Farmacoterapia de la fibrosis quística: artículo monográfico

AUTOR

1. María Pilar Aibar Abad. F.E.A. Farmacia Hospitalaria. Hospital Obispo Polanco.

RESUMEN

La fibrosis quística es una enfermedad genética con síntomas heterogéneos que afectan a múltiples sistemas funcionales. Esta enfermedad es el resultado de mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

El abordaje terapéutico de estos pacientes es complejo y se basa en controlar las infecciones y la inflamación de las vías respiratorias, mejorar el aclaramiento mucociliar, todo ello acompañado de fisioterapia respiratoria; así como emplear terapia de reemplazo enzimática en aquellos pacientes que lo requieran por insuficiencia pancreática y un soporte nutricional adecuado para prevenir problemas derivados de la malnutrición asociada. Por otro lado, en los últimos años se han desarrollado varios fármacos que consiguen mejorar la funcionalidad de la proteína CFTR, ralentizando el deterioro de la función pulmonar y previniendo la aparición de exacerbaciones pulmonares, tratamientos que en la actualidad cobran una especial relevancia por la mejora en la calidad de vida que han supuesto para los pacientes con fibrosis quística.

PALABRAS CLAVE

Fibrosis quística, proteína CFTR, lipasa.

ABSTRACT

Cystic fibrosis is a genetic disease with heterogeneous symptoms affecting multiple functional systems. The disease results from mutations in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein.

The therapeutic approach to these patients is complex and is based on controlling infections and airway inflammation, improving mucociliary clearance, all accompanied by respiratory physiotherapy; as well as using enzyme replacement therapy in those patients who require it due to pancreatic insufficiency and adequate nutritional support to prevent problems arising from associated malnutrition. On the other hand, in recent years, several drugs have been developed that improve the functionality of the CFTR protein, slowing the deterioration of lung function and preventing the onset of pulmonary exacerbations, treatments that are currently of particular relevance due to the improvement in quality of life that they have brought to patients with cystic fibrosis.

KEY WORDS

Cystic fibrosis, CFTR protein, lipase.

DESARROLLO DEL TEMA

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva con síntomas heterogéneos que afectan a múltiples sistemas funcionales. En los últimos años el desarrollo de nuevas terapias y el establecimiento de programas de abordaje multidisciplinar en unidades especializadas ha permitido que aumente de forma notable la esperanza de vida de estos pacientes.

Esta enfermedad es el resultado de mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)¹. La proteína regula los canales de transporte de cloruro y sodio, así como activando otros canales secundarios involucrados en el transporte de electrolitos. Debido a alteraciones en la proteína CFTR, hay un transporte aberrante de cloro a través de las membranas celulares, obstruyéndose los conductos de los órganos a través de los cuales se excretan diferentes secreciones, las cuales se caracterizan por volverse viscosas y pegajosas^2-4.

En la actualidad se han descrito más de 2.000 mutaciones del gen CFTR, siendo la mayoría de ellas, mutaciones puntuales mínimas en las que solo se ve afectado un nucleótido que causa diferentes efectos. La mutación con mayor frecuencia de aparición es la delección de la fenilalanina en la posición 508 (F508del)^3,4.

Entre las manifestaciones más características de la enfermedad se puede encontrar: colonización/infección persistente por microorganismos tales como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa o Haemophilus influenzae^5,6; tos; atelectasias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia pancreática exocrina; pancreatitis; malnutrición proteico-calórica; hipoproteinemia; déficit de vitaminas liposolubles; alcalosis metabólica crónica; azoospermia obstructiva; acropaquias o dedos en palillos de tambor; etc.^1,7-9.

La determinación de la tripsina inmunorreactiva mediante inmunofluorescencia es el estudio inicial realizado para poder diagnosticar la fibrosis quística. En caso de necesidad de confirmar una prueba de tripsina puede realizarse un estudio genético o el test del sudor, el cual consiste en la estimulación médicamente iontoforesis con pilocarpina^1,8,9.

El objetivo fundamental del tratamiento de los pacientes con fibrosis quística es proporcionar una calidad de vida adecuada tanto al paciente como al entorno familiar y social, minimizando los problemas emocionales que surgen durante el curso de la enfermedad y reduciendo el riesgo de enfermedad pulmonar, una de las principales causas de morbi-mortalidad, mientras se busca lograr un estado nutricional óptimo del paciente⁷.

TRATAMIENTO

La base del tratamiento de los pacientes con fibrosis quística es la rehabilitación respiratoria; el tratamiento para mejorar el aclaramiento mucociliar, así como el de infecciones e inflamación de las vías respiratorias⁵; terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas en aquellos pacientes que lo requieran por insuficiencia pancreática y un soporte nutricional adecuado para prevenir problemas derivados de la malnutrición¹.

