Evolución de pacientes afectos de insuficiencia suprarrenal

 

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.39.84.001

 

 

 

AUTORES

1. Amaia Salinas Uhalte. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Arnau Vilanova. Lleida, España.
2. Antonio de Arriba Muñoz. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

 

RESUMEN

Introducción: La insuficiencia suprarrenal (ISR) es una enfermedad poco prevalente en la edad pediátrica caracterizada por una producción deficiente de glucocorticoides. La etiología primaria más frecuente en la etapa neonatal es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), siendo de gran importancia el screening neonatal. El tratamiento con corticoides es obligado, asociando mineralocorticoides si coexiste síndrome pierde sal.

Objetivos: El principal objetivo es la caracterización de los pacientes afectos de ISR, desde el punto de vista epidemiológico, clínico, analítico y en relación al manejo terapéutico y seguimiento.

Material y método: Se han recogido retrospectivamente los datos clínicos, analíticos y radiológicos de pacientes con ISR en seguimiento por el Servicio de Endocrinología de un hospital de tercer nivel.

Resultados: Se han identificado 43 pacientes con ISR (67.7% varones), 55,8% con origen primario, diagnosticados a una edad media de 2,53 ± 3,81 años. En la ISR primaria, el 62,5% de los casos fue debida a HSC por déficit 21 hidroxilasa y en la ISR central el 63,15% debido a panhipopituitarismo congénito. El 55,5% de los pacientes con ISR primaria presentaron clínica de astenia, vómitos y dolor abdominal al diagnóstico. El 60% asoció hipoglucemia e hiponatremia y el 37% hiperpotasemia. A excepción de los 4 pacientes con déficit parcial de ACTH, todos los pacientes han sido tratados con hidrocortisona, y el 55,8% también con fludrocortisona, observándose requerimientos de dosis mayores en la etiología primaria (14,10 ± 2,06 ug/m²/día vs 9,45 ± 3,04 ug/m²/día. El 50% de los pacientes recibió tratamiento con hormona de crecimiento y levotiroxina.

Conclusiones: En Aragón, se ha observado una prevalencia de ISR en la población pediátrica inferior al 1%, siendo la HSC y el hipopituitarismo congénito las causas más frecuentes. El screening neonatal (17 OH Progesterona) ha permitido un diagnóstico precoz de HSC (déficit 21 hidroxilasa), instaurando tratamiento precoz y evitando la aparición de síndrome pierde sal. El reemplazo hormonal con corticoides es fundamental para un adecuado manejo de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia suprarrenal, hiperplasia suprarrenal congénita, panhipopituitarismo, crisis adrenal, hidrocortisona.

ABSTRACT

Introduction: Adrenal insufficiency (AI) is a rare disease in children characterized by deficient production of glucocorticoids, The most frequent primary etiology in the neonatal stage is congenital adrenal hyperplasia (CAH), with neonatal screening being of great importance, Treatment with corticosteroids is necessary, associating mineralocorticoids if salt loss syndrome coexists.

Objectives: The main objective is the characterization of patients with AI, from the epidemiological, clinical, analytical point of view and in relation to therapeutic management and follow-up,

Material and method: The clinical, analytical and radiological data of patients with AI being followed up by the Endocrinology Service of a tertiary level hospital have been retrospectively collected.

Results: 43 patients with AI (67,7% male) have been identified, 55,8% with primary origin, diagnosed at a mean age of 2,53 ± 3,81 years, In the primary ISR, 62,5% of the cases were due to CAH (21-hydroxylase deficiency) and in central AI, 63,15% were due to congenital panhypopituitarism, 55,5% of the patients with primary AI presented symptoms of asthenia, vomiting and abdominal pain at diagnosis, 60% associated hypoglycemia and hyponatremia and 37% hyperkalemia, Except for the 4 patients with partial ACTH deficiency, all patients have been treated with hydrocortisone, and 55,8% also with fludrocortisone, observing higher dose requirements in the primary etiology (14,10 ± 2,06 ug/ m2/day vs 9,45 ± 3,04 ug/m2/day), Besides, 50% of the patients received treatment with growth hormone and levothyroxine.

Conclusions: In Aragón, the prevalence of AI in the pediatric population has been lower than 1% , with CAH and congenital hypopituitarism as the most frequent causes, Neonatal screening (17 OH Progesterone) has allowed for early diagnosis of CAH (21-hydroxylase deficiency), enabling early treatment and preventing the onset of salt-losing syndrome, Hormonal replacement with corticosteroids is crucial for proper management of the disease.

KEY WORDS

Suprarrenal insufficiency, congenital adrenal hyperplasia 21-hydroxylase, panhypopituitarism, adrenal crisis, hydrocortisone.

 

INTRODUCCIÓN

ANTECEDENTES:

ANATOMÍA GLÁNDULAS SUPRARRENALES:

Las glándulas suprarrenales son dos estructuras localizadas en el polo superior de ambos riñones, situadas en el retroperitoneo, Presentan una vascularización muy rica en relación con su tamaño, actuando como mecanismo de defensa en caso de isquemia¹.

Están compuestas por dos tejidos embriológica y funcionalmente diferenciados: la corteza y la médula, ambas protegidas por una cápsula de tejido conectivo y una capa grasa perirrenal, La corteza constituye el 80-90% del volumen glandular y deriva del mesodermo celómico y cresta gonadal, desarrollándose entre la 4ª y la 6ª semana gestacional. En contra, la médula suprarrenal se origina a partir de las células de la cresta neural¹.

ANATOMÍA EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO:

El eje hipotálamo-hipofisario se compone de tres estructuras: hipotálamo, infundíbulo o tallo hipofisario e hipófisis, basado en un sistema de control por retroalimentación, con una síntesis y liberación hormonal pulsátil, presentando algunas de ellas ritmos circadianos,

La hipófisis se compone de tres partes: la adenohipófisis, situada en el lóbulo anterior, abarca el 80% de la glándula, En el lóbulo posterior se sitúa la neurohipófisis, formada por axones neuronales hipotalámicos en el infundíbulo, y la pars nerviosa que incluye las terminaciones axónicas contenedoras de las hormonas preformadas,

El hipotálamo, a través de la secreción de las distintas neurohormonas⁷: hormona liberadora de corticotropina (CRH), dopamina, hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), hormona liberadora de prolactina, hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), somatostatina y hormona liberadora de tirotropina (TRH) modulan la síntesis hormonal del lóbulo anterior de la hipófisis, conocida como adenohipófisis, produciendo principalmente: corticotropina (ACTH) , hormona estimulante de tiroides (TSH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), hormona de crecimiento (GH), y prolactina (PRL)².

Estas regulan las glándulas endocrinas periféricas (tiroides, glándulas suprarrenales y gónadas) además del crecimiento y la lactancia, Por otro lado, la neurohipófisis, localizada en el lóbulo posterior hipofisario se compone de axones procedentes de las células neuronales hipotalámicas, las cuales sintetizan oxitocina y vasopresina (ADH).

Además, la adenohipófisis, produce otras hormonas: la proopiomelanocortina (POMC), precurosa de la ACTH, y la hormona alfa y beta-melanocitoestimulante (MSH) entre otras, La POMC y la MSH pueden causar hiperpigmentación de la piel y tienen importancia clínica en pacientes con enfermedades que producen concentraciones muy altas de ACTH^3,4.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO- SUPRARRENAL:

El hipotálamo secreta hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual actúa en la adenohipófisis estimulando la liberación de corticotropina (ACTH) que promueve la síntesis de las hormonas suprarrenales, La síntesis y secreción de CRH y ACTH se regulan a través de un mecanismo de retroalimentación negativo en relación con los niveles de cortisol, regulando así el sistema hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.

El eje hipotálamo -hipofisario- suprarrenal desempeña una importante función en la capacidad de respuesta del organismo ante situaciones de estrés.

ESTEROIDOGÉNESIS SUPRARRENAL:

En la corteza suprarrenal se sintetizan a partir del colesterol y mediante conversiones enzimáticas tres tipos de hormonas esteroideas: mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos,

La aldosterona se sintetiza en la capa glomerular, constituyendo el principal esteroide con acción mineralocorticoidea, Su principal función, a través de su acción en la zona distal de la nefrona es la regulación del volumen extracelular, promoviendo la reabsorción renal de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones a la luz tubular del túbulo contorneado distal y colector.

El cortisol se libera en pulsos, con un patrón diurno y siguiendo un ritmo circadiano, alcanzando los máximos niveles a primera hora de la mañana, a diferencia del nivel mínimo que se presenta en la segunda parte del día, La cantidad secretada es de 6-7 mg/m²/día, incrementándose ésta al doble o más ante situaciones de estrés⁵, Tiene vital importancia en el mantenimiento del tono vascular y la contractilidad cardiaca, Así mismo, presenta efectos positivos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono ( estimulación gluconeogénesis hepática, proteólisis, inhibición de captación de glucosa por tejido adiposo y muscular para favorecer el uso de la misma por tejidos esenciales), sobre el metabolismo lipídico (favorece la lipolisis, produciendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), el metabolismo proteico (favorece el catabolismo proteico en tejido extrahepático, aumentando la captación de aminoácidos en el hígado para la síntesis proteica), ejerce efecto antiinflamatorio y antipirético ( inhibe la proliferación linfocitaria y reduce la liberación de citoquinas), efecto cardiovascular ( aumenta la reabsorción de sodio aumentando la volemia y por tanto, la presión arterial, así como potenciando sustancias vasoconstrictoras), y disminuye la secreción de TSH, FSH y LH, La aldosterona ejerce el 90% de la actividad mineralocorticoidea. Sin embargo, el cortisol a altas concentraciones ejerce dicha actividad a nivel de las células del túbulo renal 1.

En la zona interna o capa reticular se producen los andrógenos suprarrenales, constituyendo menos del 5% de la actividad androgénica total, siendo los principales la dehidroepiandrostendiona y su derivado sulfatado (DHEAS), precursores de los estrógenos y la testosterona.

En la médula adrenal, se produce la síntesis y secreción de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina), Estas ejercen a nivel cardiovascular efecto inotrópico y cronotopo positivo, a nivel hepático estimulan el catabolismo del glucógeno así como la formación de glucosa y a nivel adiposo favorece la lipolisis¹.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN:

La Insuficiencia suprarrenal (ISR) o hipocortisolismo se caracteriza por la incapacidad de las glándulas suprarrenales para mantener una secreción de hormonas adrenocorticales (glucocorticoides +- mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales) adecuada a las necesidades del organismo, no sólo en situación basal sino también en situaciones de estrés, Siempre que se habla de insuficiencia suprarrenal se hace alusión a la insuficiencia de la corteza suprarrenal, Fue descrita en 1849 por Thomas Addison como un síndrome caracterizado por la presencia de hiperpigmentación, anemia, palidez, decaimiento y deterioro del estado de salud que culminaba en muerte y se asociaba con la destrucción de las glándulas suprarrenales en la necropsia⁷.

Actualmente, la prevalencia global de ISR en la infancia es desconocida, ya que no existen estudios, siendo una entidad posiblemente infradiagnosticada 6, Sin embargo, esta patología es más prevalente en neonatos y lactantes pequeños,

La ISR puede ser primaria, secundaria o terciaria según si el defecto se localiza a nivel suprarrenal, hipofisario o hipotalámico, El defecto puede ser total (si afecta a las tres hormonas) o parcial, siendo poco frecuente el déficit aislado de mineralocorticoides (hiporaldosteronismo) o de andrógenos (déficit de 17,20 desmolasa), El fallo adrenal total o el déficit aislado de glucocorticoides es lo más frecuente.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: ETIOLOGÍA:

La causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal a nivel global es la interrupción brusca de terapia corticoidea prolongada (más de 1-2 semanas) a dosis elevadas (independientemente de la vía de administración), existiendo diferente susceptibilidad individual, En el periodo neonatal y hasta los primeros tres años de vida, la causa más frecuente es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) en su forma clásica por déficit de 21 hidroxilasa 8, En la infancia y adolescencia, la adrenalitis autoinmune o enfermedad de Addison son la principal etiología, observando un número de casos considerable de varones prepuberales afectos de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, La causa más frecuente de crisis adrenal es la descompensación de una insuficiencia suprarrenal crónica, siendo los desencadenantes más habituales la fiebre, una cirugía y un traumatismo o proceso intercurrente moderado/grave^8,9.

Dentro de la ISR primaria destaca la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), en especial la debida al déficit de 21-hidroxilasa (95%), Las formas clásicas tienen una prevalencia de 1/14,000 recién nacidos vivos y en la raza caucásica el estado de portador afecta a 1/60 individuos. Dicha afectación ocasiona un bloqueo enzimático en la esteroidogénesis suprarrenal, dando lugar a la disminución de la síntesis de hormonas situadas por debajo del bloqueo, con el consiguiente aumento de los precursores previos, existiendo por tanto gran heterogeneidad en la expresión clínica de las diferentes formas de HSC, El cribado neonatal de déficit de 21-hidroxilasa, realizado entre el segundo y cuarto día de vida permite identificar de forma precoz pacientes con la forma clásica de la enfermedad mediante la determinación de 17-alfa-hidroxi-progesterona.

En la ALD-X existe una alteración en el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga, siendo responsable de hasta el 10 % de los casos de ISR de varones, La afectación neurológica (déficit cognitivo y visual, sordera neurosensorial, ataxia cerebelosa, hemiplejía y convulsiones) aparece en el 60% de los pacientes , con un pronóstico desfavorable, pues carece de tratamiento curativo y la mayoría fallecen durante la infancia, La ISR aparece en el 70% los pacientes varones con ALD-X y puede ser la presentación inicial, años o incluso décadas antes de la aparición de síntomas neurológicos, Sin embargo, un 10% puede presentar afectación adrenal aislada⁵.

La adrenalitis autoinmune o enfermedad de Addison, es la causa más frecuente de ISR primaria en la infancia y la adolescencia, con discreto predominio femenino (excluida la ISR por suspensión brusca de terapia corticoidea crónica), siendo rara en pediatría. La sintomatología aparece cuando se destruye el 75-90% de la corteza suprarrenal, ocasionando un déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides.

La etiología infecciosa es poco frecuente, sin embargo, debe realizarse el diagnóstico diferencial en niño migrantes procedentes de países en vías de desarrollo o en pacientes inmunodeprimidos, M, tuberculosis es el agente infeccioso mayormente asociado a la destrucción adrenal, No podemos olvidar la necrosis hemorrágica de las glándulas suprarrenales (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) en el curso de una sepsis bacteriana por Neisseria meningitidis, germen etiológico más frecuentemente involucrado⁵.

Los tumores de origen suprarrenal (feocromocitoma), son raros en la edad pediátrica, siendo el 90% de origen benigno, Más de la mitad de los casos se presentan de forma esporádica, asociándose en ocasiones al síndrome MEN2, NF tipo 1 o enfermedad de Von Hipple-Lindau. El 90% de las tumoraciones son de origen benigno, si bien los niños tienen mayor riesgo de presentar enfermedad metastásica¹⁰.

