Síndrome carcinoide

AUTORES

1. María Martínez de Lagos Peña. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Barbastro. Servicio Aragonés de Salud.
2. Berta María Mañas Lorente. Servicio de Neumología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. Servicio Aragonés de Salud.
3. Patricia López Llorente. Servicio de Urología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. Servicio Aragonés de Salud.
4. Cristina De Diego Ramos. Servicio de Neumología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. Servicio Aragonés de Salud.
5. Laura Torralba García. Servicio de Neumología. Hospital Ernest Lluch. Calatayud. Servicio Aragonés de Salud.
6. Carlota Bello Franco. Servicio de Radiología. Hospital Universitario Clínico Lozano Blesa. Zaragoza. Servicio.de Salud.

RESUMEN

El síndrome carcinoide es el conjunto de síntomas que aparecen como consecuencia de la acción de la serotonina u otras sustancias vasoactivas secretadas por un tumor neuroendocrino. Los síntomas más característicos son la diarrea, el flushing y las sibilancias. Es fundamental la sospecha clínica del facultativo ya que estos pacientes pueden presentar complicaciones graves como la crisis carcinoide, un cuadro potencialmente mortal. El diagnóstico es analítico a partir de una muestra de orina de 24h o plasmática, donde típicamente se demostrarán niveles elevados de ácido 5-hidroxiindolacético, un metabolito inactivo procedente del metabolismo de la serotonina. El tratamiento está fundamentalmente orientado al control de síntomas y se basa en fármacos análogos de la somatostatina (octreótido, lanreótido) que permiten controlar en un gran porcentaje de casos los síntomas de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Carcinoide, tumor neuroendocrino, síndrome paraneoplásico, serotonina, ácido hidroxiindolacético, octreótido.

ABSTRACT

Carcinoid syndrome is the set of symptoms that appear as a consequence of the action of serotonin or other vasoactive substances secreted by a neuroendocrine tumor. The most characteristic symptoms are diarrhea, flushing and wheezing. Clinical suspicion is essential as these patients can present serious complications such as carcinoid crisis, a life-threatening condition. Diagnosis is based on a 24-hour urine or plasma sample, which typically shows elevated levels of 5-hydroxyindolacetic acid, an inactive metabolite derived from serotonin metabolism. Treatment is mainly oriented to symptom control and it is based on somatostatin analogues (octreotide, lanreotide) which control the symptoms of the disease in a large percentage of cases.

KEY WORDS

Carcinoid, neuroendocrine tumor, paraneoplastic syndrome, serotonin, hydroxyindolacetic acid, octreotide.

DESARROLLO DEL TEMA

Hablamos de síndrome carcinoide para referirnos al conjunto de síntomas que aparecen como consecuencia de la secreción excesiva de serotonina y/o otras sustancias vasoactivas por parte de un tumor neuroendocrino. Se trata de un síndrome paraneoplásico descrito por primera vez en 1931 por Scholte¹ que afecta en torno al 8% de los pacientes con tumores neuroendocrinos, aunque según la serie esta cifra puede ascender hasta el 18%²; de hecho, hay trabajos que defienden que el síndrome carcinoide aparece en el 30-40% de los casos con tumores neuroendocrinos bien diferenciados³. Los tumores neuroendocrinos pueden secretar diversas sustancias; de ellas la más frecuente es la serotonina, que una vez alcanzan la circulación sistémica producen los síntomas derivados de este síndrome. Dentro del conjunto de tumores neuroendocrinos, parece ser que los que más se asocian al síndrome carcinoide son los localizados a nivel gastrointestinal, bronquial y páncreas. Dado que la clínica aparece cuando la serotonina u otra sustancia secretada por el tumor alcanza la circulación sistémica, parece ser que el síndrome carcinoide se manifiesta en pacientes con tumores con metástasis hepáticas o con afectación de la función hepática.

Los síntomas más característicos de este síndrome son el flushing, la diarrea y las sibilancias pero también la enfermedad valvular cardíaca, la pelagra y la crisis carcinoide. Ante la sospecha clínica, el diagnóstico del síndrome carcinoide se basa en la detección en orina de 24 horas de uno de los metabolitos de la serotonina, el ácido hidroxiindolacético (5-HIAA), técnica que presenta una alta sensibilidad y especificidad por lo que se ha convertido en el gold standard del diagnóstico de síndrome carcinoide. Sin embargo, la medición del 5-HIAA en orina puede verse alterada por el consumo de fármacos serotoninérgicos o determinados alimentos por lo que hay que prestar especial atención a que la recogida de orina se realice en condiciones óptimas para evitar así un resultado falso positivo. Otra opción para realizar el diagnóstico es la determinación de 5-HIAA en plasma, que presenta cifras muy similares en cuanto a sensibilidad y especificidad. Las ventajas respecto a la determinación urinaria es que la concentración de esta sustancia en sangre no se ve alterada por el momento del día en que se toma la muestra así como tampoco por el consumo de fármacos ni alimentos, lo que la convierte en una prueba más fácil de realizar e interpretar. El inconveniente principal es que en este caso hay que valorar la función renal del paciente para su correcta interpretación.