Además en los últimos años se han desarrollado varios fármacos que consiguen mejorar la funcionalidad de la proteína CFTR, ralentizando el deterioro de la función pulmonar y previniendo la aparición de exacerbaciones pulmonares.

1. Tratamiento de la enfermedad pulmonar⁹:
2. Tratamientos para mejorar el aclaramiento mucociliar – Agentes mucolíticos y osmóticos:

• Dornasa alfa: Se administra por vía nebulizada, consiguiendo disminuir la viscosidad del moco y facilitando su eliminación. Actualmente está indicado en pacientes mayores de 5 años de edad con FQ que tengan una capacidad vital forzada mayor del 40% de la teórica, para mejorar su función pulmonar. La dosis habitual es una ampolla de 2,5 mg (2.500 UI)/2,5 ml nebulizada sin diluir una vez al día. Se recomienda administrar por la tarde al menos una hora antes de la fisioterapia^10,11.

Entre sus efectos adversos más frecuentes se encuentran la tos, la faringitis y la laringitis.

• Suero salino hipertónico: Se utiliza nebulizado, por lo general al 4-7%, dos veces al día, previamente a la fisioterapia. La dosis habitual es 4 ml de SSH 7% nebulizado dos veces al día^12,13.

Broncodilatadores:

• La obstrucción del flujo de aire es una manifestación frecuente de la fibrosis quística. El uso de agonistas β2-adrenérgicos de corta duración está indicado antes de la realización de fisioterapia respiratoria o de la administración de otros fármacos por vía nebulizada para mejorar la distribución de éstos, así como terapia de rescate cuando los pacientes experimenten hiperreactividad bronquial.

Fármacos para el tratamiento de la inflamación broncopulmonar:

• Azitromicina: modula la producción de citoquinas y la respuesta inmune. La posología habitualmente empleada es 250-500 mg/día, tres veces por semana¹⁴.
• Ibuprofeno: se emplea a dosis de 25-30mg/Kg, dos veces al día.
• Corticoides sistémicos: la prednisona administrada a dosis de 1-2 mg/Kg, a días alternos y a largo plazo frena el deterioro pulmonar y mejora los valores espirométricos, especialmente en niños con afectación pulmonar leve. Sin embargo, esta mejoría es transitoria y los efectos adversos asociados son importantes por lo que no se recomienda el uso crónico de corticoides sistémicos vía oral.

Antibióticos para el tratamiento de la infección broncopulmonar:

• Los antibióticos se pueden administrar por vía oral, nebulizada o intravenosa, en función de la situación clínica del paciente (exacerbación leve vs grave), del patógeno aislado y de su patrón de sensibilidad a los diferentes antibióticos. El empleo de antibioterapia inhalada permite obtener un mayor depósito del fármaco a nivel local, en la vía aérea, a la vez que disminuye la exposición y el efecto tóxico en el resto del organismo, por lo que permite el empleo crónico. En la actualidad, existen varios antibióticos comercializados para su administración por vía nebulizada: aztreonam, colistina y tobramicina^5,9.

Tratamiento de la enfermedad gastrointestinal:

Insuficiencia pancreática:

• Es la complicación gastrointestinal que mayor frecuencia sufren los pacientes con FQ, requiriendo éstos terapia enzimática sustitutiva para minimizar las pérdidas fecales de grasas, vitaminas, proteínas y ácidos biliares, logrando así mejorar la digestión y la absorción de alimentos y vitaminas liposolubles. En la actualidad se emplean microesferas que contienen lipasa, amilasa y proteasa protegidas por una cubierta entérica resistente al pH ácido del estómago. La dosificación es por unidades de lipasa¹⁵, siendo a partir de los 4 años la dosis recomendada de 500 unidades de lipasa/kg de peso corporal/comida hasta un máximo de 2.500 unidades de lipasa/kg/toma, ajustándose la dosis de forma individualizada en cada paciente, según el grado de esteatorrea y la ingesta alimentaria, pero sin sobrepasar las 10.000 U/Kg/día¹⁶.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico:

• La inhibición de la secreción de ácido gástrico mediante los inhibidores de la bomba de protones es una estrategia de tratamiento apropiada.

Afectación hepatobiliar:

• El tratamiento se basa en la administración de ácido ursodeoxicólico. La dosis recomendada es de 20-30 mg/kg/día repartido en 2-3 dosis. En la actualidad, su uso es controvertido ya que no hay evidencia de que prevenga el desarrollo de la enfermedad ni detenga la progresión hacia cirrosis e hipertensión portal^17-19.