Dentro de las alteraciones centrales de origen congénito destacan las malformaciones anatómicas como la displasia septo-óptica y el hipopituitarismo congénito, Los tumores primarios (craneofaringioma, tumores de células germinales…), las enfermedades infiltrativas (histiocitosis, sarcoidosis y hemocromatosis), la hipofisitis autoinmune, las alteraciones vasculares o la silla turca vacía son causas adquiridas de ISR central⁸.

El hipopituitarismo congénito abarca un déficit combinado de hormonas hipotálamo- hipofisarias por mutación de genes implicados en la síntesis de hormonas hipofisarias (LHX4, LHX3, PROP1, POU1F1 o PIT1, SOX3)⁵. La sintomatología dependerá de los ejes afectados, siendo lo más característico la presentación neonatal con ictericia prolongada e hipoglucemia asociado a ambigüedad genial o micropene, siendo la diabetes insípida poco frecuente, En ocasiones puede asociarse a alteraciones de la línea media como atrofia óptica, paladar hendido, labio leporino o incisivo central único,

El craneofaringioma representa el 80-90% de las tumoraciones del área selar/supraselar¹¹. A pesar de su benignidad, presentan alta morbilidad debido a su proximidad con estructuras vitales, causando como síntoma inicial alteraciones visuales o neurológicas por el efecto masa, así mismo, pueden ocasionar déficits hormonales secundarios, siendo el más frecuente el déficit de GH¹¹. El tratamiento implica la extirpación quirúrgica, y en ocasiones se asocia radioterapia, siendo habitual el daño hipofisario tras la cirugía, La displasia septo-óptica o síndrome de Morsier, malformación de aparición esporádica en la mayoría de casos, cursa con la triada clásica de aplasia/hipoplasia del nervio óptico, hipoplasia de hipófisis y alteraciones de la línea media como agenesia de cuerpo calloso, pudiendo asociar clínica neurológica como crisis comiciales, retraso psicomotor o trastorno del espectro autista entre otras.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: PRESENTACIÓN CLÍNICA:

La clínica se suele instaurar de forma lenta y progresiva, habitualmente con síntomas inespecíficos, Sin embargo, cuando el déficit es agudo, o en déficits crónicos sometidos a situaciones de estrés (fiebre, proceso intercurrente moderado-grave, traumatismo o cirugía) se origina un cuadro de crisis adrenal que precisa atención urgente ya que puede comprometer la vida del paciente, siendo en ocasiones la primera manifestación de ISR.

En la etapa neonatal, la ISR primaria se suele presentar dentro de los primeros días o semanas de vida, fundamentalmente en forma de hipoglucemia y pérdida salina, pudiendo evolucionar a crisis adrenal franca con vómitos, hipotensión y shock, Dado que la causa más frecuente a esta edad es la hiperplasia adrenal congénita (déficit de 21-hidroxilasa), la presencia de genitales ambiguos en la niña, macrogenitosomía en varones e hiperpigmentación cutáneo-mucosa son signos frecuentes. En el origen primario, los síntomas son más floridos debido a la falta de glucocorticoides y mineralocorticoides, Por el contrario, el déficit crónico de glucocorticoides se presenta de forma insidiosa en forma de anorexia, pérdida de peso, astenia, fatiga, hipotensión y mareos, vómitos y dolor abdominal e hiperpigmentación cutáneo-mucosa en áreas no fotoexpuestas ( característica de la ISR primaria), Además, en la infancia es característico el retraso de pubertad y crecimiento, La afectación central en la época neonatal se manifiesta como ictericia prolongada, hipoglucemia, pudiendo asociar micropene y ambigüedad genital (si coexiste déficit de gonadotropinas), defectos de línea media en el caso de panhipopituitarismo congénito e hipoplasia/aplasia óptica con alteraciones neurológicas ( hipotonía, crisis comiciales) en el caso de malformaciones congénitas, El déficit mineralocorticoideo se manifiesta como síndrome pierde sal con poliuria, deshidratación, pérdida de peso, polidipsia, mayor avidez por la sal y en ocasiones hipotensión e incluso shock hipovolémico.

Por el contrario, la crisis adrenal aguda provocada por un déficit glucocorticoideo grave se debe sospechar en neonatos y lactantes ante anorexia, hipotonía, vómitos, deshidratación, ictericia y/o disminución de conciencia, No es infrecuente la presentación de convulsiones debido a niveles bajos de sodio y/o glucosa, En el niño mayor, la presencia del síntoma fundamental como es el decaimiento, junto con clínica gastrointestinal ( vómitos con o sin deposiciones líquidas y dolor abdominal intenso) e hipotensión arterial nos debe hacer sospechar un déficit agudo de cortisol¹².

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: DIAGNÓSTICO:

Para el diagnóstico es imprescindible realizar una anamnesis exhaustiva que incluya antecedentes personales como uso de fármacos (corticoterapia crónica, tóxicos suprarrenales como el ketoconazol, mitotane, etomidato, fenobarbital, rifampicina), cirugía/ radioterapia craneal, infecciones previas (VIH, TBC, sepsis), presencia de enfermedades autoinmunes, deterioro neurológico especialmente en varones, malformaciones del sistema nervioso central, antecedente de TCE o alacrimia y disfagia entre otros, así como traumatismos o cirugías recientes, En neonatos se debe registrar el antecedente de parto distócico o macrosomía junto con la realización del cribado neonatal , Entre los antecedentes familiares debe constar la existencia de enfermedades de depósito, autoinmunes e historia de HSC, Es importante la toma de constantes vitales (frecuencia cardiaca y tensión arterial) y realización de una exploración física minuciosa que ponga de manifiesto la presencia de hiperpigmentación cutáneo- mucosa en zonas no fotoexpuestas (encías, areola, genitales), signos de deshidratación, anomalías genitales (ambigüedad genital en cariotipo 46 XX y macrogenitosomía en cariotipo 46 XY) y fenotipo peculiar entre otros.

Ante la sospecha clínica, es preciso demostrar una producción insuficiente de cortisol para su diagnóstico así como determinar el nivel causal del déficit, Los recién nacidos presentan la peculiaridad de carecer de ritmo circadiano del eje hipofisario-suprarrenal, por lo que la muestra de cortisol y ACTH plasmáticos se debe extraer en situación de hipoglucemia, Valores de cortisol inferiores a 18-20 ug/dL serían indicativos de ISR, Cuando el origen es central, el valor de ACTH se encuentra normal o disminuido (<100-200 pg/mL), a diferencia de la causa primaria en la que la ACTH se encontraría aumentada (>100-200 pg/mL), En el periodo neonatal se debe determinar los niveles de 17-OH- progesterona y precursores (11-Desoxicortisol, 11-DOCA, 17OH-pregnenolona, pregnenolona y progesterona), ya que el déficit de 21 alfa hidroxilasa es la causa más frecuente en recién nacidos de ISR, en la que se encontrarían los niveles de 17- OH- progesterona por encima de 12-20 ng/ml a partir de las 48 horas de vida⁵.

Fuera del periodo neonatal es preciso determinar el cortisol basal plasmático entre las 8:00 y 9:00h de la mañana, siendo normales valores basales superiores a 10 ng/dL y mayores de 20 ng/dL en situación de estrés, Por el contrario, valores basales menores a 3 mcg/dl o menor a 5 mcg/dl en situación de estrés son diagnósticos, Se debe realizar conjuntamente extracción de ACTH (imprescindible su conservación en frío en un tubo con hielo) cuyos valores basales normales oscilan entre 16 y 100 pg/ml (5), Los valores de cortisol y ACTH basal varían en función de la edad y del desarrollo puberal (anexo III), La presencia de niveles elevados de ACTH con cortisol disminuido traducen un origen primario, Por el contrario, niveles de cortisol y ACTH disminuidos indican un origen secundario o terciario si asocia descenso de CRH en el último caso, Además, es importante estudiar el resto de hormonas del eje hipotálamo-hipofisario para el estudio de deficiencia hormonal múltiple.

Las alteraciones analíticas más frecuentes en la crisis adrenal son la hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y la acidosis metabólica.

En determinadas situaciones; como en caso de duda de la interpretación analítica inicial (cortisol basal entre 3 y 10 ug/dL – 5 y 20 ug/dL si estrés-, o siendo éste < 3 ug/dL los niveles de ACTH se sitúan entre 20 y 200 pg/mL) es preciso realizar un test de estimulación, en la mayoría de casos el test corto de ACTH con dosis altas, siendo el gold standard el test de hipoglucemia insulínica, Finalmente, el test de CRH permite el diagnóstico diferencial entre origen secundario y terciario, indicando origen hipofisario la ausencia de respuesta u origen terciario cuando existe aumento de los niveles de ACTH⁵.

Para realizar un correcto diagnóstico diferencial es preciso ampliar el estudio con pruebas complementarias. En la ISR primaria; en caso de sospecha de déficit mineralocorticoideo para descartar pérdida salina se determinará los niveles aldosterona y ARP. Ante sospecha de etiología infecciosa ( pacientes inmunodeprimidos, niño inmigrante, VIH, etc..). Se deben extraer serologías (CMV, VIH, VHS, Influenza A, etc..) y realizar estudio de tuberculosis. La etiología autoinmune se confirma con la detección de anticuerpos antiadrenales dirigidos contra las enzimas esteroidogénicas de la corteza adrenal, la mayoría de CYP21A2 (P450c21 o 21-hidroxilasa) y anticuerpos anti- hipófisis (AAH) en el caso de afectación hipofisaria. La medición de acidos grasos plasmáticos de cadena muy larga y proporción de los mismos se realiza en casos de ISR en varones mayores o en cualquier sexo si son lactantes. La presencia de AGCML elevados (C26:0) y aumento de las proporciones del mismo (C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0) exige la realización de una RM cerebral para detectar desarrollo de leucoencefalopatía. Se debe completar el estudio inicial con prueba de imagen , siendo la ecografía la prueba más accesible. Sin embargo, el TAC se considera la prueba de elección para el estudio suprarrenal. Para el despistaje de etiología secundaria o terciaria es de elección la resonancia magnética cerebral⁵.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO:

Independientemente de la causa, el tratamiento se basa en el reemplazo hormonal sustitutivo con glucocorticoides, y si existe déficit de aldosterona, con mineralocorticoides, Dada la gravedad de las crisis adrenales, es fundamental instruir a los padres el manejo ante situaciones de estrés.

El glucocorticoide de elección es la Hidrocortisona, debido a su baja potencia y vida media, así como a su acción mineralocorticoidea cuando se administra a dosis elevadas, La dosis sustitutiva en la ISR primaria es de 10-12 mg/m2/día vo cada 8 horas, precisando los lactantes afectos de HSC dosis hasta 15-20 mg/m2/día, En la ISR central, se requieren dosis menores entre 8-10 mg/m2/día, limitando algunos autores su uso a situaciones de estrés⁵. La dosis de mantenimiento se ajusta en función de la antropometría y la respuesta clínica, Dado que generalmente en la ISR primaria los niveles de ACTH se encuentran por encima del valores de normalidad aun con terapia sustitutiva adecuada, no se puede usar como parámetro de control rutinario, En la HSC, determinar con periodicidad los metabolitos intermedios y andrógenos son de utilidad para la dosificación de hidrocortisona, En situaciones de estrés, los requerimientos de glucocorticoides son mayores por lo que es preciso doblar o incluso triplicar la dosis hasta 24 horas después del cese del evento estresante¹². Como alternativa en adolescentes que hayan finalizado el crecimiento se puede utilizar la prednisona o prednisolona, con el inconveniente de su escasa o nula acción mineralocorticoide.

En las formas primarias en las que exista pérdida salina, se debe suplementar con 9 alfa Fludrocortisona a dosis de 50-100ugr/m2/día (0,05-0,1mg/día) vo cada 8-12h, Los neonatos y lactantes pueden requerir dosis mayores hasta 0,2 mg/día⁵. El mantenimiento y ajuste de dosis se realiza en función de los niveles plasmáticos de sodio y actividad de renina plasmática, A diferencia de la hidrocortisona, en situaciones de estrés no requiere aumentar la dosis, Es preciso añadir suplementos de sal en forma de 1-3gr o 2-4 mEq/kg/día distribuidos en varias tomas durante el primer año de vida y hasta que el paciente tome una alimentación normal.

En el momento agudo, la crisis adrenal exige un manejo y tratamiento precoz, Se debe monitorizar las constantes vitales, canalizar un acceso venoso y realizar una estabilización inicial con administración de hidrocortisona a 60-80 mg/m2 bolo IV (mínimo 25 mg/ dosis y máximo 100 mg/dosis) , fluidoterapia y corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas que pueda presentar el paciente, Tras la estabilización inicial, el tratamiento de mantenimiento se realiza con reposición progresiva de líquidos y administración de corticoide intravenoso con inicio de pauta descendente a las 24 horas como terapia puente al tratamiento oral sustitutivo, con administración de fluorhidrocortisona a las 48 horas.

El ingreso hospitalario será obligado en cualquier niño con sospecha de primera crisis adrenal o en aquellos diagnosticados previamente que hayan presentado signos de inestabilidad hemodinámica (taquicardia y/o hipotensión), alteraciones hidroelectrolíticas (compatibles con déficit de glucocorticoide y mineralocorticoide), crisis adrenales frecuentes , edad inferior a un año o presencia de proceso intercurrente que pueda descompensar la enfermedad, Requerirán ingreso en cuidados intensivos los casos que presenten hipotension arterial refractaria a expansión de volumen, aquellos con alteraciones hidroelectrolíticas graves ( sodio <120 mEq/L o potasio >6,5-7 mEq/L), convulsiones, arritmias o presenten un Glasgow <14¹².

JUSTIFICACIÓN

La Insuficiencia suprarrenal o hipocortisolismo es una enfermedad poco frecuente, cuya prevalencia global en la edad pediátrica es desconocida, ya que no existen estudios al respecto, siendo una entidad posiblemente infradiagnosticada con gran impacto sobre los pacientes y sus familias. Aunque existe poca literatura nacional que describa las características clínico-analíticas y el manejo y seguimiento de la población pediátrica, este estudio descriptivo agregará información actualizada acerca de las manifestaciones clínicas y alteraciones de laboratorio, así como métodos diagnósticos y terapéuticos, contribuyendo al conocimiento científico existente y aportando datos para futuras investigaciones y avances en el campo de la endocrinología.

Por tanto, el presente estudio proporcionará información única y actualizada sobre dicha patología, permitiendo una comprensión más completa de la enfermedad y permitiendo un manejo integral de los pacientes, abordando no sólo la insuficiencia suprarrenal en sí, sino también sus consecuencias y problemas relacionados

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:

Caracterizar a los pacientes afectos de insuficiencia suprarrenal desde el punto de vista epidemiológico, clínico, analítico y en relación al manejo terapéutico y seguimiento.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

• Describir las diferentes etiologías de la Insuficiencia Suprarrenal. así como su prevalencia y alteraciones genéticas más frecuentes.
• Analizar la evolución de los valores hormonales en los pacientes afectos de ISR y estratificados por grupo etiológico.
• Valorar posibles diferencias en variables antropométricas y en dosificación de tratamiento corticoideo en función del sexo y etiología.
• Cuantificar el número y motivo de visitas a urgencias y analizar su frecuencia con relación al momento del diagnóstico y edad del paciente.
• Describir la frecuencia de comorbilidades asociadas a la patología causal.

