Medición de resultados reportados por el paciente (PROMS) en enfermedades colestásicas raras: revisión narrativa de la evidencia científica

AUTORES

1. Pilar Olier Martínez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
2. Ana López Pérez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Judit Perales Pascual. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza. España.
4. Lucía Cazorla Poderoso. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario del Vinalopó. Elche. Valencia, España.
5. Jorge Hernández Bernad. FEA Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz. Teruel. España.
6. María López Pérez. FEA Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Burgos, Burgos. España.

ABSTRACT

Introducción: Las enfermedades colestásicas raras (CBP, CEP, ALGS, PFIC, AB) merman significativamente la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) debido a síntomas de difícil manejo como el prurito y la fatiga. Las herramientas de resultados reportados por el paciente (PROMs) y cuidadores (ObsROs) surgen como instrumentos clave para medir de manera directa este impacto multidimensional y subjetivo.

Objetivo: Evaluar el uso, validación psicométrica y relevancia clínica de los PROMs y ObsROs en el manejo integral de enfermedades colestásicas raras basándose en la evidencia científica actual.

Metodología: Revisión narrativa de la literatura en PubMed y Cochrane identificando estudios originales, guías de práctica clínica y ensayos clínicos de fases avanzadas enfocados en la medición de resultados reportados en CBP, CEP, ALGS, PFIC y AB.

Resultados: la bibliografía constata el uso y la robustez psicométrica de herramientas específicas de adultos (PBC-40, CLDQ-PBC) y pediátricas (PedsQL, PRUCISION). Los PROMs específicos muestran mayor sensibilidad a fluctuaciones sintomáticas que los genéricos. Ensayos clínicos recientes con inhibidores de IBAT (maralixibat, linerixibat) demuestran que la reducción del prurito colestásico medida mediante PROMs correlaciona estrechamente con mejorías en el sueño, la fatiga y la CVRS global. Se resalta la importancia de integrar los PROMs en la práctica clínica habitual.

Conclusiones: Los PROMs y ObsROs específicos constituyen herramientas metodológicas indispensables para cuantificar la carga real de la enfermedad y personalizar la terapéutica. Su uso sistemático en la práctica clínica y regulatoria redefine el estándar de éxito terapéutico, orientándolo hacia la medicina basada en el valor.

PALABRAS CLAVE

Patient reported outcome measures, colestasis, síndrome de Alagille, calidad de vida, prurito.

ABSTRACT

Introduction: Rare cholestatic diseases (PBC, PSC, ALGS, PFIC, BA) significantly impair health-related quality of life (HRQoL) due to challenging symptoms such as pruritus and fatigue. Patient-reported outcome measures (PROMs) and observer-reported outcomes (ObsROs) emerge as key instruments to directly assess this multidimensional and subjective impact.

Objective: To evaluate the use, psychometric validation, and clinical relevance of PROMs and ObsROs in the comprehensive management of rare cholestatic diseases based on current scientific evidence.

Methodology: A narrative review of the literature in PubMed and Cochrane, identifying original studies, clinical practice guidelines, and late-phase clinical trials focused on measuring patient-reported outcomes in PBC, PSC, ALGS, PFIC, and BA.

Results: The use and psychometric robustness of disease-specific tools for adults (PBC-40, CLDQ-PBC) and pediatric populations (PedsQL, PRUCISION) are confirmed. Disease-specific PROMs demonstrate greater sensitivity to symptomatic fluctuations compared to generic ones. Recent clinical trials with IBAT inhibitors (maralixibat, linerixibat) demonstrate that the reduction of cholestatic pruritus, as measured by PROMs, closely correlates with improvements in sleep, fatigue, and overall HRQoL. The importance of integrating PROMs into routine clinical practice is highlighted.

Conclusions: Disease-specific PROMs and ObsROs are indispensable methodologies for quantifying the real burden of disease and personalizing therapeutics. Their systematic use in clinical practice and regulatory decision-making redefines the standard of therapeutic success, guiding it toward value-based healthcare.

