- Laura Villarroya Martínez. Residente de Hematología y Hemoterapia (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
- María Belén Castaño Doste. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.
- Laura María Fernández López. Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Julián Carlos Segura Nuez. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
- Javier Adán Laguna. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
- Francisco Javier Miguel Bielsa. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
RESUMEN
La leucemia aguda linfoblástica de estirpe B (LAL-B) es una neoplasia hematológica biológicamente heterogénea en la que las alteraciones genéticas desempeñan un papel central en la estratificación pronóstica y la toma de decisiones terapéuticas. En los últimos años, el avance de las técnicas genómicas ha permitido una caracterización molecular más precisa de la enfermedad, culminando en la incorporación sistemática de estos hallazgos en la International Consensus Classification (ICC) de 2022, vigente en la práctica clínica actual. Esta revisión resume los principales marcadores genéticos de la LAL-B adulta, incluyendo anomalías recurrentes clásicas como BCR::ABL1, reordenamientos de KMT2A, hiperdiploidía e hipodiploidía, así como entidades moleculares emergentes como las LAL-B Ph-like y aquellas asociadas a reordenamientos de ZNF384 o MEF2D. Se analiza asimismo el impacto pronóstico de alteraciones cooperadoras transversales, con especial énfasis en la deleción de IKZF1 y el perfil IKZF1plus, que confieren un riesgo elevado de recaída independientemente del subtipo genético principal. Finalmente, se discuten las implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas derivadas de esta clasificación molecular, destacando la importancia de integrar la genética tumoral y la enfermedad mínima residual para optimizar el tratamiento individualizado de los pacientes con LAL-B en la era de la medicina de precisión.
PALABRAS CLAVE
Leucemia aguda linfoblástica B, marcadores genéticos, perfil IKZF1 plus.
ABSTRACT
B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is a biologically heterogeneous hematologic malignancy in which genetic alterations play a central role in prognostic stratification and therapeutic decision-making. In recent years, advances in genomic technologies have enabled a more precise molecular characterization of the disease, leading to the incorporation of genetic features into the International Consensus Classification (ICC) published in 2022 and currently applied in clinical practice. This review summarizes the main genetic markers in adult B-ALL, including classical recurrent abnormalities such as BCR::ABL1 rearrangements, KMT2A rearrangements, hyperdiploidy and hypodiploidy, as well as newly defined molecular entities such as Philadelphia chromosome–like B-ALL and cases associated with ZNF384 or MEF2D rearrangements. In addition, the prognostic impact of transversal cooperating alterations is discussed, with particular emphasis on IKZF1 deletions and the IKZF1^plus profile, which confer a high risk of relapse regardless of the primary genetic subtype. Finally, the diagnostic, prognostic and therapeutic implications of the current molecular classification are reviewed, highlighting the importance of integrating tumor genetics and measurable residual disease to optimize individualized treatment strategies for patients with B-ALL in the era of precision medicine
KEY WORDS
B-cell acute lymphoblastic leukemia, genetic markers, IKZF1 profile.
DESARROLLO DEL TEMA
La leucemia aguda linfoblástica de estirpe B (LAL-B) constituye un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas caracterizadas por la proliferación clonal de precursores linfoides B inmaduros en médula ósea, sangre periférica y, en ocasiones, localizaciones extramedulares como el sistema nervioso central. En adultos, la LAL-B presenta una incidencia aproximada de 1 caso por 100.000 habitantes y año, con una edad media al diagnóstico situada entre los 30 y 40 años, y un claro predominio en el sexo masculino1.
Desde el punto de vista clínico, la enfermedad suele debutar con manifestaciones derivadas de la insuficiencia medular (anemia, trombocitopenia e infecciones), hiperleucocitosis, elevación de lactato deshidrogenasa y, en aproximadamente un 4 % de los casos, infiltración del sistema nervioso central. El diagnóstico se establece clásicamente por la presencia de más del 20 % de blastos en médula ósea, acompañado de un inmunofenotipo compatible con precursor B. Sin embargo, en la actualidad resulta incuestionable que la caracterización genómica de la enfermedad es un pilar esencial para su correcto manejo2.