 

POSIBLES APORTACIONES DEL TRABAJO:

El presente estudio proporcionará datos actualizados sobre la prevalencia y epidemiología de la insuficiencia suprarrenal. incluyendo las características clínico-analíticas. así como la actividad asistencial derivada de las múltiples visitas a los centros médicos y los ingresos hospitalarios. permitiendo comprender la carga de la enfermedad y su distribución en la población, así como su implicación en la planificación de recursos y políticas de salud. Así mismo permitirá detectar errores que se puedan estar cometiendo a la hora del seguimiento y tratamiento de estos pacientes. para así minimizarlos.

Al tratarse de un estudio observacional descriptivo permite generar nuevas hipótesis. estableciendo la base para investigaciones futuras.

MATERIAL Y MÉTODO

DISEÑO DEL ESTUDIO Y RECOGIDA DE DATOS:

Se trata de un estudio longitudinal. retrospectivo. observacional descriptivo realizado a partir de la revisión de historias clínicas en formato papel y electrónico (previo consentimiento informado) de pacientes con diagnóstico de insuficiencia suprarrenal controlados en la unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza.

De los pacientes incluidos en el estudio (apartado 3.4) se han recogido datos de variables demográficas. epidemiológicas. clínicas. analíticas. Pruebas diagnósticas. así como tratamientos recibidos y variables relacionadas con el seguimiento médico. todas ellas recogidas desde la edad diagnóstica hasta la fecha 31-04-2023 y/o los 14 años de edad.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Pacientes con diagnóstico de Insuficiencia Suprarrenal (primaria-secundaria-terciaria).
• Seguimiento en Servicio de Endocrinología Pediátrica del HUMS.
• Edad igual o menor a 20 años*.
• Aceptación y firma del consentimiento informado para participación en el estudio.

* Se ha establecido el punto de corte de edad en 20 años dada la prevalencia (20%) de pacientes afectos de insuficiencia Suprarrenal controlados en el servicio de Endocrinología Pediátrica del HUMS entre los 17 y 20 años.

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes con alteraciones hormonales del eje hipotálamo- hipofisario sin afectación del eje suprarrenal.
• Imposibilidad para revisión de historias clínicas (formato papel o electrónico).
• Cambio de domicilio. comunidad autónoma o pérdida de seguimiento.

 

TAMAÑO MUESTRAL:

De la totalidad de pacientes (sesenta y uno) registrados en la base de datos de ISR del Servicio de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet se han incluido inicialmente en el estudio cuarenta y ocho. aquellos que cumplen los criterios de inclusión establecidos. Tras la revisión de las historias clínicas en formato papel y/o electrónico. Se han excluido cinco pacientes dado que cumplían criterios de exclusión (cuatro pacientes por ausencia de afectación del eje adrenal y un paciente por pérdida de seguimiento). realizando el estudio con una base de datos constituida por 43 pacientes.

 

VARIABLES:

A continuación, se detallan las variables analizadas en el estudio junto con las unidades de medida correspondientes. Los datos de las variables antropométricas como peso. La longitud/talla e índice de masa corporal (IMC) se presentan en valor absoluto y en desviación estándar según los gráficos de España 2010 13. El equilibrio ácido base y el análisis bioquímico se recogieron de forma puntual en el momento del debut. La recogida de valores antropométricos. hormonales y dosis de tratamiento se analizaron en diferentes momentos temporales; al debut y de forma anual durante el seguimiento desde la fecha diagnóstica hasta los 14 años de edad.

• VARIABLES DEMOGRÁFICAS:
  • Fecha de nacimiento (día/mes/año).
  • Edad actual (años).
  • Sexo (mujer/varón).
  • Edad menarquia (años) de la paciente y progenitora.
  • Fecha de diagnóstico (día/mes/año).
  • Edad al diagnóstico (días/ años).
  • Fecha inicio tratamiento corticoides (día/mes/año).
  • Edad de inicio tratamiento corticoides (años)
  • Fecha de alta (día/mes/año).
  • Edad al alta (años).
• VARIABLES PERINATALES:
  • Edad gestacional (semanas).
  • Peso recién nacido (kg y DE).
  • Longitud al nacimiento (cm y DE).
  • Perímetro cefálico (cm y DE).
  • Cribado neonatal (normal/alterado).
• DATOS ANTROPOMÉTRICOS Y CONSTANTES VITALES:
  • Peso (kg y DE).
  • Longitud/Talla (cm y DE) paciente y progenitores.
  • Talla genética (cm y DE).
  • Velocidad de crecimiento (cm/año y DE).
  • IMC (kg/m² y DE).
  • Edad ósea (años).
  • Pronóstico crecimiento (cm)
  • Tensión arterial sistólica y diastólica al diagnóstico (mmHg. percentil y DE).

 

VARIABLES DIAGNÓSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Motivo diagnóstico / visita urgencias – 1ª valoración Servicio Endocrinología.
• Presencia de hiperpigmentación y/o signos de deshidratación al diagnóstico (sí/no).
• Realización estudio serologías (sí/no).
• Realización de Mantoux (sí/no) y resultado (normal/alterado).
• Realización de Quantiferón (sí/no) y resultado (normal/alterado).
• Estudio genético (alteración genética).
• Realización de ecografía (conclusión informe médico del diagnóstico).
• Realización de resonancia magnética (conclusión informe médico del diagnóstico).
• Realización de TAC (conclusión informe médico del diagnóstico).
• Realización y resultado punción lumbar (normal/alterado).
• Anatomía patológica (resultado histológico).
• Estudio autoinmunidad (normal/alterado).
• Alteración ácidos grasos cadena muy larga (sí/no).
• Test de estimulación (tipo test) y resultado (normal/alterado).
• Tipo ISR (1ª. 2ª. 3ª) y etiología.
• Comorbilidades: hipotiroidismo. déficit de hormona de crecimiento. diabetes insípida. pubertad precoz. hipogonadismo. diabetes mellitus. obesidad (sí/no).

 

VALORES ANALÍTICOS:

• • Equilibrio ácido base (pH. HCO3 (mEq/L). pCO2 (mmHg) y EB).
  • Creatinina (mg/dL). urea (mg/dL). hemoglobina (g/dL). hematocrito (%).
  • Glucemia (mg/dl). sodio (mEq/L) y potasio (mEq/L).
  • Determinaciones hormonales en suero.
    • TSH (mUI/L) y T4 (nmol/L).
    • Cortisol (mcg/dl).
    • ACTH (pg/ml).
    • 17-OHP (ng/ml).
    • Androstendiona (ng/ml).
    • SDHEA (µg/ml).
    • FSH (UI/ml).
    • LH (UI/ml).
    • Prolactina (ng/ml).
    • Testosterona (ng/ml).
    • Aldosterona (pg/ml).
    • Actividad renina (ng/ml/h).
    • Hormona crecimiento (ng/ml).
    • IGF1 (ng/ml).
    • IGFBP3 (mcg/ml).

 

TRATAMIENTO:

• • Edad de inicio de tratamiento con hidrocortisona (días-años).
  • Edad de inicio de tratamiento con hormona de crecimiento (días-años)
  • Dosis de hidrocortisona (mg/m²/día). Número de dosis de hidrocortisona al día.
  • Dosis fludrocortisona (mcg/m2día). Número de dosis de fludrocortisona al día.
  • Dosis de hormona de crecimiento (mg/kg/día).
  • Dosis de levotiroxina (mg /día).
  • Dosis de testosterona (mg/ 28 días).
  • Dosis de hormona antidiurética (mcg/día).

 

SEGUIMIENTO:

• • Número total y anual de visitas a urgencias desde el diagnóstico.
  • Motivo de visita a urgencias (fiebre. ORL. respiratorio. gastrointestinal. traumatología. neurología. otros).
  • Número de ingresos hospitalarios.
  • Edad de alta de Endocrinología Pediátrica.
  • Exitus (si/no).

 

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Para el análisis estadístico de los datos se ha utilizado el paquete IBM SPSS Statistics. Se ha realizado en primer lugar un análisis estadístico descriptivo de las variables recogidas de la muestra. presentándose los porcentajes de las variables cualitativas y las medidas de tendencia central y dispersión de las variables cuantitativas.

Previo al análisis inferencial se comprobó la normalidad de cada variable cuantitativa con el test de normalidad Kolmogorov-Smirnov. tras lo cual se aplicaron los test estadísticos pertinentes de acuerdo a la normalidad (paramétrica o no paramétrica) y tipo de variable (cualitativa o cuantitativa). En relación a los análisis de asociación; para las variables categóricas se ha aplicado el test de Chi² de Pearson (distribución normal) y el test exacto de Fisher (distribución no normal). Los test empleados para la comparación de variables categóricas y variables cualitativas han sido la T Student (distribución normal) y la U Mann-Whitney (distribución no normal). Para demostrar la asociación entre dos variables cuantitativas se ha empleado la correlación de Pearson y/o Spearman. Se han realizado análisis de subgrupos en determinadas variables para identificar diferencias significativas entre subgrupos de pacientes. Así mismo. Se han realizado análisis multivariados para evaluar la influencia conjunta de múltiples variables en la insuficiencia suprarrenal.

Se han considerado resultados estadísticamente significativos los valores p inferiores a 0.05 (p <0.05).

ASPECTOS ÉTICOS:

Los aspectos éticos son fundamentales para garantizar el respeto y la protección de los derechos de los participantes.

En primer lugar. se cumplimentó el documento de memoria de trabajo académico para el CEICA (Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad Autónoma de Aragón). documento que garantiza la cumplimentación de los estándares éticos y legales establecidos. así como la protección de los derechos y el bienestar de los participantes. Se elaboró un documento de información y consentimiento informado para el paciente. que se entregó. explicó. y firmó en la consulta de Endocrinología Pediátrica. o en su defecto. en aquellos pacientes que no acudieron a control desde septiembre 2022 hasta abril de 2023 se explicó y aceptó verbalmente de forma telefónica la inclusión en el mismo. En dichos documentos se explica claramente el propósito del estudio. así como los posibles beneficios y riesgos de su participación y la protección de la confidencialidad y privacidad de los participantes. así como de los datos recogidos. con fines únicamente científicos. Dado que los pacientes son menores de edad. fueron los padres/madres/tutores legales quienes firmaron el consentimiento por representación. Tras el dictamen favorable del CEICA (C.I. PI23/069) se inició la recogida de datos a través de la revisión de la historia clínica electrónica y en papel. previo consentimiento de acceso al Servicio de Documentación Clínica del Hospital Miguel Servet y a la Dirección Médica del mismo.

RESULTADOS

ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA:

Al analizar las causas de insuficiencia suprarrenal en la muestra. Se observó una frecuencia del 55.8% de etiología primaria y un 44.2% de insuficiencia suprarrenal de origen secundario. Si dividimos los tipos de ISR con relación a su origen (congénito vs adquirido). en el 62.5% de los pacientes con ISR 1ª el origen fue congénito vs el 37.5% de origen adquirido. similar a los resultados obtenidos en la ISR 2ª siendo el 63.15% origen congénito y el 36.84% de etiología adquirida. Con relación a las causas más frecuentes. el 100% de pacientes con ISR 1ª congénita fue debido a hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 alfa hidroxilasa. A diferencia de la etiología adquirida cuya distribución fue más heterogénea. En la ISR 2ª adquirida. la causa tumoral y el tratamiento de la misma (cirugía/radioterapia) fueron las más frecuentes. representando un 85.7%.

Se incluyeron un total de 43 pacientes de los cuales 29 (67.4%) fueron varones y 14 (32.6%) mujeres. En cuanto a la distribución del sexo en función de la etiología. Se observó un 25% de pacientes femeninas afectadas de ISR primaria. con aumento hasta 42.11% en la etiología secundaria.

En la ISR 1ª congénita se observó un 67% de varones afectos a diferencia de la etiología adquirida en la que la totalidad de pacientes afectos de adrenoleucodistrofia ligada al X. suprarrenalectomía. enfermedad de Pearson y causa desconocida fueron varones. Sin embargo. La única paciente con ISR 1ª adquirida debido a autoinmunidad fue mujer. En la etiología secundaria. tanto en el origen congénito como el adquirido se observó una prevalencia similar entre varones (≈60%) y mujeres (≈40%).

DATOS ANTROPOMÉTRICOS. EXPLORACIÓN FÍSICA. HORMONALES Y DOSIS DE TRATAMIENTO:

DATOS AL NACIMIENTO:

Al nacimiento. la muestra presentó una media de peso de 3.31 ± 0.71 kg (varones 0.49± 1.64 DE. mujeres -0.04 ± 1.40 DE). una longitud media de 49.61 ±2.89 cm (varones 0.15 ±1.21 DE. mujeres -0.20 ± 0.94 DE) y un perímetro cefálico de 35.3 ± 4.49 cm (varones 0.63 ± 1.41 DE. mujeres -0.18 ± 1.49 DE) y una edad gestacional media de 38.63 ± 1.99 semanas (varones 39.12 ± 1.33 DE. mujeres 37.71 ± 2.67DE).

DATOS AL DEBUT:

La edad media (años) al diagnóstico de ISR fue de 2.53 ± 3.81 años. En caso de la ISR primaria. la edad media fue 2.18 ± 3.45 años (mediana 14.5 días) y 2.94 ± 4.24 años (mediana 319 días) en el origen central. Si estratificamos la edad media de diagnóstico en función del origen. la ISR 1ª congénita se diagnosticó de media a los 9.6 ± 9.06 días. a diferencia de la etiología primaria adquirida diagnosticada a la edad media de 5.3 ± 3.53 años. La ISR 2ª congénita se diagnosticó con una media de 0.45 ± 1.21 años y la etiología adquirida con una media de 6.37 ± 4.59 años.

En cuanto a la presentación clínica de las diferentes causas de ISR; en la HSC en el momento del diagnóstico se objetivó virilización genital en cuatro de las cinco mujeres afectadas. siendo la paciente no virilizada la que había recibido tratamiento prenatal corticoides (dexametasona). De las cuatro pacientes con virilización. tres corresponden a un estadio 3 de Prader. y una de ellas a un estadio 4. En el 60% de los casos femeninos existía sospecha clínica prenatal. dos pacientes presentaron alteraciones ecográficas prenatales (hipertrofia vulvar y genitales ambiguos coexistiendo unos supuestos test con un posible quiste ovárico) y la tercera paciente ya comentada con diagnóstico prenatal. En el caso de los pacientes varones (n=10). el 50% presentó macrogenitosomía con pene aumentado de tamaño al nacimiento. con una longitud media de 3.4cm (>p97). Por otro lado. en el sexo masculino también predominaba la hiperpigmentación genital al debut. la cual estaba presente en ocho varones (80%). El 100% de los casos presentó alteración del screening neonatal con un valor medio de 17OH progesterona de 404.31 ± 268.30 ng/dl y niveles séricos de 17 OH progesterona de 232.19 ± 219.47 ng/ml.