KEY WORDS

Patient reported outcome measures, cholestasis, Alagille syndrome, quality of life, pruritus.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades colestásicas raras de origen autoinmune, genético o estructural abarcan un conjunto heterogéneo de patologías hepáticas que se caracterizan por una alteración en la síntesis, secreción o flujo de la bilis. Entre estas entidades destacan la colangitis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria (CEP), la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP o PFIC), el síndrome de Alagille (ALGS) y la atresia biliar (AB)^1,2. Aunque difieren en su fisiopatología subyacente y pronóstico, comparten manifestaciones clínicas de naturaleza colestásica, entre las que sobresalen el prurito intratable y la fatiga crónica que puede llegar a ser incapacitante^1,3.

Tradicionalmente, la evaluación clínica y la toma de decisiones terapéuticas se han centrado de manera casi exclusiva en la evaluación de marcadores bioquímicos (como la fosfatasa alcalina, las transaminasas y los niveles de bilirrubina) y en la supervivencia libre de trasplante hepático⁴. No obstante, estos parámetros fisiológicos no logran correlacionarse de forma lineal ni capturar con fidelidad el profundo impacto multidimensional de los síntomas en la vida cotidiana de los pacientes⁵. Síntomas como el prurito colestásico severo conllevan importantes secuelas que incluyen alteraciones profundas del sueño, cansancio diurno, estigmatización social, deterioro del rendimiento académico o laboral y una disminución importante de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)^6,7.

En este contexto, la incorporación de las Medidas de Resultados Reportados por el Paciente (PROMs, por sus siglas en inglés, Patient-Reported Outcome Measures) se ha consolidado como una herramienta fundamental en la atención médica basada en el valor⁸. Los PROMs son cuestionarios estructurados que permiten captar de forma directa la percepción del paciente sobre su estado de salud, sintomatología y funcionalidad física o psicológica⁹. Considerando que un porcentaje importante de pacientes afectados por estas condiciones son niños, es indispensable considerar las características particulares de la población pediátrica, donde el autorreporte puede verse limitado por la edad del menor, recurriéndose en estos casos a las Medidas de Resultados Reportadas por Observadores (ObsROs, Observer-Reported Outcomes), habitualmente cumplimentadas por padres o cuidadores⁶.

El objetivo del presente artículo es realizar una revisión narrativa de la literatura científica disponible en PubMed y Cochrane para examinar el uso, la validación psicométrica y la relevancia clínica de los PROMs (y ObsROs asociados) en el manejo integral de pacientes pediátricos y adultos afectos de enfermedades colestásicas raras.

MATERIAL Y MÉTODO

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática de la literatura utilizando una metodología de revisión narrativa. Las búsquedas se realizaron en las bases de datos de PubMed y la Biblioteca Cochrane (Cochrane Library) por considerarse bases de datos de relevancia en el ámbito científico. Los descriptores y términos de búsqueda empleados combinaron palabras clave mediante operadores booleanos, adaptándolos según la población diana (adulta o pediátrica). Los términos principales incluyeron: “primary biliary cholangitis”, “primary sclerosing cholangitis”, “Alagille syndrome”, “progressive familial intrahepatic cholestasis”, “biliary atresia”, “patient-reported outcomes”, “PROMs”, “quality of life”, “pruritus”, “fatigue”, “5-D itch scale”, “PBC-40” y “PRUCISION”.

Se incluyeron artículos originales, guías de práctica clínica internacionales de referencia (como las guías de la European Association for the Study of the Liver [EASL]^1,2 y la British Society of Gastroenterology [BSG]⁴), revisiones sistemáticas y análisis de ensayos clínicos que abordaran directamente el desarrollo, validación psicométrica o aplicación de herramientas de evaluación de resultados reportados por pacientes o cuidadores en el marco de las enfermedades colestásicas minoritarias.

La selección y síntesis de la evidencia se realizó mediante un análisis narrativo estructurado, agrupando los hallazgos en dos bloques temáticos basados en patología en población adulta y en patología y población pediátrica:

1. Instrumentos específicos y genéricos validados en población adulta (CBP y CEP).
2. Instrumentos específicos, genéricos y de reporte por cuidadores en población pediátrica (Alagille, PFIC y atresia biliar).

