Medicina

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa: diagnóstico, tratamiento y evolución a largo plazo. Revisión sistemática

6 septiembre 2026

AUTORES

María López Pérez. FEA Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Burgos, Burgos. España.
Ana López Pérez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
Judit Perales Pascual. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza. España.
Lucía Cazorla Poderoso. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario del Vinalopó. Elche. Valencia, España.
Jorge Hernández Bernad. FEA Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz. Teruel. España.
Pilar Olier Martínez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

RESUMEN

Introducción: La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) comprende un grupo de enfermedades autosómicas recesivas de la esteroidogénesis. El déficit de 21-hidroxilasa representa aproximadamente el 95% de los casos y puede presentarse como forma clásica con pérdida salina, clásica virilizante simple o no clásica. La necesidad de sustituir el déficit hormonal y, simultáneamente, controlar el exceso androgénico dificulta el equilibrio terapéutico y condiciona complicaciones a lo largo de toda la vida. Objetivo: Sintetizar la evidencia disponible sobre fisiopatología, cribado, diagnóstico, tratamiento, seguimiento, resultados a largo plazo, fertilidad y gestación en la HSC por déficit de 21-hidroxilasa. Metodología: Se efectuó una revisión sistemática narrativa de publicaciones indexadas en PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science, complementada con guías clínicas y documentos regulatorios. Se incluyeron guías, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y estudios observacionales en población pediátrica o adulta con HSC, publicados en inglés o español hasta agosto de 2026. Resultados: El cribado neonatal mediante 17-hidroxiprogesterona reduce el retraso diagnóstico de las formas clásicas, aunque requiere puntos de corte adaptados a edad gestacional y peso. La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección durante el crecimiento; las formas con pérdida salina precisan fludrocortisona y, en lactantes, suplementos de sodio. La monitorización debe integrar crecimiento, presión arterial, maduración ósea, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y renina. La sobreexposición a glucocorticoides se asocia con obesidad, alteraciones metabólicas y pérdida ósea, mientras que el infratratamiento favorece hiperandrogenismo, talla baja, crisis suprarrenales y deterioro de la fertilidad. Las formulaciones de hidrocortisona de liberación modificada y el antagonista del receptor CRF1 crinecerfont amplían las opciones terapéuticas. Conclusiones: El manejo debe ser individualizado, multidisciplinar y adaptado a la etapa vital, con educación para prevenir crisis, consejo genético y transición estructurada a la atención adulta.

PALABRAS CLAVE

Hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de 21-hidroxilasa, 17-alfa-hidroxiprogesterona, glucocorticoides, tamizaje neonatal; insuficiencia suprarrenal.

ABSTRACT

Introduction: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) comprises a group of autosomal recessive disorders of adrenal steroidogenesis. Twenty-one-hydroxylase deficiency accounts for approximately 95% of cases and may present as salt-wasting classic, simple-virilizing classic, or nonclassic disease. The need to replace deficient hormones while controlling androgen excess makes therapeutic balance difficult and contributes to lifelong complications. Objective: To synthesize available evidence on pathophysiology, screening, diagnosis, treatment, follow-up, long-term outcomes, fertility, and pregnancy in 21-hydroxylase-deficient CAH. Methods: A systematic narrative review of publications indexed in PubMed/MEDLINE, Scopus, and Web of Science was performed and supplemented with clinical guidelines and regulatory documents. Guidelines, systematic reviews, clinical trials, and observational studies in pediatric or adult patients with CAH, published in English or Spanish up to August 2026, were considered. Results: Newborn screening using 17-hydroxyprogesterone reduces diagnostic delay in classic disease, although gestational-age- and weight-adjusted cutoffs are required. Hydrocortisone is the glucocorticoid of choice during growth; salt-wasting forms require fludrocortisone and sodium supplementation during infancy. Monitoring should integrate growth, blood pressure, bone age, 17-hydroxyprogesterone, androstenedione, and renin. Glucocorticoid overexposure is associated with obesity, metabolic abnormalities, and impaired bone health, whereas undertreatment promotes androgen excess, reduced adult height, adrenal crises, and impaired fertility. Modified-release hydrocortisone and the CRF1 receptor antagonist crinecerfont broaden therapeutic options. Conclusions: Management should be individualized, multidisciplinary, and adapted to each life stage, including adrenal-crisis prevention education, genetic counseling, and structured transition to adult care.

KEY WORDS

Congenital adrenal hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency, 17-alpha-hydroxyprogesterone, glucocorticoids, neonatal screening, adrenal insufficiency.

