Hepatitis tóxica grave por isoniacida. Una complicación poco frecuente

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.65.50.002

AUTORES

1. Manuel Martínez Canedo. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
2. Andrea Pozo Zorita. Médico Residente de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
3. Rafael Marrero Díaz. Médico Residente de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
4. Javier Merino Matute. Médico Residente de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
5. Carlos Iniesta Cavero. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. España.

RESUMEN

La hepatotoxicidad por isoniacida es una complicación generalmente leve y transitoria, aunque excepcionalmente puede evolucionar a hepatitis grave y fallo hepático. Presentamos el caso de un varón de 80 años con tuberculosis latente que comienza profilaxis con isoniacida, por iniciar tratamiento con ustekinumab por colitis ulcerosa, que desarrolló ictericia tras un mes de tratamiento profiláctico con isoniacida. Al mes del tratamiento presentó una marcada alteración del perfil hepatobiliar (alanina aminotransferasa (ALT) 1756 U/L, aspartato aminotransferasa (AST) 1932 U/L, bilirrubina 24,16 mg/dL) y coagulopatía (INR 1,56). Tras descartar otras causas de hepatitis y ante la ausencia de mejoría inicial tras la retirada de la isoniacida, se inició tratamiento con corticoides intravenosos y ácido ursodesoxicólico, observándose posteriormente una mejoría progresiva hasta la resolución del cuadro. La relación temporal con la exposición, junto con la exclusión de otras etiologías y la ausencia de hepatotoxicidad atribuible a ustekinumab en este contexto, apoyaron el diagnóstico de hepatitis tóxica grave por isoniacida. Este caso pone de manifiesto la importancia de reconocer precozmente esta complicación y retirar el fármaco ante la aparición de signos de hepatotoxicidad.

PALABRAS CLAVE

Isoniacida, hepatotoxicidad, DILI, tuberculosis latente.

ABSTRACT

Isoniazid-induced hepatotoxicity is generally a mild and transient complication, although in rare cases it may progress to severe hepatitis and liver failure. We present the case of an 80-year-old man with latent tuberculosis who started isoniazid prophylaxis prior to initiating ustekinumab treatment for ulcerative colitis. One month after starting isoniazid prophylaxis, he developed jaundice. Laboratory tests showed marked abnormalities in the hepatobiliary profile (alanine aminotransferase (ALT) 1,756 U/L, aspartate aminotransferase (AST) 1,932 U/L, bilirubin 24.16 mg/dL) and coagulopathy (INR 1.56). After excluding other causes of hepatitis and in the absence of initial improvement following isoniazid withdrawal, treatment with intravenous corticosteroids and ursodeoxycholic acid was initiated, with subsequent progressive improvement and resolution of the condition. The temporal relationship with drug exposure, together with the exclusion of other etiologies and the absence of hepatotoxicity attributable to ustekinumab in this context, supported the diagnosis of severe isoniazid-induced toxic hepatitis. This case highlights the importance of early recognition of this complication and prompt drug withdrawal when signs of hepatotoxicity develop.

KEY WORDS

Isoniazid, hepatotoxicity, DILI, latent tuberculosis.

INTRODUCCIÓN

La isoniacida es el fármaco más utilizado en el tratamiento de la tuberculosis, habitualmente de forma combinada con otros fármacos en la infección por Mycobacterium tuberculosis activa, y en monoterapia en la tuberculosis latente. Sin embargo, su uso puede estar limitado por la posibilidad de desarrollar efectos adversos, entre ellos la hepatotoxicidad, siendo una causa importante de lesión hepática idiosincrásica.

La hepatotoxicidad suele aparecer en los dos primeros meses de tratamiento con isoniacida. Con cierta frecuencia se observan alteraciones bioquímicas hepáticas (hasta en un 10-20%), siendo estas generalmente leves y transitorias, habitualmente sin síntomas asociados. El patrón típico de estas alteraciones es el hepatocelular, con elevación leve de las transaminasas (ALT y AST). La resolución suele ocurrir tras la retirada del fármaco (habitualmente se comienza a ver mejoría tras una semana), aunque en ocasiones también se puede producir de forma espontánea sin retirar el tratamiento^1-7.