RESULTADOS

Medida de PROMs en la Población Adulta con Enfermedades Colestásicas (CBP y CEP):

La literatura científica revela un esfuerzo sostenido por desarrollar y validar herramientas específicas que logren reflejar la carga sintomática de las colestasis crónicas del adulto. En la revisión sistemática realizada por Kim y colaboradores³, que identificó 318 artículos sobre PROs en CBP y CEP, se constató que los cinco conceptos de PRO más frecuentemente evaluados fueron: prurito (25%), fatiga (19%), CVRS general (16%), eventos adversos gastrointestinales (6%) y eventos adversos físicos (6%). No obstante, el estudio alertó de que únicamente el 60% de los conceptos de PRO analizados en los ensayos clínicos se midieron empleando instrumentos validados formalmente, lo que subraya la necesidad de estandarizar su implementación.

Entre los PROMs específicos para adultos más consolidados destacan:

• PBC-40: Diseñado y validado por Jacoby y colaboradores¹⁰, el PBC-40 es una herramienta específica para la CBP de 40 ítems estructurada en seis dominios diferenciados: síntomas generales, prurito, fatiga, función cognitiva, salud emocional y funcionalidad social. El estudio nacional británico UK-PBC⁵ evidenció que los pacientes con CBP presentan niveles de fatiga y afectación cognitiva superiores en comparación con controles sanos de la comunidad, y que el PBC-40 posee una buena sensibilidad clínica para identificar el impacto de la enfermedad sobre el bienestar cotidiano, con independencia del estadio histológico o la severidad bioquímica de la colestasis.
• CLDQ-PBC: Recientemente, Younossi y colaboradores¹¹ adaptaron y validaron la versión específica para CBP del Cuestionario de Enfermedades Crónicas del Hígado (CLDQ-PBC). Su metodología se basó en un análisis factorial, este PROM de 29 ítems se estructuró en siete dominios esenciales: dieta, ámbito emocional, fatiga, prurito, sintomatología, sueño y preocupación. El instrumento demostró una buena consistencia interna (alfa de Cronbach de 0.85 a 0.93 en la mayoría de sus escalas) y validez de criterio al correlacionarse con el cuestionario genérico SF-36 y escalas de fatiga (FACIT-Fatigue), confirmando su robustez para su uso rutinario en la práctica clínica.

Por otra parte, cabe destacar el prurito, uno de los síntomas más destacados e incapacitantes asociado a estas patologías, que ha sido caracterizado de forma específica mediante la Escala de Prurito 5-D¹², un instrumento multidimensional corto y sencillo que evalúa cinco dimensiones del picor: duración, grado (severidad), dirección (evolución en el tiempo), discapacidad (sueño, ocio, trabajo) y distribución anatómica. Esta escala ha demostrado ser altamente reproducible y sensible a los cambios longitudinales en patologías hepatobiliares.

La relación entre los síntomas evaluados por los PROMs y las variables psicológicas generales es también crítica. En la encuesta en línea realizada por la Red de Referencia Europea para Enfermedades Hepáticas Raras (ERN RARE-LIVER)¹³, se demostró que, además de la carga del síntoma físico, la «confianza en el tratamiento» correlaciona fuertemente y de forma independiente con la CVRS global en pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes, sugiriendo que la percepción subjetiva y el soporte médico juegan un papel mediador crucial en los resultados de salud reportados por los propios pacientes.

2. PROMs y ObsROs en Poblaciones Pediátricas (Síndrome de Alagille, PFIC y Atresia Biliar):

La medición de los resultados en niños con enfermedades colestásicas genéticas y estructurales raras plantea un desafío metodológico mayor, requiriendo instrumentos con escalas visuales o adaptados para el reporte de los padres (ObsRO).