INTRODUCCIÓN

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) designa un conjunto de trastornos hereditarios de la síntesis de esteroides suprarrenales. La alteración enzimática reduce la producción de cortisol y elimina parcialmente su retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. El aumento compensador de hormona adrenocorticotropa (ACTH) estimula la corteza suprarrenal, provoca hiperplasia glandular y desvía los precursores acumulados hacia vías esteroidogénicas no bloqueadas^1–3.

El déficit de 21-hidroxilasa, causado por variantes patogénicas bialélicas en CYP21A2, representa alrededor del 95% de los casos de HSC^1,2. La gravedad depende de la actividad enzimática residual. Las formas clásicas comprenden el fenotipo con pérdida salina, caracterizado por deficiencia de cortisol y aldosterona, y la forma virilizante simple, en la que existe suficiente síntesis mineralocorticoidea para evitar la crisis salina espontánea. La forma no clásica conserva una actividad enzimática mayor y suele manifestarse desde la infancia tardía hasta la edad adulta mediante hiperandrogenismo, o problemas de fertilidad , entre otros^1,4.

La presentación clínica es heterogénea. En recién nacidos 46,XX, el exceso prenatal de andrógenos puede producir virilización de los genitales externos, mientras que los recién nacidos 46,XY pueden carecer de signos externos y debutar con una crisis suprarrenal entre la primera y la tercera semana de vida. En la forma no clásica predominan la pubarquia precoz, el acné, el hirsutismo, la alteración menstrual y la infertilidad, por lo que debe considerarse en el diagnóstico diferencial del síndrome de ovario poliquístico^2,5.

El tratamiento convencional utiliza glucocorticoides para sustituir cortisol y limitar la secreción de ACTH y andrógenos. Esta doble finalidad obliga con frecuencia a emplear dosis superiores a las estrictamente sustitutivas, generando una estrecha ventana terapéutica entre el hiperandrogenismo por infratratamiento y el hipercortisolismo iatrogénico por sobretratamiento^1,6. A ello se añaden la necesidad de mineralocorticoides, la prevención de crisis, el manejo de la virilización, la salud sexual y reproductiva, la transición entre unidades pediátricas y de adultos y las complicaciones metabólicas y óseas a largo plazo^6–8.

OBJETIVOS

El objetivo principal fue revisar sistemáticamente la evidencia disponible sobre la HSC por déficit de 21-hidroxilasa, con especial atención a su fisiopatología, clasificación, presentación clínica, diagnóstico y tratamiento.

Como objetivos secundarios se plantearon describir el rendimiento y las limitaciones del cribado neonatal; resumir las recomendaciones de monitorización; analizar las complicaciones a largo plazo, la fertilidad y la gestación; y contextualizar las nuevas estrategias destinadas a mejorar el control androgénico reduciendo la exposición a glucocorticoides.

METODOLOGÍA

Diseño y fuentes de información:

Se realizó una revisión sistemática narrativa siguiendo los principios de la declaración PRISMA 2020⁹. Se consultaron PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science desde el inicio de cada base hasta el 4 de agosto de 2026. Se complementó la búsqueda con revisión inversa de las bibliografías, la guía de práctica clínica de la Endocrine Society, documentos de sociedades endocrinológicas y documentos regulatorios relativos a nuevos tratamientos.

Estrategia de búsqueda:

Se combinaron los términos MeSH y texto libre “congenital adrenal hyperplasia”, “21-hydroxylase deficiency”, “CYP21A2”, “newborn screening”, “17-hydroxyprogesterone”, “glucocorticoid”, “hydrocortisone”, “fludrocortisone”, “adrenal crisis”, “fertility”, “pregnancy”, “testicular adrenal rest tumor”, “modified-release hydrocortisone” y “crinecerfont”, mediante los operadores AND y OR. La estrategia se adaptó a la sintaxis de cada base.

Criterios de selección:

Se incluyeron guías de práctica clínica, consensos, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y estudios observacionales que evaluaran diagnóstico, tratamiento, seguimiento o resultados clínicos de pacientes con HSC. Se priorizó la evidencia sobre déficit de 21-hidroxilasa, sin excluir trabajos sobre otras formas cuando aportaban información relevante para el diagnóstico diferencial. Se excluyeron comunicaciones sin datos clínicos suficientes, estudios exclusivamente preclínicos, publicaciones duplicadas y artículos sin texto o resumen informativo disponible. No se aplicaron restricciones por edad ni sexo.

Extracción y síntesis:

Se extrajeron diseño, población, fenotipo, intervención, resultados diagnósticos o terapéuticos y principales limitaciones. Debido a la heterogeneidad de diseños, edades, biomarcadores y desenlaces, no se realizó metaanálisis. Los hallazgos se sintetizaron de forma narrativa por dominios clínicos. La calidad de guías y ensayos se valoró atendiendo a su metodología, consistencia y aplicabilidad; los estudios observacionales se interpretaron considerando riesgo de selección, confusión y tamaño muestral.