No obstante, entre el 0.5 y el 1% de los pacientes tratados puede presentar también elevación de la bilirrubina. En estos casos es más habitual la presencia de síntomas asociados, con gran variabilidad clínica: desde astenia, malestar general o ictericia; hasta datos de fallo hepático (en un 10% de pacientes con ictericia) con necesidad de trasplante hepático y, en caso excepcionales, fallecimiento (0,05-0,1%). No hay evidencia conocida que la toxicidad por isoniazida esté relacionada con lesión hepática crónica^1-7.

El riesgo de hepatotoxicidad por isoniacida parece estar relacionado con la edad. Es difícil predecir qué pacientes evolucionarán a formas graves pero la presencia de enfermedad hepática previa, el retraso en la suspensión del fármaco y la utilización de otros fármacos hepatotóxicos se asocian a mayor gravedad y peor pronóstico.

El tratamiento de esta entidad es la retirada temprana de la isoniacida, aunque podría mantenerse si las alteraciones analíticas no son muy llamativas. Especialmente se recomienda su retirada cuando la elevación de las transaminasas es por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad o cuando aparecen síntomas. Se debe descartar otras causas concomitantes que puedan estar contribuyendo a esta hepatotoxicidad (fármacos, infecciones, autoinmunidad…). En los casos graves, que evolucionan a fallo hepático a pesar de retirar el fármaco, puede ser necesario el trasplante hepático. Se ha descrito también el uso de N-acetilcisteína y corticoides, aunque la evidencia de esto último es escasa. La reintroducción posterior de la isoniacida puede ser posible en determinados pacientes seleccionados, con vigilancia muy estrecha durante el tratamiento^1-7.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de un varón de 80 años con antecedentes personales de tuberculosis latente (positividad para quantiferón) e infección pasada por el virus de la hepatitis B. Es diagnosticado de colitis ulcerosa, inicialmente realizándose tratamiento con mesalazina que se tiene que suspender por toxicodermia secundaria a la misma, tras lo cual presenta nuevo un brote de la enfermedad, con necesidad de un ciclo de corticoides (budesonida oral). En este contexto se decide iniciar tratamiento con un fármaco biológico. Teniendo en cuenta el perfil del paciente se decide administrar ustekinumab (anti IL23). Ante el antecedente de tuberculosis latente, se inicia isoniacida 10 días antes de la primera dosis de ustekinumab.

Tras un mes de tratamiento con isoniacida, el paciente comienza con un cuadro de ictericia mucocutánea, por lo que decide suspender por cuenta propia este fármaco. Una semana después, ante ausencia de mejoría, acude a urgencias con malestar general, astenia, náuseas y molestias abdominales. A su llegada se encuentra hemodinámicamente estable y sin fiebre, pero en el análisis de sangre presenta una marcada alteración del perfil hepatobiliar (ALT 1756, AST 1932, bilirrubina 24.16, GGT 184) y una leve coagulopatía (INR 1.56). Se realiza ingreso para vigilancia del paciente y se inicia perfusión de N-acetilcisteína, que se tiene que retirar a las pocas horas por una reacción cutánea.

Se realiza despistaje completo de otras causas de hepatitis, siendo negativo para todas ellas (incluidas la etiología viral y la autoinmune) y también se confirma la ausencia de hepatopatía crónica mediante prueba de imagen. Siendo la principal sospecha una hepatitis tóxica grave secundaria al tratamiento con isoniacida, se decide vigilancia sin realizar biopsia hepática hasta ver evolución.

Durante el ingreso, a pesar de que el paciente continúa con buen estado general y sin presencia de encefalopatía hepática, la bilirrubina persistente en ascenso, hasta alcanzar niveles de 32.40, asociado también empeoramiento del INR (1.77). No se realiza biopsia en esta situación, dado que no supondría un cambio en el manejo del paciente, quien no es candidato a trasplante hepático por su edad.

Se decide iniciar una pauta empírica de corticoides intravenosos (70mg de metilprednisolona al día), asociando también ácido ursodesoxicólico por importante componente colestásico. Tras 48 horas con corticoides, el paciente presenta una mejoría parcial con descenso de la bilirrubina hasta 29.99), que se hace más evidente tras 7 días (bilirrubina 21.86 mg/dL). También se produce una normalización del INR.

