Linfangioleiomiomatosis pulmonar. A propósito de un caso

Nº de DOI:10.34896/RSI.2023.82.86.001

AUTORES

1. Ana García Esteban. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
2. Xunxiao Lin. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
3. Guillermo Samuel Loscertales Vacas. Neumólogo Residente Hospital Clínico Zaragoza.
4. Marta Martín Lana. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
5. Lucía Elosua Prats. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
6. Patricia Iñiguez de Heredia Monforte. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.

RESUMEN

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar rara y progresiva que afecta principalmente a mujeres en edad reproductiva, aunque también se han descrito casos en hombres y niños asociados a la esclerosis tuberosa (ET). La causa exacta de la enfermedad no se conoce, pero se han encontrado mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 que afectan la vía mTOR, involucrada en el crecimiento y la proliferación celular, lo que causa un crecimiento anormal de células musculares lisas en los pulmones.

Los síntomas iniciales suelen ser leves y progresan con el tiempo, incluyendo disnea, tos seca, dolor torácico, sibilancias y, en ocasiones, la presencia de quistes pulmonares puede llevar a la aparición de un neumotórax espontáneo. Además, la enfermedad también puede estar relacionada con la aparición de tumores en otros órganos. El diagnóstico requiere pruebas como la espirometría y la tomografía computarizada de tórax, así como la medición del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-D) en sangre. No obstante, el diagnóstico definitivo se establece mediante biopsia pulmonar transbronquial o quirúrgica El tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas y frenar la progresión de la enfermedad. Entre las opciones se encuentran los inhibidores de mTOR, y, en los casos graves, se puede considerar el trasplante pulmonar. A continuación, se presenta el caso de una paciente con clínica larvada de largo tiempo de evolución que, tras realización de múltiples pruebas complementarias, fue finalmente diagnosticada de lingangioleiomiomatosis pulmonar mediante biopsia pulmonar quirúrgica.

PALABRAS CLAVE

Linfangioleiomiomatosis, factor de crecimiento vascular endotelial, inhibidores de Mtor.

ABSTRACT

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare and progressive lung disease that mainly affects women of reproductive age, although cases have also been described in men and children associated with tuberous sclerosis (TS). The exact cause of the disease is unknown, but mutations in the TSC1 and TSC2 genes affecting the mTOR pathway, involved in cell growth and proliferation, have been found, leading to abnormal growth of smooth muscle cells in the lungs.

Initial symptoms are usually mild and progress over time, including shortness of breath, dry cough, chest pain, wheezing, and occasionally the presence of lung cysts may lead to spontaneous pneumothorax. Moreover, the disease may also be related to the development of tumours in other organs. Diagnosis requires tests such as spirometry and chest computed tomography, as well as measuring the vascular endothelial growth factor (VEGF-D) in the blood. However, the definitive diagnosis is established through transbronchial or surgical lung biopsy. The treatment aims to control symptoms and slow down the progression of the disease. Options include mTOR inhibitors, and in severe cases, lung transplantation may be considered. Next, we present the case of a patient with a long-standing latent clinical history who, after undergoing multiple complementary tests, was finally diagnosed with pulmonary lymphangioleiomyomatosis through surgical lung biopsy.

KEY WORDS

Lymphangioleiomyomatosis, vascular endothelial growth factor, mTOR inhibitors.

INTRODUCCIÓN

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar rara, progresiva y potencialmente mortal, que predomina casi exclusivamente en mujeres en edad reproductiva en su forma esporádica¹, aunque también se han descrito casos en hombres adultos y en niños cuando se asocia a la esclerosis tuberosa (ET)².

En cuanto a su etiología, todavía no se conoce con exactitud, pero se han detectado mutaciones somáticas en los genes gen TSC1 y TSC2. Estos genes codifican proteínas que regulan la vía mTOR, que está involucrada en el crecimiento y proliferación celular³. Por ello, las mutaciones en estos genes conducen a una activación incontrolada de esta vía, lo que resulta en el crecimiento anormal de las células musculares lisas (células LAM) en los pulmones. Es decir, estas células crecen de manera inusual en la proximidad de la vía aérea, el parénquima pulmonar, el sistema linfático y los vasos sanguíneos pulmonares, lo que puede obstruirlos y producir congestión venosa y hemorragia pulmonar o hemosiderosis. Además, la afectación de la vía aérea produce atrapamiento aéreo, lo que se traduce en la sustitución del parénquima pulmonar normal por múltiples lesiones quísticas pulmonares⁴.