RESULTADOS

Fisiopatología y clasificación:

La corteza suprarrenal se organiza en zona glomerulosa, fasciculada y reticular, responsables principalmente de la producción de mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos. La 21-hidroxilasa participa en la conversión de progesterona en 11-desoxicorticosterona y de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en 11-desoxicortisol. Su déficit reduce la síntesis de aldosterona y cortisol y aumenta 17-OHP, androstenediona y testosterona^1,2.

La HSC se hereda de forma autosómica recesiva. CYP21A2 se localiza en el complejo mayor de histocompatibilidad del cromosoma 6, próximo a un pseudogén con elevada homología, circunstancia que favorece conversiones génicas, deleciones y variantes recombinantes. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos y el fenotipo suele correlacionarse con el alelo que conserva mayor actividad funcional, aunque existen excepciones^2,10.

En la forma clásica con pérdida salina la actividad de 21-hidroxilasa es mínima o ausente. En la forma virilizante simple suele persistir una pequeña actividad suficiente para mantener el equilibrio hidrosalino en condiciones basales. En la forma no clásica, una actividad residual mayor permite una producción basal de cortisol generalmente adecuada, pero genera hiperandrogenismo dependiente de ACTH^1,4.

El resto de defectos enzimáticos —entre ellos 11β-hidroxilasa, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, P450 oxidoreductasa, proteína StAR y CYP11A1— son mucho menos frecuentes y presentan perfiles distintivos de mineralocorticoides, andrógenos y desarrollo sexual. Su consideración es esencial cuando la 17-OHP no concuerda con el fenotipo o existe hipertensión, hipogonadismo o alteración sexual no explicada por déficit de 21-hidroxilasa^3,11.

Presentación clínica:

En las niñas con forma clásica, la exposición prenatal a andrógenos puede causar clitoromegalia, fusión labioescrotal y desembocadura común del seno urogenital, con genitales internos femeninos conservados. Los niños suelen presentar genitales aparentemente normales o hiperpigmentación y macrogenitosomía, por lo que la ausencia de cribado aumenta el riesgo de diagnóstico tardío^1,2.

La pérdida salina suele manifestarse entre los 7 y 21 días mediante mala ganancia ponderal, vómitos, letargia, poliuria, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica e hipoglucemia. Sin tratamiento puede evolucionar a shock hipovolémico y muerte^1,12. La forma virilizante simple no produce pérdida salina espontánea, pero el exceso androgénico no tratado conduce a crecimiento acelerado, edad ósea avanzada, pubarquia o pubertad periférica precoz y cierre epifisario prematuro.

La forma no clásica no produce genitales atípicos al nacimiento. En la infancia puede manifestarse como pubarquia precoz, aceleración del crecimiento, acné y edad ósea adelantada. En adolescentes y mujeres adultas predominan hirsutismo, acné, alopecia androgenética, oligomenorrea, anovulación e infertilidad. Los varones suelen ser asintomáticos y el diagnóstico puede surgir en estudios familiares o por infertilidad^4,5.

Cribado neonatal y diagnóstico:

El cribado neonatal se basa en la cuantificación de 17-OHP en sangre seca. Su principal finalidad es detectar formas clásicas, especialmente varones con pérdida salina sin signos genitales. La guía de la Endocrine Society recomienda cribado universal y el empleo de puntos de corte estratificados por edad gestacional, con técnicas de segunda línea como cromatografía líquida-espectrometría de masas para mejorar la especificidad¹.

La prematuridad, el bajo peso, el estrés neonatal y la inmadurez suprarrenal elevan la 17-OHP y originan falsos positivos. Por el contrario, la recogida muy precoz, la exposición prenatal a glucocorticoides o algunas formas de menor gravedad pueden generar falsos negativos. En prematuros o recién nacidos enfermos puede requerirse una segunda muestra, interpretada según el protocolo regional^1,13.

Ante un resultado positivo o sospecha clínica deben evaluarse con urgencia glucosa, sodio, potasio, bicarbonato, función renal y 17-OHP sérica. La actividad o concentración de renina, aldosterona, cortisol, ACTH, androstenediona y otros precursores ayudan a definir el fenotipo. En formas clásicas con elevación marcada de 17-OHP y clínica compatible no debe retrasarse el tratamiento para realizar una prueba de estimulación^1,2.