El tratamiento del síndrome carcinoide se basa fundamentalmente en la terapia con fármacos análogos de la somatostatina, que permiten controlar los síntomas derivados de la enfermedad. Entre ellos, destaca el octreótido o lanreótido. Actualmente hay otros fármacos (telotristat, everolimus, interferón alfa) que podrían tenerse en consideración en algunos casos de síndrome carcinoide pero la evidencia actual no es suficiente para avalarlos como tratamiento de rutina. Por su parte, el manejo quirúrgico queda reservado a casos determinados en los que es posible extirpar , al menos, el 90% de la lesión y siempre y cuando no haya afectación difusa bilobar hepática, insuficiencia hepática o metástasis extrahepáticas^3,4.

El síndrome carcinoide es el conjunto de síntomas que aparecen como consecuencia de la secreción de sustancias vasoactivas por parte de un tumor neuroendocrino. Se han descrito más de 40 moléculas implicadas; de todas ellas, la más frecuente y la que típicamente se ha asociado al síndrome carcinoide es la serotonina pero otras moléculas como la histamina, prostaglandinas, bradicininas o las taquicininas también pueden producir este síndrome. La primera vez que se empleó el término carcinoide fue en 1907 cuando un patólogo alemán, Siegfried Oberndorfer, utilizó este término para referirse a la condición única de un tumor que microscópicamente parecía maligno pero, en cambio, presentaba un comportamiento benigno⁵ y no fue hasta 1931 cuando apareció el concepto de síndrome carcinoide para englobar a los síntomas característicos que se relacionaban con este tipo de tumores¹. Más tarde, en el año 2000 el término carcinoide fue sustituido por tumor neuroendocrino por la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁵.

Se calcula una incidencia aproximada del 8% de síndrome carcinoide en pacientes con tumores neuroendocrinos², aunque según la fuente consultada esta cifra puede ascender mucho más alcanzando cifras de hasta el 30-40%³. Los tumores neuroendocrinos que más frecuentemente se relacionan con el síndrome carcinoide son los que se localizan en el tracto gastrointestinal (más frecuentemente intestino delgado), páncreas y bronquios.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un neurotransmisor que se sintetiza a nivel intestinal y del sistema nervioso central a partir del triptófano gracias a la acción de la enzima triptófano-hidroxilasa. A nivel hepático, la monoamino-oxidasa (MAO) se encarga de metabolizar la 5-HT en ácido hidroxiindolacético (5-HIAA), una forma biológicamente inactiva que se elimina vía urinaria³. En presencia de metástasis hepáticas o fallo hepático, el metabolismo de la serotonina puede verse alterado y alcanzar así la circulación sistémica. Los tumores neuroendocrinos sin afectación hepática no suelen presentar síntomas carcinoides salvo algunas excepciones como puede ser el caso de los tumores neuroendocrinos bronquiales y ováricos en los que las moléculas secretadas pueden acceder directamente a la circulación sistémica^4,5. La serotonina tiene acción vasomotora y estimula la motilidad gastrointestinal, inhibiendo la reabsorción de sustancias a nivel intestinal. Además, estimula la fibrogénesis y el crecimiento fibroblástico⁵.

Los síntomas clásicos del síndrome carcinoide son el flushing facial (90%), la diarrea (70%) y las sibilancias (15%)⁴. Menos frecuentes son la afectación valvular cardíaca, la pelagra, la crisis carcinoide o la fibrosis mesentérica.

El flushing facial asociado al síndrome carcinoide aparece de forma episódica, dura escasos minutos y afecta predominantemente a cara y/o tronco. Se caracteriza por una erupción de color rosada que no suele acompañarse de un aumento de la sudoración. Muchas veces estos episodios están desencadenados por el ejercicio físico, el alcohol o la ingesta de alimentos ricos en tiramina (como el chocolate, quesos, frutos secos y determinadas frutas) ya que se cree que estas situaciones estimulan la liberación de serotonina por parte del tumor neuroendocrino. La diarrea es típicamente secretora, intermitente en las primeras fases y se acompaña en un gran porcentaje de los casos de dolor abdominal. Las sibilancias aparecen como consecuencia del broncoespasmo que genera la liberación de bradiquininas, taquicininas, histamina o serotonina.