En el síndrome de Alagille, el prurito es catalogado como uno de los síntomas más severos de toda la medicina pediátrica, interfiriendo directamente en el crecimiento físico y el desarrollo emocional del niño^14,15. Los estudios transversales y prospectivos multicéntricos coordinados por la red ChiLDReN¹⁴ evaluaron la calidad de vida en niños con ALGS utilizando el instrumento genérico PedsQL (Pediatric Quality of Life Inventory). Tanto los informes directos de los niños como los informes de los padres revelaron puntuaciones de CVRS significativamente más bajas en la cohorte de ALGS en comparación con niños sanos y otras cohortes con enfermedades hepáticas crónicas no colestásicas. Los predictores independientes de una peor calidad de vida en estos niños fueron la severidad del prurito y la presencia de xantomas refractarios¹⁴.

Para responder a la necesidad de instrumentos específicos y con validación de contenido estricta en la colestasis pediátrica, se desarrollaron los instrumentos PRUCISION⁶. Estos constan de cuestionarios diarios de autorreporte (PRO, para niños mayores de 8 años) y de reporte del observador (ObsRO, para cuidadores de niños de 1 a 17 años). Ambos instrumentos utilizan escalas pictóricas de 5 puntos para cuantificar con precisión el nivel de rascado o prurito, la interferencia del rascado con el sueño nocturno y el nivel de cansancio o irritabilidad diurna secundario. Las fases de validación psicométrica clínica^6,16 realizadas en pacientes con PFIC y síndrome de Alagille demostraron que las escalas de PRUCISION poseen una excelente confiabilidad test-retest, una fuerte validez de constructo (correlacionando fuertemente con la escala 5-D Itch) y una elevada sensibilidad para detectar cambios clínicamente significativos.

Por su parte, el estudio multicéntrico internacional PICTURE¹⁷ diseñó un protocolo observacional y retrospectivo para cuantificar la carga de enfermedad humana y económica de la PFIC en EE. UU., Reino Unido, Francia y Alemania. Este protocolo destaca por la incorporación de múltiples PROMs y ObsROs de manera simultánea, incluyendo la escala 5-D Itch, el cuestionario genérico EQ-5D-Y (versión juvenil), la escala de impacto familiar CarerQol (para valorar la calidad de vida relacionada con el cuidado de los familiares informales) y el cuestionario de deterioro de la productividad laboral y alteración de la actividad (WPAI).

En la atresia biliar, la principal indicación de trasplante hepático pediátrico se produce tras el fracaso de la cirugía de Kasai, Le y colaboradores¹⁸ realizaron una revisión sistemática que sintetizó la evidencia sobre la CVRS a largo plazo. Utilizando metaanálisis de datos de escalas PedsQL, el estudio determinó que, si bien los niños sometidos a Kasai exitoso que sobreviven con su hígado nativo reportan niveles de CVRS aceptables, aquellos que requieren un trasplante hepático secundario experimentan un descenso inicial severo en las dimensiones físicas, escolares y emocionales, para posteriormente estabilizarse en niveles similares o ligeramente inferiores a la población sana general, demostrando la sensibilidad de estos instrumentos para reflejar hitos clínicos quirúrgicos de gran envergadura.

La inclusión de PROMs en el contexto de ensayos clínicos muestra la importancia que está adquiriendo su utilización en la práctica clínica y la autorización de nuevos fármacos gracias a su capacidad para demostrar la efectividad de las terapias farmacológicas novedosas en fases de desarrollo clínico y su aplicabilidad en la mejora asistencial. Muestra de ello es el ensayo clínico ICONIC¹⁵, donde se incluyeron medidas de PROMs asociándose la administración de maralixibat en niños con síndrome de Alagille scon una reducción drástica y sostenida de la puntuación de prurito, la cual se correlacionó directamente con mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas en las escalas de CVRS global y fatiga multidimensional del PedsQL a las 48 semanas de seguimiento.

Asimismo, en el caso del tratamiento de la CBP del adulto con el inhibidor de IBAT linerixibat (ensayo de fase 2b GLIMMER), se realizó un análisis post-hoc específico para evaluar la interrelación entre la gravedad del prurito colestásico (medida mediante diarios electrónicos diarios) y la interferencia con el sueño. Los resultados demostraron una correlación lineal estrecha entre la disminución en la severidad del prurito y la reducción de las alteraciones del sueño, concluyendo que las intervenciones que disminuyen el prurito colestásico generan un impacto positivo concomitante inmediato en el descanso nocturno y la fatiga diurna del paciente¹⁹.