En la evaluación posnatal de hiperandrogenismo, la 17-OHP debe determinarse a primera hora de la mañana y, en mujeres, preferiblemente en fase folicular. Valores basales claramente elevados apoyan el diagnóstico; los resultados intermedios requieren prueba de estimulación con cosintropina. Los puntos de corte dependen del método analítico y deben interpretarse con intervalos específicos del laboratorio^1,4,14.

El estudio molecular de CYP21A2 confirma el diagnóstico, ayuda a discriminar casos límite y permite estimar el riesgo reproductivo. Su interpretación exige técnicas capaces de detectar variantes puntuales, deleciones, duplicaciones y conversiones génicas. El cariotipo o análisis cromosómico y la ecografía pélvica se reservan para recién nacidos con genitales atípicos dentro de una evaluación multidisciplinar del desarrollo sexual^1,10.

Tratamiento de las formas clásicas:

Los objetivos son sustituir el cortisol y la aldosterona deficientes, prevenir crisis suprarrenales y reducir la secreción excesiva de andrógenos sin producir síndrome de Cushing iatrogénico. Durante el crecimiento, la hidrocortisona es el glucocorticoide de elección por su vida media corta y menor impacto sobre la talla. Debe administrarse en varias tomas y ajustarse a superficie corporal, velocidad de crecimiento y control bioquímico^1,15.

Los glucocorticoides de acción prolongada, como prednisona, prednisolona o dexametasona, facilitan la supresión nocturna de ACTH, pero aumentan el riesgo de sobretratamiento, alteraciones metabólicas y compromiso del crecimiento. En adultos pueden utilizarse de manera individualizada, procurando la menor dosis efectiva. La normalización completa de 17-OHP no constituye un objetivo, porque suele indicar una exposición excesiva a glucocorticoides^1,6.

Las formas clásicas con pérdida salina requieren fludrocortisona. Durante la lactancia se añaden suplementos de cloruro sódico porque la leche aporta poco sodio y existe menor sensibilidad renal a mineralocorticoides. La dosis se ajusta según presión arterial, electrolitos y renina, evitando tanto la deshidratación y elevación de renina como la hipertensión y supresión excesiva^1,15.

Todo paciente con insuficiencia suprarrenal debe recibir educación escrita y práctica para situaciones de estrés. En fiebre alta, cirugía, traumatismo importante o enfermedad que comprometa el estado general se aumenta temporalmente la dosis de glucocorticoide. Los vómitos persistentes, la alteración de conciencia o la imposibilidad de administrar tratamiento oral requieren hidrocortisona parenteral y valoración urgente. No es necesario aumentar la dosis ante estrés emocional leve ni ejercicio habitual^1,12.

La crisis suprarrenal se trata con hidrocortisona intravenosa o intramuscular inmediata, reposición rápida con suero salino isotónico y corrección de hipoglucemia y trastornos electrolíticos. El tratamiento no debe demorarse a la espera de resultados analíticos. La hiperpotasemia grave, el shock o la hiponatremia sintomática requieren manejo intensivo y corrección cuidadosamente monitorizada¹².

Tratamiento de la forma no clásica:

Los pacientes asintomáticos con forma no clásica no requieren glucocorticoides. En niños con pubarquia precoz rápidamente progresiva, edad ósea avanzada o compromiso de talla puede considerarse hidrocortisona durante un periodo limitado. Tras desaparecer la indicación, el tratamiento puede retirarse gradualmente y reevaluarse^1,4.

En adolescentes y mujeres adultas sin deseo gestacional, los anticonceptivos hormonales combinados constituyen habitualmente la primera opción para hirsutismo, acné e irregularidad menstrual. Los antiandrógenos pueden añadirse con anticoncepción eficaz cuando la respuesta es insuficiente. El uso crónico de glucocorticoides para síntomas cosméticos aislados debe evitarse por su relación beneficio-riesgo desfavorable^1,4.

En mujeres con infertilidad o abortos recurrentes atribuibles a HSC no clásica, la hidrocortisona o la prednisolona pueden mejorar la ovulación al reducir progesterona y andrógenos suprarrenales. La dexametasona atraviesa la placenta y no es el glucocorticoide preferido durante la gestación. Los varones solo suelen requerir tratamiento si presentan infertilidad, tumores de restos suprarrenales testiculares o hiperandrogenismo clínicamente relevante^4,16.

Cirugía genital y atención multidisciplinar:

La cirugía genital feminizante en la infancia es un área de incertidumbre clínica y ética. Las guías desaconsejan considerar la intervención temprana como obligatoria y recomiendan que cualquier decisión se adopte en centros con experiencia, mediante información equilibrada, participación familiar y, cuando sea posible, incorporación progresiva de la paciente a la toma de decisiones^1,17.