Dada la esperada mejoría, se decide alta a domicilio con vigilancia estrecha. Tras dos meses de seguimiento, se constata mejoría bioquímica (con descenso de bilirrubina hasta 2.07), por lo que se retiran los corticoides.

Como se ha descrito previamente, el paciente durante el ingreso se mantuvo con buen estado general y prácticamente asintomático, con únicamente aparición de leve edema en las piernas, sin otros síntomas asociado al cuadro ni a efectos adversos de los corticoides.

DISCUSIÓN

La necesidad de realizar profilaxis frente a la tuberculosis en pacientes que reciben determinados tratamientos biológicos, como ustekinumab (anti-IL-23), es bien conocida, debido al riesgo de reactivación de la infección tuberculosa en pacientes con un resultado positivo de QuantiFERON o de la prueba de Mantoux.

En nuestro paciente, una vez descartadas múltiples causas alternativas de fallo hepático, la etiología tóxica se consideró la más probable. No constaba la administración de otra medicación concomitante y los dos únicos fármacos introducidos recientemente habían sido isoniacida y ustekinumab. La evidencia disponible indica que la hepatotoxicidad asociada a ustekinumab se relaciona fundamentalmente con la reactivación de la infección por el virus de la hepatitis B, circunstancia que fue descartada en nuestro paciente, mientras que la lesión hepática por otros mecanismos es mucho menos frecuente. Por este motivo, y atendiendo fundamentalmente a los criterios de temporalidad y consistencia, se consideró la isoniacida como la causa más probable de la hepatotoxicidad. No se realizó biopsia hepática, dado que el resultado no habría supuesto un cambio en la actitud terapéutica y el paciente, debido a su edad, no era candidato a trasplante hepático.

Como se ha señalado previamente, la elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con isoniacida es relativamente frecuente y, en muchos casos, puede ser transitoria y resolverse espontáneamente. En nuestro paciente, sin embargo, la alteración hepática no fue identificada hasta aproximadamente un mes después de su inicio, cuando acudió al servicio de Urgencias. Por tanto, no es posible determinar si una detección más precoz, con la consiguiente retirada del fármaco, habría permitido una evolución espontáneamente favorable o, por el contrario, el cuadro habría progresado de igual manera.

Ante la ausencia de mejoría tras la retirada de la isoniacida, se decidió iniciar tratamiento con corticoides y ácido ursodesoxicólico (AUDC), a pesar de la limitada evidencia disponible sobre su eficacia en este contexto. A los pocos días del inicio de ambos tratamientos se observó una mejoría clínica y analítica significativa, que continuó de forma progresiva hasta la resolución del cuadro. No obstante, la evolución temporal no permite establecer una relación causal entre estos tratamientos y la recuperación hepática, por lo que esta asociación debe interpretarse con cautela. La mejoría observada podría corresponder igualmente a la evolución natural de la lesión hepática tras la retirada del fármaco responsable.

CONCLUSIONES

La hepatotoxicidad por isoniacida es una complicación relativamente infrecuente, pero puede presentar formas graves con marcada hiperbilirrubinemia y alteración de la coagulación, incluso en ausencia de un deterioro clínico inicial significativo.

En nuestro caso, la relación temporal con la exposición a isoniacida, la exclusión de otras causas de hepatitis y la ausencia de otros fármacos hepatotóxicos concomitantes apoyaron la isoniacida como la causa más probable de la lesión hepática. La coexistencia de tratamiento con ustekinumab obligó a realizar un estudio etiológico exhaustivo, especialmente para descartar la reactivación del virus de la hepatitis B.

Este caso pone de manifiesto la importancia de una vigilancia clínica y analítica estrecha durante el tratamiento con isoniacida, especialmente en pacientes de edad avanzada y con enfermedad hepática previa. La identificación precoz de las alteraciones hepáticas y la retirada del fármaco pueden ser determinantes para evitar una evolución desfavorable.

Aunque en nuestro paciente se observó una mejoría tras el inicio de corticoides y ácido ursodesoxicólico, la evolución del caso no permite establecer que estos tratamientos fueran responsables de la recuperación, por lo que su utilización debe interpretarse con cautela ante la limitada evidencia disponible.

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