La presentación clínica de la ISR primaria adquirida a excepción de 2 de los 4 (50%) pacientes afectos de Adrenoleucodistrofia ligada al X y uno de los dos (50%) pacientes con enfermedad de Pearson. fueron diagnosticados mediante test genéticos en fase asintomática. por afecto familiar. Los cinco pacientes restantes (55.5%) presentaron clínica de astenia. vómitos. dolor abdominal. Asociando cefalea y mareo en 2 casos respectivamente. El paciente al que se le practicó suprarrenalectomía bilateral por feocromocitoma bilateral inició el tratamiento sustitutivo sin presentar clínica asociada. El 65% de los pacientes con afectación adrenal presentó hiperpigmentación de áreas no fotoexpuestas en el momento del diagnóstico.

La forma clínica más frecuente de presentación del panhipopituitarismo congénito fue durante el periodo neonatal. manifestado como hipoglucemia e ictericia en 8 de los 12 pacientes (66.6%). asociando hipotonía. episodios de apnea y crisis convulsiva en dos pacientes respectivamente. En el 8.3% de los pacientes³ se presentó como talla baja (<p3). y en el caso restante como clínica abdominal. La causa adquirida debida a tumoraciones craneales (85.7%). concretamente debido al craneofaringioma (66.6%). se manifestó en el 50% de los mismos como clínica visual. incluyendo estrabismo. pérdida de visión y dolor ocular respectivamente. La causa infecciosa de hipofisitis se presentó como clínica visual que incluía dolor ocular y diplopía.

A continuación, en la siguiente tabla se recogen los valores analíticos medios ± DE de la muestra al debut de la enfermedad.

Como se puede observar el valor medio de glucemia al diagnóstico fue de 68.56 ± 26.25 mg/dl. En cuanto a los iones plasmáticos al debut. El sodio se encontraba por debajo de valores normales. con una media de 132.54 ± 6.98 mEq/L. siendo la cifra mínima de 114 mEq/L. presentando el 60.71% de los casos niveles de sodio menores a 135 mEq/L. La media de potasio fue de 5.14±1.03 mEq/L. en el límite superior de normalidad. con cifras máximas hasta 7.5 mEq/L. presentando a nivel global el 37% de los pacientes con niveles superiores a 5.1 mEq/L.

De los datos de hemoglobina recogidos (22/43 pacientes). Se observó un nivel promedio de 12.78± 3.25 g/dl. con nivel mínimo de 7.20 g/dl. presentando anemia (valor inferior a 11g/dl) el 22.7% de los pacientes.

Además de las alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. Los pacientes con ISR asociaron comorbilidades relacionadas con el déficit hormonal hipofisario. El 44.2% de los mismos presentó hipotiroidismo. Asociando el 48.8% déficit de GH. el 14% diabetes insípida y dos y nueves casos pubertad precoz e hipogonadismo hipogonadotropo respectivamente. Un caso aislado presentó diabetes mellitus y el 11.6% de los pacientes tenían sobrepeso en el momento del diagnóstico. con una media de 0.13 ± 0.35 kg/m^2.

De la totalidad de pacientes. el 34.8% presentó alteraciones oftalmológicas. siendo la más frecuente la atrofia del nervio óptico bilateral afectando a 6 pacientes con un caso aislado de atrofia unilateral. La parálisis del III y IV par craneal se presentó en un paciente respectivamente. Los dos pacientes afectados de Enfermedad de Pearson padecían distrofia retiniana y retinosis pigmentaria. El paciente con enfermedad de Von Hipple Lindau presentaba un hemangioma capilar retiniano.

En la tabla 4 se muestran las mutaciones registradas en los pacientes afectos de HSC (déficit 21 alfa hidroxilasa). la prevalencia y la actividad enzimática residual de cada una.

Se registraron 11 mutaciones diferentes. representadas en un total de 36 mutaciones repartidas en los diferentes alelos de los 15 pacientes. dado que alguno de ellos presentaba hasta 3 mutaciones.

La mutación Val281Leu preserva una actividad enzimática del 20-50%. por lo que en los dos pacientes portadores de dicha mutación cabría esperar una forma de HSC no clásica. En cambio. todos estos pacientes. presentaban además de la Val218Leu. otras dos mutaciones severas del gen CYP21A2. estando una de ellas en cis en el mismo alelo. lo que confería un genotipo severo de la enfermedad. La misma situación ocurría en el paciente portador de la mutación Pro453Ser. que mantiene una actividad enzimática del 40-60%. pero al combinarse con otra mutación en cis en el mismo cromosoma. junto a una en trans en el otro. el genotipo también era severo. Por otro lado. el paciente con la mutación Pro30Leu. que mantiene igualmente una actividad enzimática del 20-60%. al incluir la conversión en 5’ se comportaba asimismo como un genotipo moderadamente severo.

De los dos pacientes que presentaron un genotipo “null”. con 0% de actividad enzimática. Uno de ellos sufrió una descompensación grave con pérdida salina asociada. mientras que el otro no había presentado ninguna manifestación de pérdida salina hasta el momento. En cambio, de los 14 pacientes que presentaron un genotipo severo. ninguno había presentado descompensación con clínica de pérdida salina.

De los cuatro pacientes con Adrenoleucodistrofia ligada al X. Un único paciente presentó una mutación en heterocigosis (p. y174c) en el gen ABCD1.

Se inició el tratamiento hormonal sustitutivo con corticoides en el momento del diagnóstico. a excepción de un paciente con Enfermedad de Pearson que inició tratamiento al año del diagnóstico y tres pacientes. dos de ellos afectos de craneofaringioma y uno afecto de feocromocitoma bilateral que iniciaron tratamiento tras resección tumoral y administración de radioterapia craneal. La paciente afectada de hipofisitis tuberculosa suspendió tratamiento hormonal sustitutivo tras la resolución del proceso. Tres de los cuatro pacientes afectados tienen déficit parcial de ACTH a excepción de uno de ellos que inició corticoterapia a los 16 años y medio. no han requerido tratamiento corticoideo crónico. únicamente en períodos aislados de situaciones de estrés. Los pacientes con HSC iniciaron el tratamiento con una edad media de 16±28 días. con mínima de 0 y máxima de 114. siendo la mediana de 6 días.

La dosis media inicial de glucocorticoides fue de 18.89 ± 7.48 mg/m²/día. con una dosis máxima de 32.60 mg/m²/día. Los pacientes con ISR primaria recibieron una dosis ligeramente superior respecto al origen secundario (20.42 ± 5.95 mg/m²/día vs 16.20 ± 9.28 mg/m²/día).

En aquellos pacientes con origen primario recibieron tratamiento con fludrocortisona con dosis media inicial de 299.47 ± 167.74 mcg/m²/día.

En la tabla 6 se resumen los resultados del estudio genético de los pacientes con panhipopituitarismo congénito. En un caso no se ha realizado estudio genético mientras que dos pacientes están pendientes del resultado en el momento de la recogida de datos.

En el momento del diagnóstico. Los pacientes con hipopituitarismo congénito requirieron tratamiento sustitutivo con tiroxina a dosis media de 38.54 ± 10.25 mcg/día en el 63.15% de los casos. junto con administración de ADH 240 mcg/día y hormona de crecimiento en un caso aislado respectivamente.

DATOS DURANTE EL SEGUIMIENTO:

Se ha realizado seguimiento en la consulta de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza hasta la edad máxima de 18 años. Actualmente de la totalidad de pacientes (43) se han dado el alta 11 pacientes a la edad media de 16.5± 1.28 años. Un paciente afecto de adrenoleucodistrofia ligada al X fue exitus a los cuatro años del diagnóstico. a la edad de 9 años por insuficiencia respiratoria y estatus convulsivo.

En anexos se muestran de forma gráfica los valores antropométricos. hormonales y dosificación de tratamiento durante el seguimiento. El valor 0 corresponde al momento del diagnóstico y los valores sucesivos a la edad media de los pacientes. Los resultados desglosados se muestran en las tablas de los anexos.

A la edad de 14 años. La talla media fue de -0.38±0.86 DE (n=15 pacientes). con una velocidad de crecimiento media de -1.47± 2.45 DE y una talla genética media (n=30) de -0.29 ± 0.75 DE. De los datos recogidos a la edad de 14 años (n= 15). el 46.7% presentó talla final superior a la talla genética.

Por otro lado. Se registró la edad ósea (EO) en 6 de los 15 pacientes a la edad de 14 años. con una edad ósea media de 13.21 ± 0.87 años de los cuales el 50% presentaba una EO acorde a su EC y los restantes EO retrasada respecto a su EC. La media entre la relación EO/EC fue de 0.92±0.06. próximo a la relación 1:1 que correspondería a una edad ósea acorde a la edad.

En el caso de la insuficiencia suprarrenal primaria. Se asoció tratamiento con fludrocortisona a diferencia de la etiología secundaria que debido al déficit hormonal múltiple del eje hipotálamo-hipofisario asociado precisó tratamiento hormonal sustitutivo. A continuación. se reflejan las dosis medias del tratamiento farmacológico.

Respecto al tratamiento específico; en los pacientes con ISR primaria debido a HSC. en el 60% (3/5) de las mujeres se realizó cirugía correctora de la virilización. En el caso de la paciente que recibió corticoterapia prenatal no se realizó dicha práctica dada la normalidad anatómica genital y la paciente restante. con edad inferior a un año permanece a la espera de intervención.

El paciente afectado de feocromocitoma bilateral precisó suprarrenalectomía bilateral. En los casos de ISR secundaria adquirida debido a craneofaringioma. en el 75% de ellos se realizó cirugía y radioterapia posterior mientras que el caso restante únicamente se realizó extirpación tumoral quirúrgica. Recibieron tratamiento con quimioterapia. cirugía y radioterapia tanto el paciente afecto de meduloblastoma desmoplásico/nodular grado IV como el astrocitoma pilocítico grado I. La paciente afectada de hipofisitis tuberculosa recibió la pauta antibiótica habitual (Rifampicina+Isoniacida + Pirazinamida + Etambutol durante 4 meses y posteriormente Rifampicina e Isoniacida durante 2 meses). De la totalidad de pacientes (43). 18 han precisado tratamiento con hormona de crecimiento. con una dosis media de 0.0249 ± 0.009 mg/kg/día. siendo el máximo 0.05mg/kg/día. Previo al inicio de la misma. Los pacientes presentaron una media de longitud/talla de -2.19 ± 1.24 DE. siendo el mínimo de -4.27 DE y el máximo de 0.25 DE.

Durante el tiempo de seguimiento. desde el diagnóstico realizaron una media de 15.12 ± 15.94 visitas al servicio de Urgencias. con un máximo de 78 visitas. siendo el motivo más frecuente (66.6%) la clínica gastrointestinal (vómitos y dolor abdominal) y respiratoria (bronquitis/infección vía aérea superior) con una media de 8 ±6.76 visitas y mediana de 5 ± 8.30 visitas a Urgencias respectivamente. seguido de los procesos febriles y del área ORL (faringoamigdalitis y otitis) presentados en el 52.38% de los casos. con una mediana de 1 ± 3 visitas y media de 3 ± 1.57 visitas respectivamente. La urgencia traumatológica (mayoritariamente esguinces tobillo/contusiones) suponía 3 ± 1.70 visitas en el 47.61% de los pacientes. Entre las visitas a Urgencias por enfermedades intercurrentes. El 46.5% de los pacientes ha requerido ingreso con una media de 6.65 ± 5.11 ingresos.

En la tabla 9 se resumen las principales características de los pacientes en relación al origen de la insuficiencia suprarrenal.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO INFERENCIAL:

Para realizar el análisis estadístico. los valores antropométricos se han reflejado en desviación estándar (DE). con la finalidad de poder comparar los distintos grupos de pacientes.

RESULTADOS COMPARACIÓN TIPO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL:

La totalidad de pacientes de la muestra (n=43) se divide en 24 (55.8%) casos de ISR primaria y 19 (44.2%) casos ISR secundaria.

DATOS ANTROPOMÉTRICOS:

Los pacientes con ISR presentaron un peso (0.26 ± 1.53 DE en origen primario y 0.40 ± 1.67 DE en origen secundario (p=0.79)) y longitud al nacimiento similares (0.06 ± 1.12 DE origen primario y 0.003 ± 1.19 DE origen secundario (p= 0.88)). Aquellos pacientes con afectación hipotalámica-hipofisaria presentaron una media de perímetro cefálico de -0.51 ± 1.38 DE respecto al origen suprarrenal con media de 0.89 ± 1.27 DE (p=0.029). así como una edad gestacional de 37.89 ± 2.44 semanas en el origen secundario vs 39.23 ± 1.30 semanas en origen primario (p=0.033).

En relación al momento del diagnóstico los pacientes con ISR primaria presentaron una talla de 0.21 ± 1.30 DE a diferencia del origen secundario con una talla de -1.32 ± 1.27 DE (p= 0.001). Durante el seguimiento anual hasta la edad de 14 años. las diferencias de peso. longitud/talla. IMC y velocidad de crecimiento no fueron estadísticamente significativas (p>0.05).

Los casos de ISR primaria presentaron una talla final media de 0.44 ± 0.58 DE vs -0.25 ± 1.04 DE en el origen secundario (p=0.258) (-11.67 ± 4.42 cm y -12.37 ± 10.97 cm respectivamente p=0.908). De la totalidad de datos recogidos con edad de 14 años (n=15). El 33.3% de los afectos de ISR primaria presentó una talla final (Z) mayor a la talla genética (Z). a diferencia de la etiología secundaria en la que el 55.5% superó la talla genética (p=0.398).

DATOS EXPLORACIÓN FÍSICA:

El 65% de los pacientes con ISR primaria presentaron hiperpigmentación cutánea de áreas no fotoexpuestas (p= 0.01) en comparación con el origen secundario que asociaron cianosis en 2 pacientes. El 66.6% de pacientes con HSC y el 62.5% del resto de causas de ISR primaria asociaban hiperpigmentación (p=0.848).

DATOS VALORES ANALÍTICOS HORMONALES:

Existe variabilidad en los niveles plasmáticos de cortisol en relación al nivel del eje adrenal alterado. presentando los pacientes con afectación adrenal niveles medios de 10.97 ± 27.93 mcg/dl. a diferencia de la alteración hipofisaria/hipotalámica en la que se observaron niveles medios de 5.08 ± 11.41 mcg/dl (p=0.42). Los niveles medios de ACTH se encontraban aumentados en la etiología primaria 666.93 ± 1053.52 pg/ml a diferencia del origen secundario cuyos niveles se encontraban disminuidos (11.51 ± 8.38 pg/ml) (p=0.01).

Del 81.5% de los pacientes (22 de los 27 datos recogidos) que presentaron cifras de glucemia por debajo de 50 mg/dl. el 45.5% correspondía a la etiología primaria y el 55.5% de los casos a pacientes afectos de ISR 2ª (p=0.057). con un 58.3% de presentación en la etiología congénita (p=0.394). El 53.3% de los pacientes con ISR 1ª y el 16.6% en los afectos de ISR 2ª presentaron hiperpotasemia al diagnóstico (p=0.05). Se registraron diferencias estadísticamente significativas de los valores de potasio (5.48 ± 1.17 mEq/L vs 4.70 ± 0.62 mEq/L p=0.039) y LH (0.16 ± 0.06 mUI/ml vs 0.48 ± 0.56 mUI/ml p=0.038) en relación al origen del déficit.