Los resultados relevantes no se limitan a la apariencia anatómica: incluyen función urinaria, sensibilidad, sexualidad, necesidad de reintervenciones, bienestar psicológico y satisfacción de la persona. La evidencia comparativa entre cirugía precoz, tardía y actitud expectante es limitada, lo que obliga a reconocer explícitamente la incertidumbre y evitar decisiones irreversibles basadas únicamente en criterios cosméticos¹⁷.

Monitorización y transición:

El seguimiento pediátrico debe evaluar talla, peso, índice de masa corporal, velocidad de crecimiento, presión arterial y signos de exceso o déficit androgénico. La edad ósea se solicita cuando existe crecimiento acelerado, pubertad adelantada o cambios terapéuticos relevantes. El control bioquímico incluye 17-OHP y androstenediona obtenidas en condiciones temporales comparables respecto a la medicación^1,15.

La renina orienta el ajuste de fludrocortisona, pero debe interpretarse junto con presión arterial y electrolitos. La supresión completa de renina o 17-OHP aumenta la sospecha de sobretratamiento. En adultos deben vigilarse peso, presión arterial, glucemia, perfil lipídico, salud ósea, menstruación, fertilidad, función sexual y calidad de vida^1,6–8.

La transición desde pediatría requiere planificación anticipada, educación sobre la enfermedad, autonomía en la medicación y capacidad para administrar hidrocortisona de emergencia. La pérdida de seguimiento durante la adolescencia se asocia con menor adherencia, peor control hormonal y mayor riesgo de crisis. Los equipos de adultos deben mantener acceso coordinado a endocrinología, ginecología, urología, reproducción, genética y salud mental^7,18.

Complicaciones y evolución a largo plazo:

La talla adulta media se sitúa por debajo de la talla diana en numerosos estudios. El exceso androgénico previo al diagnóstico acelera la maduración ósea, mientras que las dosis supraterapéuticas de glucocorticoides frenan el crecimiento. El diagnóstico precoz, la adherencia y el ajuste cuidadoso durante los primeros años son determinantes^6,7.

Los pacientes con HSC presentan mayor frecuencia de obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión en algunas cohortes, aunque los resultados no son uniformes. Estos riesgos parecen relacionarse con la exposición acumulada a glucocorticoides, la alteración del ritmo circadiano del cortisol, el hiperandrogenismo y factores de estilo de vida^6–8.

La densidad mineral ósea suele ser aceptable con dosis sustitutivas, pero puede reducirse en pacientes expuestos a glucocorticoides potentes o dosis elevadas, hipogonadismo, amenorrea, baja actividad física o déficit de vitamina D. La densitometría no es obligatoria en todos los pacientes jóvenes, pero debe considerarse ante factores de riesgo, fractura o exposición prolongada a dosis altas^1,7.

Los tumores de restos suprarrenales testiculares son lesiones benignas, frecuentemente bilaterales, que pueden comprimir los túbulos seminíferos y deteriorar la función de células de Leydig. La exploración testicular y la ecografía periódica desde la adolescencia permiten detectarlos. La optimización del control con glucocorticoides puede reducir su tamaño, aunque las lesiones fibróticas avanzadas responden peor^1,19.

La salud mental y la calidad de vida pueden verse afectadas por la carga terapéutica, las crisis, las diferencias genitales, las intervenciones quirúrgicas, la imagen corporal y las dificultades reproductivas. El seguimiento debe ofrecer apoyo psicológico especializado cuando exista malestar, evitando interpretaciones deterministas sobre identidad o conducta basadas exclusivamente en la exposición prenatal a andrógenos^7,17.

Fertilidad, consejo genético y gestación:

La fertilidad femenina puede disminuir por hiperandrogenismo, elevación de progesterona folicular, anovulación, alteraciones anatómicas, dispareunia y factores psicosexuales. La optimización preconcepcional del control hormonal mejora la ovulación y los resultados reproductivos. En varones, la infertilidad se relaciona con tumores de restos suprarrenales, supresión gonadotropa por exceso androgénico y daño testicular crónico^16,19,20.

El consejo genético debe ofrecerse antes del embarazo. Una persona afectada transmite una variante patogénica a toda su descendencia; el riesgo de un hijo con HSC depende de si la pareja es portadora y del tipo de variantes. En la forma no clásica, el estudio de la pareja adquiere especial relevancia cuando la paciente porta un alelo asociado a forma clásica^1,10.