A continuación, se presenta el caso de una mujer con episodios recurrentes de tos con expectoración y disnea a estudio.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se trata de una mujer de 60 años, empleada de hogar, fumadora hasta los 58 años de 1 paquete al día (IPA 30 paquetes/año), sin antecedentes personales de interés. Desde hace 2 años viene presentando episodios de tos con expectoración mucosa, disnea de moderados esfuerzos grado I-II mMRC y autoescucha de ruidos respiratorios diurnos y nocturnos, así como rinitis estacional. No tiene animales domésticos ni se expone a la humedad. En el último año presenta cinco agudizaciones que se tratan de forma ambulatoria mediante pauta descendente de corticoides orales. Acude a consulta de Neumología General para valoración. A la auscultación destacan roncus y sibilancias dispersas en ambos hemitórax. Se solicitan pruebas complementarias para ampliar el estudio de su disnea. En la espirometría se objetiva un patrón obstructivo moderado-severo (FEV1/FVC 43, FEV1 56%, FVC 102%) con prueba broncodilatadora negativa y un descenso leve de la difusión (DLCO 64%) con atrapamiento aéreo. Ante la imposibilidad de obtener un valor de FeNO por incapacidad para realizar la maniobra, se solicita una prueba de provocación bronquial inespecífica con metacolina que resulta positiva (descenso de FEV1 un 35% con respecto a su base). Con estos resultados, se establece el diagnóstico de asma extrínseco y EPOC moderado enfisematoso asociado. Dado el mal control de los síntomas (ACT 10) pese a tratamiento con triple terapia inhalada (formoterol/budesonida y tiotropio), salbutamol de rescate, pauta fija de prednisona oral (5 mg/24h) y corticoide intranasal, se deriva a la paciente a consulta de asma de difícil control. Como pruebas adicionales se solicita una analítica con niveles de alfa-1 antitripsina, que resulta normal y una prueba de marcha, en la que la paciente recorre 474 metros (108.8% respecto a los valores de referencia) sin objetivarse desaturación y sin realizar paradas. Posteriormente, se amplía el estudio con la realización de un TAC torácico en el que se aprecian signos de enfisema pulmonar centrolobulillar difuso y alguna lesión quística indeterminada (fig. 1). Ante la sospecha de linfangioleiomiomatosis, se solicitan valores de VEGF-D, que son ligeramente inferiores a 800 pg/ml por lo que, para descartar el diagnóstico de LAM, se decide realizar biopsia pulmonar quirúrgica. Se realiza resección atípica de língula y lóbulo inferior izquierdo, objetivándose en el estudio anatomopatológico parénquima pulmonar que muestra una arquitectura general conservada con abundantes espacios quísticos revestidos por una hilera de células aplanadas y aislados acúmulos de células que expresan Desmina y HMB45, lo cual es compatible con el diagnóstico de linfangioleiomiomatosis pulmonar. Asimismo, también se observan áreas de neumonía organizada y bronquiolitis crónica.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Los síntomas iniciales de la LAM suelen ser leves y progresan gradualmente a medida que la enfermedad avanza. Los síntomas más característicos incluyen la disnea y la tos seca o productiva, tal y como venía presentando la paciente de nuestro caso. Algunos pacientes también pueden experimentar dolor torácico, astenia y sibilancias. La presencia de quistes pulmonares puede llevar, hasta en un tercio de los casos, a la aparición de un neumotórax espontáneo, que puede ser recurrente, y, aunque con menor frecuencia, también puede aparecer un quilotórax en estos pacientes como consecuencia de la obstrucción de los vasos linfáticos. Además, la linfangioleiomiomatosis se relaciona a menudo con la presencia de angiomiolipomas renales, linfangioleiomiomas, tumores linfáticos tanto en el tórax como en el abdomen y también puede aumentar la incidencia de meningiomas. Estos tumores suelen ser asintomáticos y cuando dan síntomas suele ser debido a su hemorragia, produciendo hemoperitoneo, o bien por compresión de otras estructuras³.

