v3.3, la identificación de una variante probablemente patogénica en un gen asociado a una enfermedad clínicamente accionable justifica su comunicación como hallazgo incidental clínicamente relevante, de acuerdo con la política del laboratorio y el consentimiento informado.

Desde el punto de vista preventivo, el diagnóstico molecular de NF1 permite establecer medidas de vigilancia. GeneReviews recomienda exploración física anual por profesionales familiarizados con NF1, exploración oftalmológica anual en la infancia, valoración del desarrollo y aprendizaje, control regular de presión arterial y realización de estudios de imagen cuando existan sospechas clínicas de tumores intracraneales u otras lesiones no evidentes en la exploración¹. Las guías ERN GENTURIS también recomiendan vigilancia tumoral específica en NF1, prestando especial atención a neurofibromas plexiformes, tumores malignos de vaina nerviosa periférica, gliomas de vía óptica y otros tumores asociados⁶.

En conclusión, la variante NF1 c.3461A>T p.(Asn1154Ile) identificada incidentalmente en este paciente debe considerarse un hallazgo clínicamente relevante. Aunque no explica la hipoacusia que motivó el estudio y NF1 no forma parte de ACMG SF v3.3, la presencia de capacidad intelectual límite y la accionabilidad clínica del diagnóstico justifican la recomendación de valoración dirigida para neurofibromatosis tipo 1 y seguimiento preventivo individualizado.

BIBLIOGRAFÍA

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