Durante la gestación se mantienen los glucocorticoides que no atraviesan de forma significativa la placenta, como hidrocortisona o prednisolona. La fludrocortisona se ajusta clínicamente, pues la renina aumenta fisiológicamente durante el embarazo y pierde utilidad aislada. Durante el parto se administra cobertura parenteral de hidrocortisona equivalente a una situación de estrés mayor^16,20.

El tratamiento prenatal con dexametasona dirigido a prevenir virilización de un feto 46,XX afectado continúa considerándose experimental. Debe iniciarse antes de conocer sexo y genotipo, por lo que expone innecesariamente a la mayoría de los fetos en riesgo. Las guías recomiendan limitarlo a protocolos aprobados por comités éticos con consentimiento informado y seguimiento a largo plazo^1,21. El análisis de ADN fetal libre puede reducir la exposición, pero no elimina las incertidumbres sobre seguridad y beneficio.

Nuevas estrategias terapéuticas:

Las formulaciones de hidrocortisona de liberación modificada intentan reproducir mejor el ritmo circadiano y reducir el ascenso nocturno de ACTH y andrógenos. Los ensayos y estudios de extensión muestran mejoría del control bioquímico en determinados adultos, aunque la selección del paciente, el coste, la adherencia y la disponibilidad condicionan su uso^22,23.

Crinecerfont es un antagonista del receptor tipo 1 del factor liberador de corticotropina que reduce ACTH y producción androgénica sin sustituir cortisol. En ensayos fase 3 en adultos y población pediátrica con HSC clásica permitió reducir la dosis de glucocorticoides manteniendo o mejorando el control de androstenediona^24,25. La FDA lo autorizó en diciembre de 2024 como tratamiento complementario en pacientes de cuatro años o más, pero la disponibilidad y financiación dependen del territorio²⁶.

Estas terapias no eliminan la insuficiencia suprarrenal ni la necesidad de educación para estrés y crisis. Su principal potencial es disminuir la exposición crónica a dosis suprafisiológicas de glucocorticoides. Se necesitan datos prolongados sobre crecimiento, metabolismo, salud ósea, fertilidad, crisis suprarrenales, calidad de vida y seguridad.

DISCUSIÓN

Esta revisión confirma que la HSC por déficit de 21-hidroxilasa es una enfermedad de curso vital en la que el riesgo inmediato de insuficiencia suprarrenal coexiste con las consecuencias del exceso androgénico y del tratamiento crónico. La presentación elaborada como base del trabajo destaca correctamente los ejes esenciales: fisiopatología por pérdida de retroalimentación, predominio del déficit de 21-hidroxilasa, diferencias entre formas clásica y no clásica, cribado neonatal, terapia sustitutiva y repercusiones reproductivas. La literatura reciente refuerza este enfoque e incorpora una mayor atención a la calidad de vida, la participación del paciente y la reducción de la exposición glucocorticoidea.

El cribado neonatal es una intervención central, pero no constituye una prueba diagnóstica aislada. La gran variabilidad de 17-OHP en prematuros y neonatos enfermos exige protocolos con puntos de corte ajustados, segunda muestra y pruebas confirmatorias. El beneficio clínico reside en identificar al recién nacido antes de la crisis, especialmente al varón sin virilización externa. Sin embargo, una prueba negativa no sustituye la valoración clínica ante vómitos, pérdida ponderal o alteraciones electrolíticas.

El tratamiento convencional continúa sustentado en hidrocortisona, fludrocortisona y educación para dosis de estrés. La principal dificultad es que la supresión androgénica completa requiere con frecuencia dosis que exceden la sustitución fisiológica. Por ello, el objetivo no debe ser normalizar todos los precursores, sino alcanzar un equilibrio clínico y bioquímico compatible con crecimiento, pubertad y salud metabólica adecuados. La toma de muestras en horarios inconsistentes respecto a la medicación puede inducir ajustes erróneos.

En la forma no clásica, la decisión de tratar debe basarse en síntomas y objetivos reproductivos, no únicamente en una alteración bioquímica. El empleo indiscriminado de glucocorticoides en mujeres con hirsutismo leve puede producir más daño que beneficio. Los anticonceptivos y antiandrógenos suelen ser opciones iniciales más apropiadas, reservando los glucocorticoides para progresión pediátrica, infertilidad o indicaciones seleccionadas.

La cirugía genital representa uno de los aspectos más sensibles. La evolución desde una corrección sistemática precoz hacia decisiones compartidas refleja la limitada evidencia sobre resultados funcionales y la creciente relevancia de la autonomía. El seguimiento debe incluir salud sexual, función urinaria, bienestar psicológico y acceso a equipos con experiencia, independientemente de que se haya practicado cirugía.