DATOS DOSIS DE TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO:

Los requerimientos medios de dosis de hidrocortisona han sido mayores en el origen primario (14.10 ± 2.06 ug/m²/día) a diferencia del origen hipofisario (9.45 ± 3.04 ug/m²/día) (p= 0.00).

Al analizar la relación entre dosis inicial de hidrocortisona y el sexo en pacientes con ISR primaria. las diferencias observadas (varones 19.47 ± 6.36 mg/m²/día y mujeres 22.78 ± 4.35 mg/m²/día) carecen de significación estadística (p=0.261). Sin embargo. al año de edad. las mujeres reciben dosis mayores de HC (15.18 ± 2.48 mg/m²/día) a diferencia del sexo masculino (11.98 ± 2.48 mg/m²/día) de forma significativa (p=0.032). No se observan diferencias estadísticamente significativas en el resto de edades en relación al sexo. En la población con afectación central. la dosis media inicial fue de 15.59 ±8.04 mg/m²/día en el sexo masculino y 16.64 ± 10.69 mg/m²/día en las mujeres (p=0.858). no presentando diferencias significativas a lo largo del seguimiento.

Al comparar la dosis de hidrocortisona en relación a la etiología primaria. Los pacientes con HSC han requerido mayores dosis de hidrocortisona respecto a la etiología adquirida. siendo estadísticamente significativa la dosis inicial al diagnóstico (23.41 ± 4.08 mg/m²/día vs 14.43 ± 4.38 mg/m²/día p=0.000). no existiendo diferencias significativas entre la dosis y las diferentes causas de ISR secundaria.

En cuanto a las diferencias de dosis de FH en relación con el sexo. se ha observado una tendencia a requerir dosis mayores en el sexo femenino hasta la edad de 8 años. sin significación estadística (p >0.05). con aumento de las necesidades en el sexo masculino durante la etapa puberal. En los pacientes con HSC se observó requerimientos de dosis iniciales de FH superiores respecto a la etiología adquirida (368 ± 138.59 mcg/m²/día vs 107.60 ± 41.75 mcg/m²/día p=0.001).

Si estratificamos las comorbilidades según el tipo de insuficiencia suprarrenal. de los 19 pacientes afectos de ISR 2ª. el 94.73% asoció déficit de hormona de crecimiento (p=0.001) y hormona tirotropina (TSH) (p=0.000). el 31.2 % diabetes insípida (p=0.08) y el 47.36% hipogonadismo hipogonadotropo (p=0.003). Mientras que 3 de los 8 pacientes con ISR primaria asociaron déficit de hormona de crecimiento. se observaron diferencias significativas en la dosis de GH a los 8 (0.044 mg/kg/día en origen primario vs 0.022 ± 0.005 mg/kg/día en origen secundario) con p=0.013 y 11 años (0.043 mg/kg/día en origen primario vs 0.021 ± 0.006 mg/kg/día en origen secundario) con p=0.032.

DATOS EVOLUCIÓN Y SEGUIMIENTO:

Se ha realizado un estudio de correlación (Pearson) entre la dosis inicial y media de hidrocortisona y los valores antropométricos (DE) peso. altura e IMC a la edad de 14 años en los pacientes con ISR. observándose una correlación positiva fuerte (r=0.608 p=0.00) entre la dosis inicial de HC y la dosis media posterior. así como una correlación negativa (r= -0.295) no significativa entre la dosis media de HC y la talla (Z). no observándose correlación con el resto de parámetros a nivel global ni al analizar por subgrupos (ISR primaria y central).

En el estudio de correlación de Pearson entre los valores antropométricos (DE) peso. longitud/talla e IMC previo al inicio de hidrocortisona y a los 14 años de edad se ha observado un aumento de peso (+0.51 ± 2.14DE) una disminución de longitud/talla (-0.28 ± 1.24 DE) y un incremento del IMC (+0.76 ± 2.15 DE) con una diferencia media y coeficientes de correlación sin significación estadística.

Los pacientes con déficit de GH presentaron una longitud/talla media previa al inicio de tratamiento con hormona de crecimiento de -2.19 ± 1.24 DE y una media a los 14 años de -0.38 ± 0.86 DE. Se ha analizado la relación entre la longitud/talla (DE) previo al inicio de tratamiento con hormona de crecimiento y de forma anual tras el inicio de la misma. Los datos se muestran hasta los 10 años de duración de tratamiento con GH. dado que únicamente un paciente ha completado 14 años de tratamiento. no permitiendo realizar análisis estadísticos diferencial en dicho caso.

En cuanto al número de visitas a Urgencias. Los pacientes afectos de ISR 1ª acudieron de media 14.50 ± 12.27 veces a diferencia de aquellos con ISR 2ª con una media de 15.94 ± 20.20 visitas (p=0.77). No se observaron diferencias significativas en relación al motivo de visita a Urgencias/proceso intercurrente y el tipo de insuficiencia ni tampoco al número de visitas en relación al tiempo desde el diagnóstico y el tipo de insuficiencia.

A continuación se muestran los datos evolutivos anuales de la longitud/talla (DE) durante el seguimiento tras el inicio de tratamiento con hormona de crecimiento.

DISCUSIÓN

Como ya se ha comentado previamente, la insuficiencia suprarrenal es una enfermedad poco frecuente en la edad pediátrica. siendo en ocasiones infradiagnosticada. De acuerdo a los datos registrados de población pediátrica en Aragón en 2022 (21.8055 menores de dieciocho años). en Aragón. La prevalencia de ISR en menores de 18 años es de 0.019% en los últimos 20 años (192.61 casos por cada millón de habitantes). ligeramente superior respecto a los datos publicados por Ventura et al.¹⁴. En el servicio de Endocrinología Pediátrica del HUMS actualmente realizan seguimiento a 38 pacientes con edad menor a 18 años. de los 61 pacientes que componen la base de datos. Cabe destacar que parte de la muestra de pacientes proviene de las comunidades autónomas colindantes (La Rioja y Soria) porque la prevalencia podría estar ligeramente sobreestimada.

Se ha observado una frecuencia del 55.8% de etiología primaria y un 44.2% de insuficiencia suprarrenal secundaria. similar a los datos recogidos en el estudio de Ventura et al.¹⁴. Bajo el hallazgo de ISR de origen primario. secundario o terciario pueden subyacer múltiples causas. A diferencia de la literatura actual⁸ de forma global. la principal causa pediátrica en nuestro medio de ISR es la debida a tratamiento prolongado con corticoides exógenos. con una incidencia nula en nuestra muestra. Para el resto de etiologías. se debe considerar la edad del paciente. El 65.85% de los casos de la muestra se diagnosticó con edad igual o inferior a 3 años. de los cuales. más frecuente en el periodo neonatal. la hiperplasia suprarrenal congénita ha supuesto el 55.5% de los casos junto con la afectación congénita hipofisaria en el 44.4% restante. Si estratificamos la etiología de acuerdo al origen. el 100% de los casos de ISR primaria congénita fueron debidos a la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 alfa hidroxilasa. lo que supone el 62.5% de los casos de origen primario. ligeramente inferior respecto a los datos publicados por Emine Çamtosun et al. 2020¹⁵. Ventura et al.¹⁴. Wijaya et al.¹⁶. y Salwa et al.¹⁷. Reseñar que en el presente estudio únicamente se han incluido pacientes con déficit de 21 alfa hidroxilasa. quedando excluidas el resto de alteraciones enzimáticas. Entre las causas adquiridas de origen primario. la adrenoleucodistrofia ligada al X ha supuesto el 16.6% de los casos. superior a los estudios revisados^14,15,16. La etiología autoinmune el 4.16%. así como la causa desconocida que se ha presentado en un caso aislado. similar a lo revisado^15,18. Entre las diferentes causas de origen secundario. el 31.7% fue debido a tumores. mientras que la etiología congénita supuso el 63.15% ligeramente superior respecto a lo descrito por Emine Çamtosun et al.¹⁵.

De acuerdo a la distribución del sexo. la etiología primaria presentó mayor afectación de varones (75%). superior respecto a lo descrito en el estudio de Ventura et al.¹⁴ con una frecuencia del 56.1%. con distribución similar del sexo femenino en la etiología secundaria (42.11%).

Respecto a los parámetros antropométricos al nacimiento en función del origen del déficit. los pacientes con insuficiencia secundaria presentaron una longitud (p= 0.88) y un perímetro cefálico inferior respecto al origen primario (p=0.029). así como una edad gestacional de nacimiento discretamente menor (37.89 ± 2.44 semanas) respecto al origen primario 39.23 ± 1.30 semanas (p=0.033). a diferencia de lo publicado por Ventura et al.¹⁴.

La edad media (años) al diagnóstico de ISR primaria fueron 2.18 ± 3.45 años. similar respecto al estudio de Wijaya et al. 17 y 2.94 ± 4.24 años en el caso de la ISR secundaria. inferior respecto a lo publicado por Ventura et al.¹⁴. En la etiología primaria. dicha edad se influencia por el diagnóstico precoz de la HSC. que abarca gran parte de la muestra. En nuestro estudio la ISR 1ª congénita se diagnosticó de media a los 9.6 ± 10 días. de forma más precoz en relación a la literatura revisada. con una edad media al diagnóstico de 26.9 ± 39.9 días¹⁴ y 16 días¹⁸ respectivamente. Ello justificado por la ausencia de screening neonatal y diagnóstico en el momento de presentación de crisis adrenal. Dichas diferencias son debidas a la instauración del cribado neonatal de 17 OH progesterona recomendado en la guía de práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología de 2010. lo cual permite diagnosticar de forma precoz la hiperplasia suprarrenal congénita evitando la aparición clínica de síndrome pierde sal y el fatal desenlace que ello conlleva¹⁹. La etiología primaria adquirida fue diagnosticada a edades más tempranas (5.3 ± 3.53 años) respecto a lo publicado por Perry et al.¹⁸.

Los parámetros antropométricos al momento del diagnóstico mostraron en el origen secundario una talla de -1.32 ± 1.27 DE a diferencia del origen primario 0.21 ± 1.30 DE (p= 0.001). así como una media de peso inferior en el origen secundario. difiriendo de lo observado por Ventura et al.¹⁴ explicado en parte por el déficit hormonal múltiple que estos pacientes presentan. Sin embargo. durante el seguimiento. las diferencias observadas en peso. longitud/talla. IMC y velocidad de crecimiento no fueron estadísticamente significativas. Ello debido en gran parte al tratamiento con hormona de crecimiento en los pacientes afectos de ISR secundaria. y a una adecuada suplementación de corticoides. lo que minimiza las diferencias entre ambos grupos.

En cuanto a la presentación clínica. previo a la instauración del cribado neonatal. existía desigualdad en el diagnóstico clínico de HSC entre neonatos varones y mujeres¹⁸ ya que la anomalía genital en las mujeres favorecía el diagnóstico precoz a diferencia de los varones. por lo que la prevalencia de estos podría encontrarse infraestimada. con un alto índice de casos que posiblemente pasaron desapercibidos en periodo neonatal y a quienes el síndrome de pérdida salina les conllevó un desenlace fatal. En el Hospital Infantil Miguel Servet se realiza el despistaje neonatal del déficit de 21-hidroxilasa desde el año 2003²⁰. por lo que actualmente no se ven cuadros de pérdida salina. Sin embargo. es importante realizar las pruebas analíticas pertinentes en aquellos casos con sospecha clínica nacidos en CCAA sin cribado neonatal para HSC. En aquellas gestantes tratadas con dexametasona durante el embarazo o RN con otras formas clínicas de Hiperplasia Suprarrenal Congénita puede conllevar un resultado falsamente negativo en el cribado neonatal. En nuestro estudio. el 100% de los pacientes con HSC asociaban niveles plasmáticos de 17 OH progesterona elevados. con alteración del cribado neonatal en la totalidad de los mismos. De los dos varones en la muestra con fenotipo “null”. uno de ellos sufrió una descompensación con pérdida salina grave (Na 114 mEq/L). no pudiéndose beneficiar de un diagnóstico precoz ya que no se disponía del cribado neonatal en el momento de su nacimiento. Sin embargo. en el segundo paciente también existía alto riesgo de pérdida salina. pero al haber sido diagnosticado mediante el cribado. recibió tratamiento sustitutivo precoz. evitando así una descompensación grave. Estos dos ejemplos reflejan la importancia del cribado en la anticipación de la aparición del síndrome pierde sal. como ha ocurrido en los pacientes afectos de HSC del estudio portugués dirigido por Ventura¹⁴. diagnosticados durante la crisis adrenal al no disponer de screening neonatal. Por otro lado. en el caso del sexo femenino. el beneficio del cribado no es tan claro como en los varones. En nuestra muestra. a excepción de la paciente con tratamiento prenatal. las otras 4 pacientes mujeres presentaron genitales ambiguos al nacimiento. siendo ésta la sospecha diagnóstica inicial que posteriormente se confirmó con la elevación del 17-OHP (elevación en la HSC clásica por déficit de 21 alfa hidroxilasa). Mientras que los pacientes afectos de HSC del estudio Chino no presentaron hiperpigmentación cutánea. En nuestra muestra se observó un 80% de hiperpigmentación en varones asociando macrogenitosomía el 45.45% de los mismos a diferencia del 38.8% descrito por Wijaya et al.¹⁶.

De acuerdo a la literatura^14,15 las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ISR primaria. a excepción de la HSC ya comentada. ha sido la presentación gastrointestinal (vómitos. dolor abdominal. deposiciones líquidas) asociando astenia e hiperpigmentación de zona no fotoexpuestas en el 65% de los casos. Sin embargo. de acuerdo a la literatura¹⁴ no se observó hiperpigmentación cutánea en la cohorte de pacientes con ISR central. dado que los niveles de ACTH no se encontraban elevados. Así mismo. en los pacientes con origen central. la clínica se presentó de forma más larvada⁴ con inicio en la época neonatal en el caso del hipopituitarismo congénito asociado hipoglucemia e ictericia en 8 de los 12 pacientes e hipotonía y episodios de apnea e incluso crisis convulsiva en dos pacientes respectivamente. La causa adquirida debida a tumoraciones craneales (85.7%). siendo lo más frecuente el craneofaringioma se manifestó (50%) como clínica visual (incluyendo estrabismo. pérdida de visión y dolor ocular) vómitos y cefalea⁴.