En las últimas décadas, los resultados terapéuticos de la LAL-B han experimentado una mejoría sustancial, especialmente en población pediátrica, gracias a la optimización de los esquemas de quimioterapia, la incorporación de estrategias de monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR), el perfeccionamiento del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) y, más recientemente, el desarrollo de terapias dirigidas e inmunoterapia. En adultos, aunque la supervivencia global sigue siendo inferior a la pediátrica, los avances en el conocimiento de la biología molecular han permitido una estratificación pronóstica mucho más precisa, lo que ha redundado en un tratamiento más individualizado3.
La genética tumoral ha demostrado tener un impacto decisivo en la respuesta al tratamiento y en la supervivencia de los pacientes con LAL-B. Alteraciones genéticas específicas permiten clasificar la enfermedad en subgrupos de buen, intermedio o mal pronóstico, y condicionan de manera directa decisiones terapéuticas clave, como la intensidad de la quimioterapia, la indicación de alo-TPH en primera remisión completa o la utilización precoz de terapias dirigidas. Además, determinadas lesiones genéticas cooperadoras, como las deleciones de IKZF1 o el perfil IKZF1plus, actúan como potentes modificadores del pronóstico independientemente del subtipo genético principal4.
En este contexto, la reciente International Consensus Classification (ICC) de 2022, junto con las actualizaciones de la clasificación de la OMS, ha supuesto un cambio de paradigma al integrar de forma sistemática los datos genómicos, transcriptómicos y citogenéticos en la definición de entidades diagnósticas específicas. Esta clasificación, vigente en 2025, reconoce tanto anomalías genéticas recurrentes clásicas como nuevas entidades moleculares emergentes, reflejando la complejidad biológica de la LAL-B adulta5.
El objetivo de esta revisión es ofrecer una actualización exhaustiva de los principales marcadores genéticos en la LAL-B, siguiendo la clasificación ICC 2022, y analizar su relevancia pronóstica y terapéutica, con especial énfasis en aquellos subtipos de alto riesgo y en los avances recientes que han modificado la práctica clínica6.
Clasificación molecular de la LAL-B según la ICC 2022
La ICC 2022 clasifica la LAL-B en tres grandes grupos: LAL-B no especificada (NOS), LAL-B con anomalías genéticas recurrentes y nuevas entidades definidas por:
LAL-B con t(9;22)(q34.1;q11.2) / BCR::ABL1
La LAL-B Filadelfia positiva se caracteriza por la translocación entre los cromosomas 9 y 22, que genera el gen de fusión BCR::ABL1, responsable de una tirosina-quinasa constitutivamente activa. Representa aproximadamente el 25–30 % de las LAL-B en adultos. Históricamente asociada a muy mal pronóstico, la introducción de los inhibidores de tirosina-quinasa (ITK) ha transformado radicalmente su evolución, alcanzando curvas de supervivencia comparables a las de pacientes pediátricos en algunos estudios. El tipo de transcrito (p190 o p210) depende del punto de ruptura del gen BCR. Aunque los ITK de tercera generación han mostrado mejores resultados, su uso no está universalmente aprobado en todos los países7.
LAL-B con reordenamiento de KMT2A
El reordenamiento del gen KMT2A (11q23.3) define un subtipo de muy mal pronóstico, frecuentemente asociado a hiperleucocitosis al diagnóstico, mala respuesta inicial al tratamiento y dificultad para alcanzar EMR negativa tras la inducción. Aunque muchos pacientes logran una buena respuesta tras dos inducciones y acceden a alo-TPH, las tasas de recaída postrasplante siguen siendo elevadas, con una mortalidad significativa relacionada tanto con la progresión de la enfermedad como con complicaciones del trasplante. En recaídas se han descrito alteraciones adquiridas en genes del ciclo celular, como CDKN2A/B, lo que sugiere una evolución clonal compleja. Nuevas estrategias terapéuticas, como los inhibidores de menina y la inmunoterapia, están siendo evaluadas8.