Dentro de los síntomas menos frecuentes, cabe destacar por su importancia clínica la enfermedad cardíaca carcinoide y la crisis carcinoide. En condiciones normales, la serotonina llega al corazón y una vez alcanza la circulación pulmonar se inactiva por acción de la MAO, de tal forma que las cavidades cardíacas izquierdas quedan protegidas de los efectos de esta molécula. Por tanto, las cavidades cardíacas derechas son las que fundamentalmente se ven afectadas por los efectos de la serotonina en pacientes con síndrome carcinoide; en <10% de los pacientes con enfermedad cardíaca carcinoide se ve afectación de las cavidades izquierdas y en estos casos suele existir presencia de un foramen oval permeable⁵. La serotonina aumenta la fibrogénesis y estimula el crecimiento de los fibroblastos. La enfermedad cardíaca carcinoide se caracteriza por una disfunción valvular que afecta fundamentalmente a las válvulas tricúspide y pulmonar así como por una serie de cambios morfológicos tales como engrosamiento de las valvas, alteración de su coaptación y/o regurgitación. Todos estos cambios son secundarios a la exposición sostenida al exceso de serotonina circulante y se cree que el tiempo medio en el que aparecen estos cambios es 1.5 años

⁷. Algunos autores defienden que el exceso de serotonina circulante también puede aumentar la incidencia de taquiarritmias en estos pacientes⁵. Cabe destacar que si bien la afectación cardíaca no es infrecuente en estos pacientes, sí lo es que presenten síntomas relacionados con ella. Por tanto, es fundamental una exploración física encaminada a la búsqueda de soplos cardíacos y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca derecha que puedan poner de manifiesto la afectación cardíaca en estos pacientes. A nivel analítico, es habitual y debe hacer sospechar encontrar niveles persistentemente elevados de péptidos nautriuréticos. La realización de un ecocardiograma transtorácico permitirá valorar las potenciales lesiones y confirmar así el diagnóstico.

La crisis carcinoide es una de las complicaciones más importantes del síndrome carcinoide. Se trata de una situación potencialmente mortal secundaria al aumento de la concentración circulante de serotonina u otras moléculas vasoactivas secretadas por el tumor neuroendocrino. Cursa con hipotensión, taquiarritmias, broncoespasmo y flushing. Aunque puede aparecer de forma espontánea es frecuente encontrar un trigger; habitualmente un procedimiento quirúrgico/radiológico, administración de anestesia o quimioterapia. También es posible que incluso la palpación abdominal a la hora de explorar al paciente o un episodio de estrés psicológico puedan desencadenar una crisis carcinoide ⁽³⁾. Dada la gravedad del cuadro, se plantea la necesidad de administrar fármacos análogos de la somatostatina para prevenir la crisis carcinoide. Sin embargo, existe controversia en cuanto a los beneficios de esta práctica ya que hay estudios que cuestionan su efectividad^6,7.

El diagnóstico de síndrome carcinoide se basa en una sospecha clínica y una confirmación analítica. La determinación de 5-HIAA en una muestra de orina de 24 horas es la técnica de elección actualmente, con una sensibilidad y especificidad del 73 y 100% respectivamente para el diagnóstico en pacientes que presentan síntomas compatibles⁴. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el tratamiento crónico con fármacos serotoninérgicos (algunos antidepresivos, salicilatos, L-DOPA…) así como determinados alimentos ricos en serotonina (plátano, chocolate, frutos secos, aguacate, café…) pueden provocar falsos positivos a la hora de la medición de 5-HIAA en orina. Por tanto, 48 horas antes y durante el día de la recogida de orina, se debe advertir a los pacientes de la suspensión de estos medicamentos así como de evitar consumir alimentos ricos en serotonina. Cabe mencionar que se ha propuesto la determinación plasmática de 5-HIAA como alternativa a la orina de 24 horas ya que ha demostrado presentar cifras similares en cuanto a sensibilidad y especificidad y el resultado no se ve afectado por la ingesta, la hora del día ni la medicación del paciente; sin embargo, sí que hay que tener en cuenta la función renal del paciente a la hora de interpretar este resultado^2,3.