Una herramienta diagnóstica útil es el estudio genético aplicado a la HSC la importancia radica en la asociación de diferentes mutaciones entre la actividad enzimática y la severidad clínica. En los pacientes del estudio. llama la atención que a pesar del pequeño tamaño muestral del que disponíamos (n=15). Se detectaron un total de 11 mutaciones diferentes. lo que supone una gran variedad genética dentro de las mutaciones habituales de la HSC. En la población española. se ha descrito una correlación genotipo/fenotipo del 95%. siendo éste el porcentaje de pacientes que mostraron el fenotipo esperado²¹. Sin embargo, dentro de nuestra muestra es difícil establecer una clara relación genotipo/fenotipo ya que la mayoría de los pacientes fueron diagnosticados mediante el cribado neonatal, instaurándose tratamiento hormonal sustitutivo de forma precoz lo que impidió la aparición de crisis de pérdida salina. no permitiendo distinguir qué pacientes habrían desarrollado HSC forma clásica con y sin síndrome pierde sal. Así mismo. dos de los cuatro pacientes afectos de Adrenoleucodistrofia ligada al X y uno de los dos (50%) pacientes con enfermedad de Pearson fueron diagnosticados a través de estudios genéticos debido a historia familiar permaneciendo asintomáticos previo a la instauración de tratamiento. Recientemente se ha realizado un estudio piloto en Estados Unidos sobre la detección precoz de Adrenoleucodistrofia ligada al X a través de su implementación en el screening neonatal. con resultados satisfactorios²² lo que conlleva el inicio de tratamiento precoz en fase asintomática evitando las crisis adrenales y la clínica concomitante.

Los valores analíticos de ACTH y cortisol plasmático al diagnóstico varían en función del origen de la insuficiencia suprarrenal de acuerdo a la fisiología². En el caso del origen primario. presentaron niveles medios de cortisol de 10.98 ± 27.94 mcg/dL (p=0.42) y ACTH 666.94 ± 1053.52 pg/ml (p=0.01). a diferencia de la etiología secundaria con niveles medios de 5.09 ± 11.41 mcg/dL y 11.51 ± 8.39 pg/ml (n.s.). similar a lo observado por Ventura et al.¹⁴. El 81.48% de los pacientes presentaron niveles de glucemia inferiores a 50 mg/dl. siendo más frecuente en la etiología secundaria (55.5%) vs 45.5% en origen primario¹⁵ a diferencia de lo observado por Salwa et al. en el que menos del 34% de pacientes con ISR primaria presentaron hipoglucemia¹⁷. En cuanto a los iones plasmáticos al debut. se observó niveles de sodio inferiores a 135 mEq/L en el 68.75% de pacientes de origen primario. superior a lo publicado por Çamtosun E et al.¹⁵ y en el 50% de los pacientes con origen secundario (p=0.315). superior a lo descrito por Ventura et al.¹⁴. En comparación con las publicaciones descrita¹⁴ los pacientes de la muestra han presentado una frecuencia superior de hiperpotasemia. concretamente el 53.3% de los pacientes con ISR 1ª y el 16.6% de los efectos de ISR 2ª. justificado por la afectación del eje renina angiotensina aldosterona. presentando mayor afectación el origen primario.

Tras un diagnóstico precoz es importante instaurar tratamiento hormonal sustitutivo a la mayor brevedad. La suplementación con corticoide es diaria y en la mayoría de casos indefinida. a excepción de los cuatro pacientes afectos de déficit parcial de ACTH los cuales han precisado corticoterapia durante situaciones puntuales de estrés y la paciente afecta de hipofisitis tuberculosa que tras la resolución del cuadro se ha interrumpido el tratamiento sustitutivo. Sin embargo, es indispensable un buen control de la adherencia terapéutica para evitar la aparición de complicaciones como las crisis adrenales. causa más frecuente de ISR global por supresión brusca de tratamiento corticoideo prolongado⁸. La bibliografía recomienda dosis sustitutivas de hidrocortisona entre 10-12 mg/m²/día en el caso de la ISR primaria y entre 8-10 mg/m²/día en el origen secundario⁵. En nuestra muestra se ha observado una dosis media de HC al debut de 20.42 mg/m²/día en el caso del origen primario. De acuerdo a la literatura. los niños pequeños afectos de HSC pueden requerir dosis hasta 20 mg/m²/día⁵. La dosis media de corticoide durante los 14 años de seguimiento se ha encontrado entre la dosis recomendada. siendo de 14.10 mg/m²/día en el origen primario. inferior a lo descrito por Ventura et al.¹⁴ con una dosis media de 18.3 ± 10.4 mg/m²/día. Se ha observado una tendencia decreciente hasta la edad prepuberal. momento en el que se observa aumento del requerimiento de dosis (14.03 ± 1.37 mg/ m²/día a los 14 años). estando descrita en la bibliografía requerimientos de dosis hasta 20 mg/m²/día. En los pacientes con etiología secundaria se ha observado una dosis inicial de 16.20 mg/m²/día. ligeramente superior a lo recomendado. con posterior rango de dosis entre 8-10 mg/m²/día. similar a lo descrito en el estudio portugués¹⁴. La dosis de mantenimiento se ha ajustado de acuerdo a la respuesta clínica y antropométrica. Dado que los niveles de ACTH en la ISR primaria se encuentran normalmente por encima del rango de normalidad a pesar de terapia sustitutiva adecuada. por lo que no se puede usar como parámetro de control rutinario⁸. En el 100% de los pacientes, el corticoide empleado ha sido la hidrocortisona. debido a su baja potencia y vida media. superponible a la del cortisol endógeno. lo que permite mejorar el ajuste de dosis. minimizando el impacto sobre el crecimiento y la aparición de efectos adversos 6.26. Sin embargo. en el estudio publicado por Salwa et al.¹⁷. el 16.3% de los casos de ISR primaria recibieron prednisolona.

En las formas primarias con alteración del eje renina-angiotensina-aldosterona es preciso reemplazar con mineralocorticoides (9-alfa-fludrocortisona). La dosis sustitutiva recomendada es de 50-100 ug/m²/día. precisando los neonatos y lactantes dosis mayores hasta 100-200 ug/ m²/día, así como suplementos de sal (1-3g o 4mEq/kg/día) durante el primer año de vida y hasta que el paciente tome una alimentación normal. Los pacientes de nuestra muestra han recibido una dosis media de 112.43± 57.42 ug/m²/día. dentro de lo recomendado. El 100% de los pacientes con HSC recibieron tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides. inicialmente a dosis suprafisiológicas (299.47 ± 167.74 ug/ m²/día). ello explicado por la resistencia renal que en ocasiones estos pueden tener⁵. A diferencia de Wijaya et al.¹⁶ y acorde con Çamtosun E et al.¹⁵ y Perry et al.¹⁸ en nuestra muestra. el 50% de afectos de Adrenoleucodistrofia ligada al X recibió fludrocortisona. Sin embargo, las necesidades de FC suelen disminuir con la edad. permitiendo reducir la dosis progresivamente²⁴. Los resultados de nuestro estudio muestran la misma tendencia con una disminución de dosificación a lo largo del seguimiento. sin que ello tuviera repercusión en los valores hormonales ni en la aparición de síndrome pierde sal. Ningún paciente ha recibido terapia sustitutiva con andrógenos. de acuerdo con lo recomendado por las guías españolas de Endocrinología Pediátrica⁵. Se han analizado los valores antropométricos peso. longitud/talla e IMC previo a inicio de hidrocortisona y a los 14 años de edad. observándose ligero aumento de peso e IMC sin significación estadística. pudiéndose explicar por el impacto del tratamiento corticoideo sobre el tejido graso. Sin embargo, se observó una disminución de la media de talla a los 14 años. con una diferencia de -0.28DE. influenciado por la etiología secundaria y el déficit de hormona de crecimiento asociado. a pesar de tratamiento sustitutivo con la misma.

En los pacientes con ISR secundaria. además del déficit de corticotropina. el 94.73% asoció déficit de tirotropina y hormona de crecimiento. porcentaje ligeramente superior respecto a los observado en el estudio portugués¹⁴. A diferencia de la dosis sustitutiva inicial con levotiroxina (54.3 ± 31.8 ug/día) descrita en el estudio portugués¹⁴ los pacientes de la muestra recibieron dosis iniciales inferiores (38.54 ± 10.25 ug/día). con adecuado control clínico-analítico.

Durante el seguimiento. se observó una tendencia decreciente del uso del servicio de Urgencias desde el momento del diagnóstico. con mayor número de visitas a Urgencias en los primeros años tras el mismo. siendo la causa más frecuente los procesos intercurrentes gastrointestinales y respiratorios. no encontrando diferencias en la frecuencia entre los tipos de insuficiencia suprarrenal. a diferencia de lo descrito en la literatura^14,25. Sin embargo. dicha cifra podría encontrarse infraestimada dado que no se han recogido los datos de visitas a Urgencias previos a la instauración de la historia clínica electrónica. Previo al diagnóstico. se observó un número elevado de visitas al centro de salud y Urgencias por clínica gastrointestinal asociado con frecuencia fatiga y pérdida de peso. similar a lo reportado por Wijaya et al.¹⁶ lo que en ocasiones ha supuesto un retraso diagnóstico. Tanto el paciente como la familia son educados para reconocer una crisis adrenal y ajustar el tratamiento durante el proceso intercurrente. observándose en el 100% de las visitas a Urgencias por clínica febril. gastrointestinal. respiratoria u ORL aumento de dosis de glucocorticoides.

En los pacientes en tratamiento con hormona de crecimiento se observó un aumento de longitud/talla de hasta +1.81 DE a la edad de 14 años. Tras inicio de terapia hormonal. presentaron aumento de talla progresivo. siendo significativa tras 4-6 años de tratamiento. sin embargo. casi la mitad de los casos no alcanzaron la talla genética. Sin embargo. al analizar la diferencia entre la talla (Z) a los 14 años y la talla genética (Z). se ha observado. acorde a la literatura. una ausencia de catch up de talla. siendo ésta inferior a la talla diana (-0.25 ± 1.04 DE) en aquellos pacientes con ISR secundaria a pesar de tratamiento con hormona de crecimiento. Únicamente el 33.3% de los pacientes con ISR primaria superó la talla genética. Lo cuál podría ser explicado por la dosis mayor de glucocorticoides que estos pacientes reciben. ya que los efectos de estos sobre el crecimiento son dosis dependientes. Son varios los estudios que asocian dosis altas de HC durante los 2 primeros años de vida con menor talla final. mejorando ésta al optimizar el tratamiento²⁶. Asimismo. en los pacientes con HSC se ha demostrado que los efectos adversos sobre el crecimiento puberal disminuyen si la dosis de HC no sobrepasa los 17 mg/m²/día²⁷. Sin embargo. la dosis máxima que éstos recibieron fue de 14.03 ± 1.37 ug/m²/día a la edad de 14 años. por debajo del límite propuesto. Además. no se encontró correlación significativa entre la evolución de la talla y la dosis media de HC. lo que también podría relacionarse con una adecuada dosificación que no haya influido en la evolución ponderal. En este sentido. exceptuando el momento del debut. durante todo el seguimiento no se ha superado en ningún momento una dosis media de HC de 15 mg/m²/día. La literatura reporta una talla final en HSC de -1 a -2 DE respecto a la media poblacional. perdiendo unos 7.5 cm de su talla genética^28-30. En cambio. No se objetivaron dichos resultados en nuestra muestra. ya que. en la última exploración registrada. La talla media era de -0.37±1.31 DE. con una genética de -0.51±0.73 DE. presentando 6 pacientes una talla superior a su genética. mientras que en los otros seis la genética era más elevada.

Se observó una tasa de mortalidad de 2.32% en la ISR primaria. similar a lo descrito por Ventura et al.¹⁴ con un único caso de exitus en un paciente afecto de adrenoleucodistrofia ligada al X. debido a insuficiencia respiratoria y estatus convulsivo.

LIMITACIONES

Para realizar una adecuada interpretación de los datos. se debe tener en cuenta las limitaciones del estudio.

En cuanto a las limitaciones. las más importantes son las relacionadas con el tipo de estudio. observacional descriptivo retrospectivo. La principal es la imposibilidad de establecer una relación causal entre las variables estudiadas. dado que no se aplican intervenciones a los participantes. Existe riesgo de sesgo de información. dado que la falta de datos completos. sobre todo. debido a la ilegibilidad de la caligrafía de la historia clínica manuscrita y pérdida de hojas físicas. junto con la falta de seguimiento a largo plazo en ocasiones pueden limitar la validez de los resultados. Así mismo. Los resultados de un estudio observacional descriptivo pueden no ser aplicables a otras poblaciones. ya que no existe aleatorización para la elección de los participantes. aquellos que cumplan los criterios de inclusión y ninguno de exclusión son los seleccionados para el estudio. no siendo representativo en ocasiones de la población general. El presente estudio se compone de un tamaño muestral limitado. con una muestra heterogénea conformada por pacientes con diferentes etiologías. Existe dificultad para la identificación de la cronología y la dirección de las asociaciones observadas. Dado que los datos se recopilan en un momento específico y no se puede establecer la secuencia temporal de los eventos. Aunque el tamaño muestral del estudio no es muy grande. es suficiente como para encontrar diferencias y que éstas sean estadísticamente significativas. Sin embargo. al realizar análisis por subgrupos con escaso número. dificulta que los resultados obtenidos sean significativos. debido a la baja potencia.

Por otro lado, el Hospital Miguel Servet es el centro de referencia para Aragón y las comunidades autónomas colindantes como La Rioja y Soria. Por tanto. en aquellos pacientes derivados de estas últimas. Es posible que no se disponga de la información clínica completa. sobre todo. en cuanto a los antecedentes perinatales y al momento del diagnóstico previo a su derivación. dado que no existe una red nacional compartida de la historia clínica electrónica.

Otra limitación para el estudio. aunque un gran avance científico. Es el caso de los pacientes afectos de HSC. ya que la instauración sistemática del cribado neonatal ha permitido detectar e iniciar tratamiento precoz. evitando la aparición y desarrollo de la clínica. desconociendo si el paciente hubiera o no presentado clínica pierde sal. por lo que sería difícil correlacionar el genotipo y fenotipo de los pacientes.

Además, reseñar que el periodo de pandemia causado por el virus SARS-CoV2 se encuentra comprendido dentro de las fechas en las que se ha llevado a cabo el estudio. lo que puede influir en el menor número de datos recogidos. ya que las consultas fueron telefónicas, existiendo variabilidad en los parámetros antropométricos recogidos en domicilio. así como en las fechas de controles clínico-analíticos. Además, las visitas a urgencias pueden encontrarse infradiagnosticadas debido en parte al aislamiento domiciliario.

Por todo ello. es importante tener en cuenta estas limitaciones al interpretar los resultados de este trabajo observacional descriptivo. ya que reconocer estas limitaciones ayudará a evitar conclusiones incorrectas o exageradas y fomentará una interpretación más precisa y cautelosa de los hallazgos.

FORTALEZAS

Como ya se ha comentado. la baja prevalencia de dicha patología supone una ventaja en cuanto al reclutamiento de los datos de los últimos 20 años de los pacientes afectos de ISR controlados en la unidad de Endocrinología Pediátrica del hospital infantil Miguel Servet. lo que permite disponer de una base de datos completa. haciendo la muestra homogénea y siendo representativa de nuestra población.

Por otro lado. dadas las características del estudio, la observación y descripción de lo analizado reflejan los fenómenos que ocurren en la vida real. proporcionando información relevante sobre la descripción de características clínicas. práctica clínica y sobre el impacto de las intervenciones en la vida real.

Dada la baja prevalencia de la enfermedad en la edad pediátrica. el haber podido realizar un análisis de todos los pacientes con ISR controlados en el hospital en los últimos 20 años. Permite evaluar los puntos fuertes y débiles que se están realizando en el seguimiento. Han surgido dificultades durante la revisión de historias clínicas (electrónica/papel) dado que existían datos de seguimiento dispares recogidos en diferentes momentos. por lo que sería de gran utilidad la creación de un perfil analítico específico que incluya las determinaciones hormonales para así realizar un control homogéneo en todos los pacientes.