En cuanto al diagnóstico, la espirometría puede ser normal en estadios iniciales, pero, conforme avanza la enfermedad, podemos encontrar una limitación crónica al flujo aéreo con una disminución de la difusión. En la radiografía de tórax no se visualizan habitualmente alteraciones significativas, pero en la tomografía computarizada de tórax es característico objetivar múltiples quistes pulmonares redondeados de pared muy fina, que se distribuyen de forma uniforme por todo el pulmón. Además, el deterioro de la función pulmonar se correlaciona con los hallazgos de la TAC y con la gravedad de la enfermedad³.

La medición en sangre del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-D) tiene utilidad a la hora de diagnosticar la enfermedad antes de recurrir a la biopsia, sobre todo en pacientes sin manifestaciones extrapulmonares de la enfermedad¹. Niveles superiores a 800 pg/ml en una paciente con enfermedad quística pulmonar puede considerarse diagnóstico.

En cuanto al diagnóstico diferencial, hay que distinguir la LAM de otras entidades patológicas, ya que su diagnóstico requiere la exclusión de causas alternativas, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En ambas enfermedades podemos encontrar imágenes quísticas, pero, en el caso de la LAM, se distribuyen de forma homogénea en todos los campos pulmonares, mientras que en la FPI se localizan predominantemente en campos medios e inferiores.

El diagnóstico definitivo se establece mediante biopsia pulmonar transbronquial o quirúrgica¹. En la inmunohistoquímica de las células LAM podemos destacar tres marcadores: actina, desmina y HMB45. Este último es el más característico, aunque su ausencia no descarta el diagnóstico. Además, en muchos casos también se pueden detectar receptores de estrógenos y/o progestágenos⁴.

El objetivo del tratamiento es controlar los síntomas y frenar la progresión de la enfermedad. El tratamiento puede variar según la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad en cada paciente. En los casos más leves, el abordaje puede ser conservador y basarse en un seguimiento regular de la función pulmonar y la realización de TACAR de control para evaluar la progresión de la enfermedad. En fases más avanzadas o en casos rápidamente progresivos, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico con inhibidores de mTOR. Los inhibidores de mTOR, como el sirolimus y el everolimus, son medicamentos que han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la LAM⁵. Estos medicamentos actúan bloqueando la vía mTOR, lo que puede reducir la proliferación de células musculares lisas y la formación de quistes pulmonares. El ensayo MILES (Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus), un ensayo doble ciego, aleatorizado, en el que se comparó la eficacia de sirolimus frente a placebo, se concluyó que los pacientes que recibieron sirolimus tuvieron una mejoría significativa de su capacidad vital forzada (FVC) frente a placebo, así como de la calidad de vida⁶. Los principales efectos adversos son mucositis, diarrea, náuseas, hipercolesterolemia, erupción acneiforme y edemas en extremidades inferiores.

En situaciones de insuficiencia respiratoria grave o deterioro progresivo en pacientes con LAM avanzada, el trasplante pulmonar puede ser considerado como una opción de tratamiento. Sin embargo, esta alternativa se reserva para casos seleccionados ya que se asocia con riesgos significativos¹.

En conclusión, la linfangioleiomiomatosis pulmonar es una enfermedad rara y compleja que afecta sobre todo a mujeres en edad fértil. Dada la simplicidad de los síntomas con que la LAM puede debutar, su sospecha diagnóstica comienza a generarse en fases avanzadas de la enfermedad, cuando el daño pulmonar ya es relevante, por lo que la realización de pruebas de imagen precoces es de vital importancia en el estudio de pacientes con disnea sin causa aparente, así como la necesidad de otras pruebas diagnósticas para su confirmación en caso de que la TAC torácica muestra el patrón quístico característico.

Aunque no hay un tratamiento curativo, los avances en el conocimiento de la enfermedad han proporcionado alternativas de tratamiento que pueden ayudar a controlar los síntomas y a mejorar la calidad de vida de los pacientes. No obstante, la concienciación sobre esta enfermedad es fundamental para que se sigan realizando más ensayos clínicos y que la investigación progrese para mejorar el diagnóstico temprano y la atención a los pacientes con LAM.

BIBLIOGRAFÍA

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6. McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, et al. National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011; 364:1595-1606.

ANEXO

Figura 1. Signos de enfisema pulmonar centrolobulillar difuso y lesiones quísticas indeterminadas.