Las principales limitaciones de la evidencia son la baja prevalencia de la enfermedad, el tamaño reducido de muchas cohortes, la mezcla de fenotipos, la variabilidad de esquemas de glucocorticoides y la escasez de desenlaces centrados en el paciente. Asimismo, numerosos datos sobre complicaciones provienen de estudios transversales, incapaces de separar el efecto de la enfermedad del tratamiento. Los ensayos con crinecerfont y las formulaciones de liberación modificada aportan evidencia de mayor calidad, aunque aún faltan resultados a largo plazo y comparaciones directas.

El trabajo presenta limitaciones metodológicas propias de una síntesis narrativa: heterogeneidad de intervenciones y desenlaces, imposibilidad de metaanálisis y riesgo de sesgo de publicación. No obstante, la combinación de guías, ensayos y estudios observacionales permite construir una visión clínicamente útil y actualizada, manteniendo diferenciadas las recomendaciones consolidadas de las áreas de incertidumbre.

CONCLUSIONES

La HSC es un grupo de trastornos autosómicos recesivos de la esteroidogénesis; el déficit de 21-hidroxilasa causa la gran mayoría de los casos.
El cribado neonatal mediante 17-OHP permite detectar formas clásicas antes de la crisis, pero requiere interpretación adaptada a edad gestacional, peso, estrés neonatal y método analítico.
La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección durante el crecimiento. Las formas con pérdida salina precisan fludrocortisona y suplementos de sodio en la primera infancia.
El control terapéutico debe evitar tanto el hiperandrogenismo como el hipercortisolismo iatrogénico. La normalización completa de 17-OHP no es un objetivo terapéutico.
Los pacientes y cuidadores deben recibir educación sobre dosis de estrés, inyección de hidrocortisona y signos de crisis suprarrenal.
La forma no clásica se trata solo cuando existen síntomas relevantes, progresión pediátrica o problemas reproductivos.
El seguimiento a largo plazo debe incluir crecimiento, metabolismo, salud ósea, fertilidad, tumores de restos suprarrenales, función sexual y bienestar psicológico.
El consejo genético y la planificación preconcepcional son componentes esenciales. El tratamiento prenatal con dexametasona sigue siendo experimental.
Las nuevas formulaciones de hidrocortisona y crinecerfont pueden mejorar el control reduciendo la exposición a glucocorticoides, aunque no sustituyen el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal ni la prevención de crisis.

BIBLIOGRAFÍA

Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088.
Nimkarn S, Gangishetti PK, Yau M, New MI. 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; 1993-2026.
El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2017;390(10108):2194-2210.
Livadas S, Bothou C. Management of the female with non-classical congenital adrenal hyperplasia. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:366.
Uslar T, Olmos R, Martínez-Aguayo A, Baudrand R. Clinical update on congenital adrenal hyperplasia: recommendations from a multidisciplinary adrenal program. J Clin Med. 2023;12(8):3128.
Han TS, Walker BR, Arlt W, Ross RJ. Treatment and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(2):115-124.
Nordenström A, Falhammar H. Long-term outcomes of congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab (Seoul). 2022;37(4):587-598.
Pofi R, Prete A, Thornton-Jones V, Ross RJ. Long-term health consequences of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2024;100(1):3-17.
Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
Concolino P, Costella A. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency: a comprehensive focus on 233 pathogenic variants of CYP21A2 gene. Mol Diagn Ther. 2018;22(3):261-280.
Ishii T, Anzo M, Adachi M, Onigata K, Kusuda S, Nagasaki K, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency (2021 revision). Clin Pediatr Endocrinol. 2022;31(3):116-143.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389.
van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151 Suppl 3:U71-U75.
Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril. 1999;72(5):915-925.
Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2005;365(9477):2125-2136.
Maher JY, Gomez-Lobo V, Merke DP. The management of congenital adrenal hyperplasia during preconception, pregnancy, and postpartum. Rev Endocr Metab Disord. 2023;24(1):71-84.
Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-180.
Auchus RJ. Management of the adult with congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:614107.
Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Stikkelbroeck MM, Sweep FC, Hermus AR. Testicular adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):209-220.
Nowotny HF, Falhammar H, Reisch N. Prenatal and pregnancy management of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2024;101(1):3-16.
Okpaise OO, Witchel SF, Lee PA. Prenatal diagnosis and in utero treatment of congenital adrenal hyperplasia: an up-to-date comprehensive review. Prenat Diagn. 2024;44(5):544-557.
Merke DP, Mallappa A, Arlt W, Brac de la Perrière A, Lindén Hirschberg A, Juul A, et al. Modified-release hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):e2063-e2077.
Arlt W, et al. Long-term outcomes in patients with congenital adrenal hyperplasia treated with modified-release hydrocortisone. Eur J Endocrinol. 2025;193(1):76-89.
Auchus RJ, Sarafoglou K, Fechner PY, Vogiatzi MG, Imel EA, Davis SM, et al. Phase 3 trial of crinecerfont in adult congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2024;391(6):504-514.
Sarafoglou K, Kim MS, Lodish M, et al. Phase 3 trial of crinecerfont in pediatric congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2024;391(6):493-503.
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for congenital adrenal hyperplasia. Silver Spring: FDA; 2024.