Dado que se trata de una enfermedad crónica y requiere gran implicación por parte del paciente, así como de su familia, sería beneficiosa la incorporación en la consulta de un profesional de salud mental de apoyo con el objetivo de aportar herramientas para una adecuada aceptación de la enfermedad. mejorando así la adherencia terapéutica y el manejo de la misma.

Por último, no debemos olvidar que se trata de una enfermedad en la que se siguen investigando nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas. Por ello. otra de las perspectivas a futuro. sería implementar una monitorización menos invasiva mediante mediciones en saliva. orina… pudiendo reducir así el estrés asociado a las venopunciones. Por otro lado, sería también interesante valorar el cambio a nuevos tratamientos sustitutivos más fisiológicos mediante formas de liberación retardada/modificada. o incluso las bombas de infusión cuando éstos estén disponibles.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

FINANCIACIÓN

No se ha contado con ningún tipo de financiación para la realización de este trabajo.

CONCLUSIONES

La insuficiencia suprarrenal es una enfermedad crónica poco frecuente en pediatría. con una prevalencia en Aragón en menores de 20 años del 0.019% en los últimos 20 años (192.61 casos por cada millón de habitantes). posiblemente infradiagnosticada.

La etiología de ISR más frecuente observada ha sido la HSC (déficit de 21 alfa hidroxilasa) en neonatos y lactantes. seguido del panhipopituitarismo congénito en la edad escolar.

La clínica suele instaurarse de forma lenta y progresiva. con síntomas inespecíficos a diferencia de la crisis adrenal en la que es predominante la manifestación gastrointestinal. siendo en el estudio uno de los principales motivos de consulta en Urgencias.

Al diagnóstico, es característico el hallazgo de cortisol plasmático disminuido con elevación de ACTH en el origen primario a diferencia del origen central en el que la corticotropina se encuentra disminuida. Frecuentemente se ha acompañado de hipoglucemia. hiponatremia y acidosis metabólica con hiperpotasemia.

De acuerdo con los resultados, el screening neonatal (17 oh progesterona) ha permitido un diagnóstico precoz de la HSC. instaurando tratamiento previo a la aparición del síndrome pierde sal.

El tratamiento con corticoides es diario e indefinido. excepto en el déficit parcial de ACTH (suplementación sólo durante crisis adrenal). habiendo requerido las formas primarias mayores dosis a diferencia del origen central. En el caso de que el síndrome pierde sal, es preciso asociar fludocortisona.

Más del 90% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal central han asociado déficit de hormona de crecimiento e hipotiroidismo. precisando tratamiento con GH y levotiroxina.

En relación a los valores antropométricos, el origen central ha asociado menor talla final a pesar de tratamiento hormonal sustitutivo. no alcanzando en la mayoría de casos la talla diana.

Las visitas a Urgencias han sido más frecuentes cuanto más próximo al momento del diagnóstico. así como tener una menor edad. siendo el motivo de consulta más común la clínica gastrointestinal y respiratoria.

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ANEXOS

ABREVIATURAS:

1. 11-DOC: 11- desoxicortisol.
2. 17.20-L: 17.20 liasa.
3. 17-B-HSC: 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
4. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona.
5. 18-OH-CA: 18-hidroxi-corticoesterona.
6. 18-OH-DHasa: 18-hidroxi-deshidrogenasa= aldosterona sintetasa.
7. 21-OH: 21-hidroxilasa.
8. 3B-HSD: 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
9. ACTH: corticotropina.
10. AD: autosómica dominante.
11. AR: autosómica recesiva.
12. ARNm :ácido ribonucleico mensajero.
13. ARP: actividad de renina plasmática.
14. CA: corticoesterona.
15. CEICA: Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad Autónoma de Aragón.
16. ClNa: cloruro de sodio.
17. CL PS: forma clásica con pérdida salina.
18. CL no PS: forma clásica sin pérdida salina.
19. CRH: hormona liberadora de corticotropina.
20. DE: desviaciones estándar.
21. Dl: decilitros.
22. DOCA: 11- desoxicorticoesterona.
23. FC: fludrocortisona.
24. GC: glucocorticoides.
25. H: hora.
26. HC: hidrocortisona.
27. HDL: alipoproteínas de alta densidad.
28. HLA: antígeno leucocitario humano.
29. HSC: hiperplasia suprarrenal congénita.
30. HTA: hipertensión arterial.
31. IV: intravenoso.
32. Kg: kilogramo.
33. LDL: lipoproteínas de baja densidad.
34. MC: mineralocorticoides.
35. Mcg: microgramos.
36. mEq: miliequivalentes.
37. mg: miligramos.
38. μg: microgramo.
39. ml: mililitros.
40. m²: metro cuadrado.
41. n: número de pacientes.
42. ng: nanogramos.
43. nmol: nanomoles.
44. p: percentil.
45. pb: pares de bases.
46. pg: picogramo.
47. RN: recién nacido.
48. SCC: 20.22 desmolasa.
49. SDHEA: sulfato de dehidroepiandrosterona.
50. Star: proteína reguladora de la esteroidogénesis.
51. VO: vía oral.

 

TABLAS Y FIGURAS:

Tabla 1. Regulación hormonas hipotalámicas-hipofisarias:

Neurohormona	Hormonas adenohipofisarias	Efecto
Hormona estimuladora
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)	ACTH * Hormona estimulante de los melanocitos (MSH)* Endorfinas*	Estimula
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)	LH.FSH.	Estimula
Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)	GH	Estimula
Hormona liberadora de tirotropina	TSH. Prolactina	Estimula
Factores liberadores de prolactina: acetilcolina. serotonina. estrógenos	Prolactina	Estimula
Hormona inhibidora
Somatostatina	GH.TSH	Inhibe
Factores inhibidores de prolactina: dopamina	Prolactina. LH.FSH. TSH	Inhibe

*Producto de la POMC (propiomelacortina).

 

Figura 2. Esteroidogénesis hormonas suprarrenales. Tomado de López B. 2020⁶.

 

Tabla 2. Distribución de etiología. edad media al diagnóstico y sexo.

	N (%)	Edad media diagnóstico (años ± DE)	Sexo
Primaria	24 (55.8%)	2.18 ± 3.45
Congénita Hiperplasia suprarrenal (déficit 21 alfa hidroxilasa)	15 (62.5%) 15 (100%)	9.6* ± 10	Varones 10 (66.6%) Mujeres 5 (33.4%)
Adquirida Autoinmune Adrenoleucodistrofia X Enfermedad de Pearson Suprarrenalectomía Desconocida	9 (37.5%) 1 (11.1%) 4 (44.4%) 2 (22.2%) 1 (11.1%) 1 (11.1%)	5.33 ± 3.53	Varones 8 (88.8%) Mujeres 1 (11.2%)
Secundaria	19 (44.2%)	2.94 ± 4.24
Congénita Panhipopituitarismo congénito – Agenesia hipófisis – Hipoplasia adenohipófisis + agenesia neurohipófisis – Hipoplasia adenohipófisis + neurohipófisis ectópica – Displasia septo-óptica	12 (63.15%) 12 (100%) 1 (8.3%) 2 (16.6%) 7 (58.3%) 2 (16.6%)	0.45 * ± 1.21	Varones 7 (58.3%) Mujeres 5 (41.6%)
Adquirida Lesiones/tumores hipofisario-hipotalámico – Astrocitoma pilocítico – Craneofaringioma – Meduloblastoma Infecciosa (hipofisitis TBC)	7 (36.84%) 6 (85.7%) 1 (16.66%) 4 (66.66%) 1 (16.66%) 1 (14.28%)	6.37 ± 4.59	Varones 4 (57.14%) Mujeres 3 (42.85%)

*El valor corresponde a la media en días. DE: desviación estándar. N: número pacientes. TBC: tuberculosis

 

Tabla 3. Valores medios ± DE de los parámetros analíticos y hormonales al diagnóstico.

Glucemia	68.56 ± 26.25 mg/dl	Cortisol	8.34 ± 22.06 mcg/dl
Sodio	132.54 ± 6.98 mEq/L	ACTH	383.50 ± 851.47 pg/ml
Potasio	5.14 ± 1.03 mEq/L	EB	-2.99 ± 3.47

ACTH: corticotropina. DE: desviación estándar. Dl:decilitros EB: exceso de bases. L:litro µg: microgramos. mEq: miliequivalentes. Mg: miligramos. Ml: mililitros. Pg: picogramos.

 

Tabla 4. Mutaciones detectadas en el estudio genético de los pacientes afectos de HSC (déficit 21 alfa hidroxilasa).

Mutación	N	%	Actividad enzimática
C.293-13A/C>G. p.(?) en intrón 2	16	44.4%	<1%
Gln318X: c.955C/T (p.Gln319X) en exón 8	7	19.4%	0%
Val281Leu: c.844G>T (p.Val282Leu) en exón 7	3	8.3%	20-50%
Arg356Trp en exón 8	2	5.5%	0-1%
Deleción 8 pb en exón 3	2	5.5%	0%
Ile172Asn: c.518T>A (p.Ile173Asn) en exón 4	1	2.7%	1%
Del c.1451-1452delGGinsC ins c: en exón 10	1	2.7%	0%
P.Leu108Arg	1	2.7%	No conocida
Pro30Leu: c.92C>T (p.Pro31Leu) en exón 1	1	2.7%	30-60%
Pro453Ser: c.1360 C>T (p.Pro454Ser) en exón 10	1	2.7%	40-60%
Deleción exones 1-7	1	2.7%	0%

HSC: hiperplasia suprarrenal congénita. N: número mutaciones detectadas. Pb: pares de bases. %: porcentaje sobre el total de mutaciones.

 

Tabla 5. Combinación de mutaciones en cada paciente y genotipo asociado.

Nº paciente	ALELO A	ALELO B	GENOTIPO
1	c.293-13A/C>G. p.(?)	Gln318X	Severo
2	c.293-13A/C>G. p. (?)	c.293-13A/C>G. p. (?) Val281Leu	Severo
3	c.293-13A/C>G. p. (?)	Gln318X	Severo
4	c.293-13A/C>G. p. (?)	c.293-13A/C>G. p. (?) Pro453Ser	Severo
5	c.293-13A/C>G. p. (?)	Deleción exones 1-7	Severo
6	c.293-13A/C>G. p. (?)	c.293-13A/C>G. p. (?)	Severo
7	c.293-13A/C>G. p. (?)	Val281Leu Ile172Asn	Severo
8	c.293-13A/C>G. p. (?)	Del c.1451-1452delGGinsC ins c	Severo
9	Gln318X	p.Leu108Arg	No conocido
10	c.293-13A/C>G. p. (?)	Pro30Leu + conversión en 5’	Severo
11	Arg356Trp	Arg356Trp	Severo
12	c.293-13A/C>G. p. (?)	Gln318X	Severo
13	Gln318X	Gln318X	“Null”
14	c.293-13A/C>G. p. (?)	Gln318X	Severo
15	Deleción 8pb	Deleción 8pb	“Null”

Nº: número de paciente.

 

Tabla 6. Mutaciones genéticas en pacientes con hipopituitarismo congénito.

Nº paciente	Mutación	Herencia	Genotipo
1	–
2	Negativo
3	c.1330G>C p.(Asp444His)	AR	Mutación heterocigosis deficiencia biotinidasa
4	OTX2 c.425C>G; p.(Pro142Arg)	AD	Macroftalmia sindrómica tipo 5 deficiencia combinada de hormona pituitaria tipo 6 Distrofia retiniana de aparición temprana con o sin disfunción
	OPHN1 c.215T>C; p.(Ile72Thr)	X	Deficiencia intelectual e hipoplasia cerebelosa
5	c.1400C>T;p.(Thr467Met) en el gen SLC22A12		Hipouricemia
6	Negativo
7	Negativo
8	Negativo
9	Negativo
10	Pendiente resultado
11	Pendiente resultado
12	EHMT1 c.1249-11T>C.p	AD	Mutación heterocigosis Variable significado incierto Sd Kleef Str

AD: autosómica dominante. AR: autosómica recesiva. X: ligada al cromosoma X

Figura 3. Evolución del peso medio durante el seguimiento.

El valor 0 hace referencia al momento del diagnóstico. DE: desviaciones estándar. N: número de pacientes.

Figura 4. Evolución de la longitud/talla media durante el seguimiento.

El valor 0 hace referencia al momento del diagnóstico. DE: desviaciones estándar. N: número de pacientes.

Figura 5. Evolución del IMC medio durante el seguimiento.

El valor 0 hace referencia al momento del diagnóstico. DE: desviaciones estándar. IMC: índice de masa corporal. N: número de pacientes.

Figura 6. Evolución de los niveles de ACTH y cortisol medio durante el seguimiento.

El valor 0 hace referencia al momento del diagnóstico. ACTH: hormona corticoestimulante Dl: decilitro. Ml: mililitro. Mcg: microgramo.

N: número de pacientes. Pg: picogramo.

Tabla 7. Estadística descriptiva: valores medios de los datos antropométricos.