Respecto al tratamiento, el objetivo fundamental es el control de síntomas. El pilar fundamental del tratamiento del síndrome carcinoide se basa en el empleo de fármacos análogos de la somatostatina, como el octreótido y lanreótido. El 80% de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados expresan en la superficie de sus células receptores para la somatostatina de tal forma que el empleo de estos fármacos permite controlar la sintomatología del síndrome carcinoide, especialmente la diarrea y el flushing, en aproximadamente el 80% de los pacientes³. También se postula la idea de que además, permiten controlar el crecimiento del tumor, aunque los estudios al respecto se encuentran en fase III por lo que falta evidencia para confirmar esta hipótesis^3,4. La forma de administración de estos fármacos es intramuscular; tanto el lanreótido como el octreótido en su forma depot se administran cada 4 semanas. En un gran porcentaje de los pacientes el síndrome carcinoide acaba progresando con el tiempo a pesar del tratamiento. Es lo que algunos autores denominan síndrome carcinoide refractario, si bien no hay un claro consenso sobre la definición de este término. Una vez los síntomas se intensifican a pesar de un correcto tratamiento, se puede plantear o bien cambiar de análogo de la somatostatina o bien acortar el tiempo de administración de los fármacos a 21 días o bien asegurar una correcta técnica de inyección del fármaco, evitando las zonas donde se ha formado fibrosis en relación a la inyección. Estas medidas pueden ser insuficientes para controlar la sintomatología, por lo que en algunos casos es necesario recurrir a otros tratamientos. El telotristat es un fármaco que actúa inhibiendo la triptófano-hidroxilasa, la enzima encargada de transformar el triptófano en somatostatina, de forma que la acción del telotristat en combinación con un análogo de la somatostatina ha demostrado mejorar la diarrea de los pacientes con síndrome carcinoide. Otros fármacos como el interferón alfa han sido propuestos como alternativa a los análogos de la somatostatina pero por su desfavorable perfil de seguridad su empleo no se ha popularizado. Everolimus, un inhibidor de mTOR, también parece ser eficaz en el control de los síntomas derivados del síndrome carcinoide en el caso de tumores neuroendocrinos poco diferenciados pero en los ensayos clínicos se ha observado mayor mortalidad en el grupo tratado con everolimus, por lo que su uso tampoco no está extendido ⁽⁵⁾. Técnicas locales de radiofrecuencia, quimioembolización o ablación hepáticas son una alternativa para aquellos pacientes que presentan metástasis hepáticas.

El único tratamiento con intención curativa sería la resección hepática o pulmonar, que podría considerarse en casos seleccionados; Sarmiento et. al. hablan de una supervivencia del 20% a largo de plazo libre de enfermedad en pacientes sometidos a resección hepática completa⁸. Cuando la resección completa no es posible, se puede plantear una cirugía citorreductora del tumor, que queda reservada a los casos en los que es factible la resección del 90% de la masa tumoral y siempre y cuando no haya afectación difusa bilobar hepática, insuficiencia hepática o metástasis extrahepáticas⁴. Destacar por su importancia la necesidad de valorar la administración intraoperatoria de análogos de la somatostatina enfocado a prevenir la aparición de crisis carcinoide.

El tratamiento de la enfermedad cardíaca carcinoide debe ser multidisciplinar. Se sabe que los daños a nivel cardíaco son irreversibles por lo que el manejo de los pacientes afectos debe ir encaminado a controlar la sintomatología y mejorar su calidad de vida. Los fármacos análogos de la somatostatina no han demostrado claramente un beneficio en estos pacientes, aunque la lógica lleva a pensar que, si se controlan los niveles de somatostatina circulante, los efectos de esta sobre el corazón también mejorarán; sin embargo, no hay suficiente evidencia que lo apoye. El tratamiento específico, por tanto, se basa en diuréticos, medidas enfocadas a mejorar el estilo de vida de los pacientes y el recambio valvular en casos seleccionados⁷.

CONCLUSIONES

La sospecha clínica del síndrome carcinoide es fundamental para su diagnóstico, que se basa en la determinación de 5-HIAA en orina de 24h o en plasma. Si bien es cierto que el único tratamiento curativo se reserva a los casos en los que es posible una resección completa de la masa tumoral y que en la mayoría de los casos se optará por un tratamiento sintomático, la importancia de su diagnóstico y manejo radica en mejorar la calidad de vida de los pacientes y prevenir complicaciones como la crisis carcinoide o enfermedad cardíaca carcinoide.

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