ANEXOS

Tabla 1. Principales formas de hiperplasia suprarrenal congénita.

Defecto	Perfil hormonal orientativo	Presentación característica
21-hidroxilasa (CYP21A2)	↓ cortisol; aldosterona variable; ↑ 17-OHP y andrógenos	Pérdida salina, virilización simple o forma no clásica
11β-hidroxilasa (CYP11B1)	↓ cortisol; ↑ 11-desoxicorticosterona y andrógenos	Virilización e hipertensión
3β-HSD tipo 2 (HSD3B2)	Déficit variable de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales	Pérdida salina y desarrollo sexual atípico
17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1)	↓ cortisol y esteroides sexuales; exceso mineralocorticoide	Hipertensión, hipopotasemia e hipogonadismo
P450 oxidoreductasa (POR)	Alteración combinada de enzimas microsomales	Desarrollo sexual atípico y posibles malformaciones
StAR/CYP11A1	Defecto inicial de esteroidogénesis	Insuficiencia suprarrenal grave y alteración del desarrollo sexual

Tabla 2. Comparación clínica de los fenotipos por déficit de 21-hidroxilasa.

Fenotipo	Edad habitual	Virilización prenatal	Pérdida salina	17-OHP	Tratamiento
Clásica con pérdida salina	Neonatal	Frecuente en 46,XX	Sí	Muy elevada	Hidrocortisona + fludrocortisona + sodio
Clásica virilizante simple	Neonatal/infancia	Frecuente en 46,XX	No espontánea	Muy elevada	Hidrocortisona; valorar mineralocorticoide
No clásica	Infancia tardía-adultez	Ausente al nacimiento	No	Basal o estimulada elevada	Solo si sintomática o por fertilidad

Tabla 3. Monitorización del paciente con hiperplasia suprarrenal congénita.

Dominio	Variables	Periodicidad orientativa
Crecimiento y pubertad	Talla, peso, IMC, velocidad de crecimiento, estadio puberal	Cada 3-6 meses en crecimiento
Maduración ósea	Radiografía de mano	Si crecimiento acelerado o cambios clínicos; habitualmente anual
Control androgénico	17-OHP y androstenediona en horario estandarizado	Cada 3-6 meses o tras cambios de dosis
Mineralocorticoide	Presión arterial, sodio, potasio, renina	Cada 3-6 meses; más frecuente en lactantes
Riesgo metabólico	Peso, presión arterial, glucemia/HbA1c, lípidos	Al menos anual en adultos
Salud ósea	Factores de riesgo; densitometría si indicada	Individualizada
Fertilidad masculina	Exploración testicular y ecografía	Desde adolescencia; periodicidad según hallazgos
Seguridad	Educación sobre estrés, kit de hidrocortisona, identificación médica	Revisar en cada visita

Tabla 4. Síntesis de intervenciones terapéuticas.

Intervención	Finalidad	Uso principal	Limitaciones
Hidrocortisona inmediata	Sustitución de cortisol y control de ACTH	Primera elección durante crecimiento	Variabilidad farmacocinética; dosis múltiples
Fludrocortisona	Sustitución mineralocorticoidea	Formas clásicas, especialmente pérdida salina	Hipertensión o supresión de renina si exceso
Sodio oral	Compensa pérdidas y bajo aporte neonatal	Lactantes con pérdida salina	Ajustar a dieta y evolución
Prednisolona/dexametasona	Supresión prolongada de ACTH	Adultos seleccionados	Mayor riesgo metabólico y de sobretratamiento
Anticonceptivos/antiandrógenos	Control sintomático del hiperandrogenismo	Mujeres con forma no clásica sin deseo gestacional	Necesidad de anticoncepción con antiandrógenos
Hidrocortisona de liberación modificada	Mejor cobertura circadiana	Adolescentes/adultos seleccionados según disponibilidad	Coste y evidencia a largo plazo
Crinecerfont	Antagonismo CRF1; reducción de ACTH y andrógenos	Adyuvante en HSC clásica	No sustituye glucocorticoides; acceso territorial variable