DISCUSIÓN

La presente revisión narrativa pone de manifiesto que en las enfermedades colestásicas raras la evaluación clínica basada únicamente en biomarcadores séricos resulta incompleta. Como se observa en la CBP, CEP, PFIC y el síndrome de Alagille, síntomas subjetivos de alta prevalencia como el prurito severo y la fatiga crónica actúan como los principales determinantes del deterioro de la calidad de vida de los pacientes y sus familias^5,14.

El desarrollo y validación de instrumentos específicos de enfermedad, como el PBC-40¹⁰, el CLDQ-PBC¹¹ y las herramientas PRUCISION⁶, representan un avance metodológico respecto a los cuestionarios generales. Estos cuestionarios específicos ofrecen ventajas notables frente a herramientas de medición genéricas como el SF-36 o el EQ-5D, ya que poseen una sensibilidad diagnóstica y una capacidad de discriminación significativamente mayores frente a las fluctuaciones sintomáticas peculiares de la colestasis (como el empeoramiento nocturno del prurito o el impacto de la fatiga cognitiva independiente de la cirrosis).

A pesar de estos avances, persisten desafíos sustanciales en la traslación de los PROMs a la práctica asistencial diaria. La literatura reporta una brecha importante en la monitorización rutinaria, con un porcentaje relevante de pacientes que refieren no ser interrogados de forma exhaustiva acerca de su prurito o fatiga en consultas estándar⁷. Esto fundamenta el valor de la implementación de guías de referencia especializadas, como la Guía MAPEX de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH)⁸. Dicha guía establece un algoritmo de aplicación clínica y metodologías rigurosas para la integración sistemática de PROMs y PREMs (Medidas de Experiencia Reportadas por el Paciente) en las consultas de farmacia hospitalaria y consultas externas especializadas. Su objetivo es transicionar hacia una farmacia clínica orientada a resultados en salud de alto valor para el paciente, permitiendo individualizar la farmacoterapia y monitorizar la adherencia o la aparición de efectos adversos de forma continua.

La utilidad de los PROMs como variables de valoración primarias o secundarias clave en los ensayos clínicos de fase avanzada (como los estudios con inhibidores de IBAT, maralixibat y linerixibat) redefine el estándar de éxito terapéutico. En el actual paradigma regulador de agencias como la FDA o la EMA, ya no es suficiente demostrar una reducción de los ácidos biliares séricos; se requiere también probar un beneficio tangible y directo en la experiencia vital del paciente³. Los datos del ensayo GLIMMER¹⁹ y el estudio ICONIC¹⁵ confirman que la reducción objetiva del prurito colestásico induce efectos en cadena altamente beneficiosos, mejorando significativamente el sueño, disminuyendo la fatiga general y devolviendo la funcionalidad socioemocional.

CONCLUSIONES

Las herramientas de resultados reportados por el paciente (PROMs) y sus homólogos por observación de cuidadores (ObsROs) constituyen elementos metodológicos indispensables y científicamente validados para caracterizar con precisión la severidad sintomática y la pérdida de la calidad de vida en pacientes con enfermedades colestásicas raras.

Instrumentos específicos como el PBC-4010, el CLDQ-PBC11 en adultos, y los diarios de autorreporte o reporte del cuidador en la población pediátrica, demuestran poseer excelentes propiedades psicométricas, consistencia interna y una sensibilidad clínica superior a los cuestionarios de salud genéricos.

La disminución significativa en la severidad del prurito correlaciona estrechamente con la resolución de las alteraciones del sueño, la fatiga y con mejoras clínicas sustanciales en la calidad de vida relacionada con la salud global del paciente pediátrico y adulto por lo que resulta fundamental la medida de estos resultados dentro de la práctica clínica habitual.