Tratamiento con reparadores de la proteína CFTR^2-4,20:

• Dentro del desarrollo de estos fármacos, se han identificado dos grandes grupos:
  • Correctores de la proteína CFTR: actúan mejorando el procesamiento y transporte celular, incrementando la cantidad de CFTR funcional en la superficie celular.
  • Potenciadores de la proteína CFTR: tienen por diana la proteína CFTR que está en la superficie celular, con objeto de mejorar su función. Pueden actuar por tanto sobre las mutaciones clase III, IV, V y VI².
• Ivacaftor: es un potenciador de CFTR autorizado para el tratamiento de pacientes con FQ de al menos 5 Kg de peso y que presenten alguna de las mutaciones de apertura (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en al menos un alelo del gen CFTR. Asimismo, está indicado para adultos que presenten una mutación R117H³.

La posología recomendada es la siguiente:

• • Desde los 4 meses en pacientes con peso <7 Kg: 25 mg/12h.
  • Si peso ≥7 kg a< 14 kg: 50 mg/12h.
  • Si peso entre 14 y 25 kg 75 mg/12h.
  • En pacientes ≥ 6 años o adultos que pesen al menos 25 kg: 150 mg/12h.

Las tomas se deben hacer coincidiendo con la ingesta de comida rica en grasas debido al aumento de exposición sistémica (de 2 a 4 veces) que ello produce.

Es necesario tener en cuenta las modificaciones posológicas que requiere este fármaco cuando se administra de forma concomitante con inductores/inhibidores del CYP3A4:

• • Los inhibidores del CYP3A4 producen un aumento significativo del AUC de ivacaftor. En caso de que el ivacaftor se deba administrar con inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina) se recomienda administrar la dosis indicada según el peso del paciente, pero sólo dos veces por semana (cada 3-4 días).
  • Cuando se administra con inhibidores moderados del CYP3A4 (p. ej. fluconazol, eritromicina) la dosis se debe reducir a una vez al día.
  • No se recomienda su uso si el paciente está recibiendo inductores potentes del CYP3A4 (p.ej. rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan).
• Lumacaftor/ivacaftor: Combinación del corrector de la proteína CFTR lumacaftor con el potenciador ivacaftor. Está indicado en el tratamiento de pacientes con FQ de 2 años de edad o mayores homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR. Está disponible en forma de comprimidos que contienen una combinación de dosis fija de 100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor, y 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor³.

Se han descrito interacciones clínicamente relevantes tras la administración concomitante de antifúngicos azoles, inmunosupresores y anticonceptivos orales.

Al inicio del tratamiento se ha detectado que ciertos pacientes pueden presentar una disminución de la función respiratoria, y síntomas relacionados como la disnea pueden empeorar, hecho que se debe advertir al paciente. Durante el tratamiento se recomienda la evaluación de las pruebas de función hepática (basal y periódicamente), realizar exámenes oftalmológicos en pacientes menores de 18 años (antes y durante el tratamiento), así como monitorizar de la presión arterial.

• Tezacaftor/ivacaftor: Combinación del corrector de la proteína CFTR tezacaftor con el potenciador ivacaftor. La posología recomendada es de 50mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor (mañana) más 150 mg de ivacaftor por la noche en pacientes con un peso inferior a 30 Kg y 100mg de tezacaftor/150mg de ivacaftor (mañana) más 150 mg de ivacafort (noche) a partir de 30 Kg.

El riesgo de interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes es considerablemente menor con tezacaftor/ivacaftor que con lumacaftor/ivacaftor³.

• Elexacaftor/lumacaftor/ivacaftor: Elexacaftor es un corrector de la proteína CFTR de nueva generación². Ha sido aprobado en combinación con tezacaftor e ivacaftor para pacientes ≥ 6 años homocigotos para la mutación F508del o heterocigotos para la mutación F508del con una mutación de función residual.

La posología recomendada es:

• • a partir de 6 años con un peso menor a 30 Kg se administran 2 comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor cada uno (mañana) y un comprimido de 75 mg (noche) de ivacaftor;
  • a partir de los 30 Kg se administran dos comprimidos (elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) por la mañana, seguidos de un comprimido de ivacaftor 150 mg por la noche, 12 horas después.

En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina, verapamilo) o con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis se debe reducir:

• • Inhibidores moderados: dos comprimidos/ 1 comprimido a días alternos por las mañanas y eliminado la dosis de la noche de ivacaftor.
  • Inhibidores potentes: reduciendo la administración a 2 veces por semana (intervalo posológico de 3-4 días) y solo la dosis de la mañana.

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