		Peso (kg)	Peso (DE)	Longitud/ Talla (cm)	Longitud/ Talla (DE)	IMC (kg/m2)	IMC (DE)	VC (cm/ año)	VC (DE)
Recién nacido	n	40	40	34	34	–	–	–	–
	Media	3.31	0.32	49.61	0.03	–	–	–	–
	D. típica	0.71	1.57	2.89	1.13	–	–	–	–
Debut	n	37	37	36	36	36	36	–	–
	Media	14.48	-0.61	72.60	-0.47	14.53	-0.51	–	–
	D. típica	23.24	1.35	33.54	1.49	3	1.35	–	–
6 meses	n	21	21	22	22	22	22	14	13
	Media	7.07	-0.36	60.94	2.08	16.35	0.93	23.80	5.45
	D. típica	1.39	2.11	14.43	14.75	4.16	3.65	10.92	3.88
1 año	n	24	24	24	24	24	24	21	21
	Media	9.02	-0.79	68.79	1.29	16.43	0.33	13.66	1.65
	D. típica	1.79	2.05	15.75	13.74	4.62	3.31	5.80	3.55
2 años	n	24	24	24	24	24	24	21	21
	Media	11.72	-0.72	82.33	-1.79	17.19	0.45	10.31	0.40
	D. típica	2.34	1.65	3.82	1.31	2.65	1.93	3.10	1.99
3 años	n	24	24	24	24	24	24	22	22
	Media	16.88	-0.20	94.53	-1.46	17.67	0.90	7.93	-0.12
	D. típica	11.60	1.51	14.76	0.99	3.30	1.97	2.99	2.59
4 años	n	23	24	23	23	23	23	22	21
	Media	19.68	1.17	97.82	3.49	17.07	1.78	7.03	1.24
	D. típica	12.18	5.78	24.56	22.32	5.01	5.13	2.36	4.66
5 años	n	21	21	21	21	21	21	20	20
	Media	21.44	0.56	106.95	-0.87	18.55	1.35	6.9	5.23
	D. típica	5.41	1.63	5.02	1.11	3.72	1.89	1.52	20.95
6 años	n	22	22	22	22	22	22	19	19
	Media	24.30	0.52	113.68	-0.82	18.60	1.17	6.78	0.71
	D. típica	6.79	1.95	6.16	1.34	4.16	2.05	2.68	3.03
7 años	n	22	22	22	22	22	22	20	20
	Media	27.93	0.52	119.26	-0.79	19.10	1.07	6.09	0.37
	D. típica	8.12	1.69	6.71	1.27	4.45	1.84	2.43	3.34
8 años	n	23	23	23	23	23	23	19	19
	Media	32.22	0.53	124.85	-0.70	19.96	1.05	6.32	1.04
	D. típica	11.59	1.88	9.26	1.35	5.90	2.15	2.19	2.75
9 años	n	23	23	23	23	23	23	20	18
	Media		0.25	130.81	-0.74	19.95	0.54	5.60	0.63
	D. típica		1.81	8.56	1.50	5.87	2.08	2.08	2.09
10 años	n	19	19	19	19	19	19	16	16
	Media	40.26	0.42	137.90	-0.39	20.75	0.70	5.93	0.84
	D. típica	13.38	1.57	8.30	1.29	5.01	1.55	1.34	1.40
11 años	n	18	18	18	18	18	18	17	17
	Media	42.02	0.06	141.60	-0.65	20.56	0.35	5.52	0.48
	D. típica	14.15	1.48	7.93	1.33	5.09	1.43	1.78	2.07
12 años	n	15	15	15	15	15	15	14	14
	Media	47.77	0.21	148.28	-0.47	21.53	0.52	5.62	-0.20
	D. típica	13.81	1.36	8.10	1.20	4.95	1.42	2.02	2.02
13 años	n	14	14	14	14	14	14	13	12
	Media	55.22	0.35	154.98	-0.43	22.82	0.68	6.87	-0.19
	D. típica	16.04	1.45	6.98	0.91	5.60	1.51	2.67	2.78
14 años	n	15	15	15	15	15	15	13	12
	Media	60.60	0.36	160.38	-0.38	23.36	0.61	5.60	-1.47
	D. típica	17.89	1.59	6.74	0.86	5.75	1.57	2.43	2.45

Cm: centímetros. DE: desviación estándar. Kg: kilogramos. M²: metro cuadrado N: número.

Tabla 8. Evolución de la dosis media de terapia hormonal sustitutiva durante el seguimiento.

Años	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
Dosis media HC (mg/m2/día) (DE)	n= 33	n=23	n=21	n=22	n=23	n=20	n=20	n=21	n=22	n=22	n=16	n=16	n=13	n=12	n=14
	18.89 (7.48)	13.07 (4.87)	12.36 (4.37)	11.11 (4.67)	10.64 (5.55)	10.46 (3.83)	10.50 (4.87)	11.34 (3.77)	11.65 (3.06)	10.97 (2.92)	11.93 (3.52)	11.77 (2.72)	11.90 (2.82)	11.80 (4.05)	11.17 (3.15)
Dosis media FC (mcg/m2/día) (DE)	n= 18	n=15	n=13	n=12	n=11	n=11	n=9	n=10	n=11	n=11	n=9	n=9	n=9	n=6	n=6
	299.47 (167.74)	202.36 (80.86)	146.02 (46.11)	107.61 (36.38)	83.86 (30.87)	75.66 (34.02)	82.01 (28.00)	75.89 (32.71)	69.04 (26.23)	74.08 (20.10)	83.53 (36.57)	77.13 (49.66)	66.09 (34.73)	64.75 (33.01)	63.97 (31.39)
GH (mg/kg/día) (DE)	n= 1	n=6	n=7	n=8	n=6	n=7	n=9	n=8	n=8	n=10	n=6	n=6	n=6	n=7	n=7
	0.050	0.020	0.026	0.026	0.024	0.023	0.025	0.050	0.025	0.039	0.023	0.024	0.020	0.018	0.013
Levotiroxina (mcg/día) (DE)	n= 12	n=8	n=8	n=8	n=10	n=8	n=10	n=10	n=10	n=11	n=8	n=8	n=7	n=8	n=9
	38.54 (10.25)	31.87 (21.37)	30.62 (12.64)	30.15 (11.30)	35.75 (16.82)	41.56 (13.89)	38.75 (15.25)	43.75 (16.13)	50.62 (15.15)	52.84 (17.97)	52.27 (21.09)	57.15 (25.50)	63.52 (24.23)	79.87 (14.96)	80.77 (14.25)
ADH (mcg/día) (DE)	n= 1	n=0	n=1	n=1	n=1	n=1	n=2	n=2	n=3	n=4	n=3	n=3	n=4	n=5	n=4
	240		140	140	30	30	130 (155.56)	180 (84.85)	136.66 (96.09)	186.25 (145.45)	200 (69.28)	193.33 (144.68)	270 (114.89)	276 (53.66)	285 (57.44)

*El valor 0 hace referencia a la dosis al diagnóstico. ADH: hormona antidiurética. DE: desviación estándar. FC: Fludrocortisona. GH: hormona de crecimiento. HC: hidrocortisona. Kg: kilogramo. M²: metro cuadrado. mcg: microgramos. mg: miligramos. n: número pacientes

Figura 7. Distribución de visitas anuales al servicio de Urgencias.

Tabla 9. Características de los pacientes. tratamiento y seguimiento.

	Insuficiencia suprarrenal primaria	Insuficiencia suprarrenal central
Número pacientes	24 (55.8%)	19 (44.2%)
Sexo Masculino (%) Femenino (%)	75 % (18/24)	58 % (11/19)
	25 % (6/24)	42 % (8/19)
Semanas gestación	39.23 ± 1.30	37.89 ± 2.44
Peso nacimiento (kg)	3.4 ± 0.59	3.19 ± 0.85
Longitud nacimiento (cm)	50.21 ± 2.17	48.65 ± 3.67
Perímetro cefálico nacimiento (cm)	36.95 ± 4.89	33.27 ± 3.10
Edad al diagnóstico (años)	2.18 ± 3.45	2.94 ± 4.24
Peso al diagnóstico (DE)	14.12 ±28.08	14.96 ± 15.63
Longitud/talla al diagnóstico (DE)	63.56 ± 27.18	83.90 ± 38
ACTH (pg/mL) al diagnóstico	666.94 ± 1053.52	11.51 ± 8.39
Cortisol (ug/dL) al diagnóstico	10.98 ± 27.94	5.09 ± 11.41
Hidrocortisona (ug/m2/día)	14.10 ± 2.06	9.45 ± 3.04
Fludrocortisona (ug/ m2/día)	112.43 ± 57.42	–
Tasa mortalidad	4.16 % (1/24)	0

DE: desviación estándar. Dl: decilitro. Ml: mililitro. M²: metro cuadrado. Pg: picogramos. ug: microgramos. %: porcentaje

DE: desviación estándar.

Figura 8. Evolución del peso en relación a la edad y origen de la insuficiencia suprarrenal.

DE: desviación estándar.

Figura 9. Evolución de la longitud/talla en relación a la edad y origen de la insuficiencia suprarrenal.

 

DE: desviación estándar.

Figura 10. Evolución del índice de masa corporal en relación a la edad y origen de la insuficiencia suprarrenal.

 

Tabla 10. Valores hormonales plasmáticos en insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria al diagnóstico.

	Tipo ISR	N	Media	Desviación estándar	Valor P
Glucemia (mg/dl)	Primaria	10	78.60	25.95	n.s.
	Secundaria	17	62.65	25.32
Sodio (mEq/L)	Primaria	16	130.44	7.10	n.s.
	Secundaria	12	135.33	6.02
Potasio (mEq/L)	Primaria	15	5.49	1.18	0.039
	Secundaria	12	4.71	.63
Hemoglobina (g/dL)	Primaria	9	13.77	3.91	n.s.
	Secundaria	13	12.10	2.66
pH	Primaria	6	7.39	.08	n.s.
	Secundaria	6	78.60	.10
Exceso bases	Primaria	4	-3.40	4.38	n.s.
	Secundaria	6	-2.72	3.17
Cortisol (mcg/dl)	Primaria	21	10.98	27.94	n.s.
	Secundaria	17	5.09	11.41
ACTH (pg/ml)	Primaria	21	666.94	1053.52	n.s.
	Secundaria	16	11.51	8.39
Renina (ng/ml/h)	Primaria	10	29.26	35.10	n.s.
Aldosterona (pg/ml)	Primaria	14	524.41	514.66	n.s.
17 OH Progesterona (ng/ml)	Primaria	15	232.20	219.47	n.s.
Androstendiona (ng/ml)	Primaria	11	91.58	79.18	n.s.
Deshidroepiandrosterona (mcg/ml)	Primaria	13	18.25	29.50	n.s.
Testosterona (ng/ml)	Primaria	14	6.18	8.58	n.s.
	Secundaria	10	4.27	13.12
TSH (mUI/L)	Secundaria	18	5.02	5.84	n.s.
T4 (nmol/L)	Secundaria	18	.97	1.35	n.s.
FSH (UI/mL)	Secundaria	17	1.59	2.69	n.s.
LH (UI/mL)	Secundaria	17	.48	.56	0.038
Prolactina (ng/ml)	Secundaria	14	22.84	23.47	n.s.
GH (ng/ml)	Secundaria	7	1.00	1.17	n.s.
IGF1 (ng/ml)	Secundaria	15	47.64	67.06	n.s.
IGFBP3 (mcg/ml)	Secundaria	15	1.77	1.38	n.s.

ACTH: hormona adrenocorticotropa. Dl: decilitro. FSH: hormona folículo estimulante. GH: hormona de crecimiento. IGFBP3: proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina. IGF1: factor de crecimiento similar a la insulina 1. ISR: insuficiencia suprarrenal. L: litro. LH: hormona luteinizante. Mcg: microgramos. MEq: miliequivalentes. Ml: mililitro. MUI: miliunidades. Ng: nanogramo. TSH: tirotropina. T4: levotiroxina. UI: unidades. 17-oh progesterona: 17 hidroxi progesterona.

 

Tabla 11. Valores medios de hidrocortisona según rango de edad.

		Primaria (mg/m2/día)		Secundaria (mg/m2/día)					Primaria (mg/m2/día)	Secundaria (mg/m2/día)
Debut	Media	20.42		16.20		n.s.	7 años	Media	13.37	8.62	0.002
	D. típica	5.95		9.28				D. típica	3.21	2.63
1 año	Media		12.98		13.29	n.s.	8 años	Media	13.31	9.26	0.001
	D. típica		2.84		8.16			D. típica	2.84	1.27
2 años	Media		13.21		10.66	n.s.	9 años	Media	12.67	8.50	0.000
	D. típica		4.35		4.18			D. típica	2.42	1.46
3 años	Media	12.91		8.51		0.026	10 años	Media	13.73	7.97	0.000
	D. típica	3.46		5.13				D. típica	2.26	2.27
4 años	Media		12.58		8.13	n.s.	11 años	Media	12.90	9.27	0.008
	D. típica		3.10		7.08			D. típica	2.27	1.89
5 años	Media	11.79		8		0.031	12 años	Media	13.65	9.10	0.001
	D. típica	2.73		4.56				D. típica	1.67	1.77
6 años	Media	13.03		7.40		0.005	14 años	Media	14.03	9.02	n.s.
	D. típica	4.45		3.48				D. típica	1.37	2.18

D. típica: desviación típica. Mg: miligramo. M²: metrocuadrado.

Tabla 12. Correlación entre longitud/talla previo a inicio de GH y tras seguimiento anual.

	Tiempo	Diferencia T-T0 (DE)	P	Coeficiente de correlación		p
Longitud/Talla previa inicio GH y tras el mismo (DE)	1 año	-0.123	0.40	0.93	Correlación positiva fuerte	0.00
	2 años	-0.56	0.07	0.80	Correlación positiva fuerte	0.003
	3 años	-0.91	0.051	0.67	Correlación positiva moderada	0.036
	4 años	-1.32	0.011	0.66	Correlación positiva moderada	0.077
	5 años	-1.54	0.013	0.60	Correlación positiva moderada	0.155
	6 años	-1.99	0.01	0.29	Correlación débil	0.565
	7 años	-1.08	0.23	0.18	Correlación positiva moderada	0.576
	8 años	-1.34	0.12	0.26	Correlación débil	0.883
	9 años	-1.75	0.18	-1.00	Correlación débil	0.831
	10 años	-2.10	0.25	-1.00	Correlación negativa fuerte	0.00

DE: desviaciones estándar. p: grado de significación estadística. T⁰: valor previo a inicio de tratamiento con GH. T: valor tras inicio con GH (años) .

Figura 11. Evolución longitud/talla anual tras inicio tratamiento con hormona de crecimiento.

 

ANEXO III: CLASIFICACIÓN ETIOLOGÍA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL.

Primaria (déficit suprarrenal)	Central (hipotálamo-hipófisis)
Congénitas Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit 21-OH. otros déficits enzimáticos). Hipoplasia suprarrenal congénita. Adrenoleucodistrofia. Sd Zelwegener. Smith-Lemli-Opitz. Allgrove. Insensibilidad a la ACTH.	Congénitas Panhipopituitarismo (asociado o no a defectos anatómicos; displasia septo óptica. anencefalia. holoprosencefalia). Déficit congénito aislado de ACTH o CRH. Déficit congénito combinado de hormonas hipofisarias.
Adquiridas Autoinmune (aislada o asociada a SPA). Infecciones (tuberculosis. sepsis meningocócica. VIH. micosis). Hemorragia suprarrenal neonatal. Enfermedades por depósito (amiloidosis. sarcoidosis. hemocromatosis). Iatrogénicas: tóxicos (mitotane, ketoconazol, fenobarbital. rifampicina) Suprarenalectomía.	Adquiridas Iatrogénicas: corticoterapia crónica. Déficit adquirido de ACTH o CRH por lesiones hipotálamo-hipofisarias (tumores. cirugías. radiación. enfermedades infiltrativas. autoinmunidad. infecciones. traumatismo. Etc..).
Déficit glucocorticoides o mineralocorticoides aislados

ACTH: hormona corticotropina. CRH: hormona liberadora de adrenocorticotropina. Sd: síndrome. SPA: síndrome poliglandular autoinmune. VIH: virus inmunodeficiencia humana. 21-OH: 21 hidroxilasa.

ANEXO IV: VALORES HORMONALES NORMALES DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO.

Figuras extraídas del libro Endocrinología Manual de diagnóstico y terapéutica en Endocrinología Pediátrica. Julio Guerrero Fernández. Isabel González Casado³¹.

EJE ADRENAL:

 

Figura 12. Referencia niveles hormonales ACTH y cortisol basales.

Figura 13. Valores normales de hormonas corticosuprarrenales según edad (p3-97).

EJE TIROIDEO:

Figura 14. Valores normalidad hormonas eje tiroideo en relación a la edad y estadío puberal.

 

EJE HORMONA CRECIMIENTO:

Figura 15. Valores normalidad IGF1 e IGFBP3 en relación a la edad y estadío puberal.