BIBLIOGRAFÍA

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237-267.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on genetic cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2024;81(5):856-884.
3. Kim HP, Lieber SR, Rogers ME, Moon AM, Loiselle M, Walker J, et al. A Systematic Review of Patient-Reported Outcomes in Primary Biliary Cholangitis and Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatol Commun. 2020;4(10):1502-1515.
4. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM, Chapman MH, Collier J, Hübscher S, et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut. 2018;67(9):1568-1594.
5. Mells G, Pells G, Newton JL, Bathgate A, Burroughs A, Heneghan M, et al. The Impact of Primary Biliary Cirrhosis on Perceived Quality of Life: The UK-PBC National Study. Hepatology. 2013;58(1):273-283.
6. Gwaltney C, Bean S, Venerus M, Karlsson L, Warholic N, Kjems L, et al. Development of the Patient- and Observer-Reported PRUCISION Instruments to Assess Pruritus and Sleep Disturbance in Pediatric Patients with Cholestatic Liver Diseases. Patient. 2022;15(6):667-681.
7. Mayo MJ, Carey E, Smith HT, Mospan AR, McLaughlin M, Thompson A, et al. Impact of Pruritus on Quality of Life and Current Treatment Patterns in Patients with Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis Sci. 2023;68(3):995-1005.
8. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Guía de implantación y uso de PROMs/PREMs en la Atención Farmacéutica en consulta externa de Farmacia Hospitalaria. Proyecto MAPEX. Madrid: SEFH; 2023.
9. BJA Education. Patient Reported Outcome Measures (PROMs) and Patient Reported Experience Measures (PREMs). BJA Educ. 2017;17(4):137-144.
10. Jacoby A, Rannard A, Buck D, Bhala N, Newton JL, James OFW, et al. Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis. Gut. 2005;54(11):1622-1629.
11. Younossi ZM, Stepanova M, Younossi I, Racila A. Validation of a Primary Biliary Cholangitis–Specific Version of Chronic Liver Disease Questionnaire: CLDQ-PBC. Am J Gastroenterol. 2024;119(4):713-720.
12. Elman S, Hynan LS, Gabriel V, et al. The 5-D itch scale: A new measure of pruritus. Br J Dermatol. 2010;162(3):587-593.
13. Wunsch E, Krause L, Gevers TJG, Schramm C, Janik MK, Krawczyk M, et al. Confidence in treatment is contributing to quality of life in autoimmune liver diseases. The results of ERN RARE-LIVER online survey. Liver Int. 2023;43(10):2223-2233.
14. Kamath BM, Chen Z, Romero R, Fredericks EM, Alonso EM, Arnon R, et al. Quality of Life and its Determinants in a Multi-Center Cohort of Children with Alagille Syndrome. J Pediatr. 2018;193:180-187.
15. Kamath BM, Vance S, D’Antiga L, Himes RW, Shneider BL, Gonzales E, et al. Significant improvements in pruritus seen with maralixibat at week 48 of the ICONIC study are clinically meaningful and are associated with improved HRQoL. J Pediatr. 2023;252:68-75.
16. Gwaltney C, Ivanescu C, Karlsson L, Warholic N, Kjems L, Horn P. Validation of the PRUCISION Instruments in Pediatric Patients with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Patient. 2022;15(6):683-697.
17. Ruiz-Casas L, O’Hara S, Mighiu C, Finnegan A, Taylor A, Ventura E, et al. Burden of illness of progressive familial intrahepatic cholestasis in the US, UK, France, and Germany: study rationale and protocol of the PICTURE study. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2021;21(2):247-253.
18. Le M, Reinshagen K, Tomuschat C. Systematic review: The quality of life of patients with biliary atresia. J Pediatr Surg. 2022;57(5):934-946.
19. von Maltzahn R, Mayo MJ, Smith HT, Thompson A, Das S, Ribeiro de Souza A, et al. Relationship between pruritus and sleep in participants with primary biliary cholangitis in the Phase 2b GLIMMER trial. J Patient-Rep Outcomes. 2024;8(1):60.
20. Jones DEJ, Sutcliffe K, Pairman J, Wilton K, Newton JL. An integrated care pathway improves quality of life in Primary Biliary Cirrhosis. QJM. 2008;101(7):535-543.