LAL-B con hiperdiploidía:
La hiperdiploidía se define por la presencia de más de 50 cromosomas, siendo la forma clásica aquella con 51–65 cromosomas, y la hiperdiploidía muy alta cuando supera los 65. Se asocia clásicamente a buen pronóstico, con ganancias cromosómicas recurrentes (+4, +6, +10, +14, +17, +21). No obstante, en adultos se ha demostrado una biología más compleja que en niños, con frecuentes mutaciones concomitantes en la vía RAS (KRAS, NRAS, FLT3, PTPN11) y deleciones en genes como IKZF1, PAX5 o CDKN2A/B. Aunque la mayoría de los pacientes responden bien a la inducción y no requieren alo-TPH, un subgrupo presenta recaídas precoces o tardías asociadas a marcadores genéticos adversos9,10.
LAL-B con hipodiploidía:
La hipodiploidía incluye dos subgrupos: near-haploid (24–31 cromosomas), muy infrecuente, y baja hipodiploidía (32–39 cromosomas), más común en adultos. Este subtipo se asocia a un pronóstico extremadamente desfavorable, con mutaciones de TP53 en más del 90 % de los casos, frecuentemente de origen germinal. El diagnóstico puede ser complejo debido a la pseudodiploidía, siendo fundamental el uso de SNP-array y NGS. La respuesta al tratamiento es pobre, la EMR suele permanecer positiva y el alo-TPH es prácticamente obligatorio, aunque conlleva una mortalidad significativa11.
LAL-B BCR::ABL1-like (Ph-like):
La LAL-B Ph-like se caracteriza por un perfil transcriptómico similar a la LAL-B Ph+, pero sin la translocación BCR::ABL1. Representa el 10–15 % de las LAL-B en adultos y se asocia a mal pronóstico. Incluye alteraciones que activan vías de señalización como ABL-class (fusiones que involucran ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA/B), la vía JAK-STAT (JAK1-3, CRLF2) y la vía RAS. Estas alteraciones no son detectables por citogenética convencional, requiriendo NGS o RNA-seq. La respuesta a la inducción es pobre, con baja tasa de EMR negativa, lo que justifica la intensificación terapéutica y la indicación frecuente de alo-TPH. El perfil IKZF1plus es especialmente prevalente en este subtipo y se asocia a recaídas tardías12.
Nuevas entidades moleculares definidas por la ICC 2022.
Entre las nuevas entidades destacan la LAL-B con reordenamiento de ZNF384, MEF2D, NUTM1, así como mutaciones específicas de PAX5 P80R e IKZF1 N159Y. El reordenamiento de ZNF384, presente en aproximadamente el 3 % de adultos, se asocia a un genoma relativamente estable y a un pronóstico intermedio-favorable, con buena respuesta a la inducción pero aclaramiento lento de la EMR13.
Alteraciones cooperadoras: IKZF1 y perfil IKZF1plus:
La deleción de IKZF1, gen que codifica el factor de transcripción IKAROS, constituye uno de los marcadores pronósticos adversos más relevantes en LAL-B. El perfil IKZF1plus, definido por la deleción de IKZF1 junto con deleciones adicionales (CDKN2A/B, PAX5, PAR1, BTG1) en ausencia de deleción de ERG, no representa una anomalía genética recurrente clásica, sino un fenotipo de alto riesgo transversal a múltiples subtipos. Su presencia se asocia a resistencia al tratamiento, EMR persistente y elevada tasa de recaídas, condicionando la indicación de intensificación terapéutica y, en muchos protocolos, de alo-TPH en primera remisión14.
Implicaciones clínicas y terapéuticas:
La integración de los marcadores genéticos en la práctica clínica ha permitido una toma de decisiones más racional. Los subtipos de peor pronóstico, como Ph-like, baja hipodiploidía y KMT2A-reordenada, requieren estrategias intensivas y un control estrecho de la EMR. Por el contrario, la alta hiperdiploidía continúa considerándose un marcador favorable en ausencia de alteraciones cooperadoras adversas15.
CONCLUSIONES
La LAL-B adulta es una enfermedad biológicamente compleja, en la que la genética desempeña un papel central en la estratificación pronóstica y la planificación terapéutica. La clasificación ICC 2022 ha permitido definir con mayor precisión entidades de alto riesgo y reconocer el impacto de alteraciones cooperadoras como IKZF1plus. Gracias a estos avances, la supervivencia de los pacientes con LAL-B, especialmente aquellos de alto riesgo, se ha duplicado en los últimos años. El reto futuro reside en integrar de forma sistemática la genómica con nuevas terapias dirigidas e inmunoterapia para seguir mejorando los resultados.
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