Metadona para el tratamiento del dolor agudo posoperatorio

AUTORES

1. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Marcos Buey Aguilar, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España
3. Pablo Abadías Acín, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España
4. Eva Cortés Inglés, Médica Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España
5. Laura Mínguez Braulio, Médica Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España
6. Alejandro Millán Arrazola, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España

RESUMEN

El dolor posoperatorio mal controlado puede impedir la recuperación funcional, reducir la satisfacción del paciente y aumentar las complicaciones posquirúrgicas. Menos del 50% de los pacientes que se someten a una intervención quirúrgica refieren un adecuado control del dolor. El uso de metadona en el manejo del dolor posoperatorio agudo es una estrategia emergente que ofrece ventajas sobre los opioides convencionales. La metadona (6-dimetilamino-4, 4-difenil-3-heptanona) se sintetizó por primera vez en 1937 y es un potente agonista de los receptores mu y delta, que actúa tanto a nivel central como periférico. Produce una potente analgesia sostenida mediante la activación de los receptores opioides mu, NMDA, 5HT3 y noradrenalina, pudiendo ser útil para controlar el dolor neuropático, reduciendo la necesidad de opioides. También se ha observado un efecto favorable sobre situaciones de hiperalgesia, alodinia y tolerancia a los opioides, pudiendo influir y mejorar el estado de ánimo de los pacientes. La duración de acción prolongada de la metadona da como resultado menores requerimientos posoperatorios de opiáceos y puntuaciones generales de dolor más bajas en comparación con otros opioides. Sin embargo, los efectos prolongados de la metadona tienen el potencial de causar depresión respiratoria aguda y/o prolongada. La metadona es una excelente alternativa para el tratamiento del dolor posoperatorio agudo.

PALABRAS CLAVE

Metadona, dolor agudo, analgésicos opioides.

ABSTRACT

Poorly controlled postoperative pain can impede functional recovery, reduce patient satisfaction and increase postoperative complications. Less than 50% of patients undergoing surgery report adequate pain control. The use of methadone in the management of acute postoperative pain is an emerging strategy that offers advantages over conventional opioids. Methadone (6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-3-heptanone) was first synthesized in 1937 and is a potent mu- and delta-receptor agonist, acting both centrally and peripherally. It produces potent sustained analgesia through activation of mu, NMDA, 5HT3 and noradrenaline opioid receptors and may be useful in controlling neuropathic pain, reducing the need for opioids. A favorable effect on situations of hyperalgesia, allodynia and tolerance to opioids has also been observed, being able to influence and improve the mood of patients. The prolonged duration of action of methadone results in lower postoperative opioid requirements and lower overall pain scores compared to other opioids. However, the prolonged effects of methadone have the potential to cause acute and/or prolonged respiratory depression. Methadone is an excellent alternative for the treatment of acute postoperative pain.

KEY WORDS

Methadone, acute pain, analgesics opioid.

INTRODUCCIÓN

El dolor posoperatorio mal controlado puede impedir la recuperación funcional, reducir la satisfacción del paciente y aumentar las complicaciones posquirúrgicas. Menos del 50% de los pacientes que se someten a una intervención quirúrgica refieren un adecuado control del dolor. El manejo del dolor agudo posoperatorio depende en gran medida de la adecuada utilización de analgésicos, entre los que se incluyen los opioides. Actualmente, los nuevos opioides muestran diferencias significativas en los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos, lo que permite personalizar el tratamiento y disminuir los efectos secundarios no deseados. A pesar de esto, las complicaciones de los opioides persisten, pudiendo llegar a producir la aparición de dolor refractario.

La metadona es un opioide que se ha utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento de pacientes con dolor crónico y/o oncológico y como terapia de mantenimiento para pacientes con trastorno por consumo de opioides. El objetivo de este trabajo es mostrar información sobre este fármaco para el manejo del dolor posoperatorio agudo en pacientes que no han sido tratados con opiáceos.

MATERIAL Y MÉTODO

Este trabajo corresponde a una revisión narrativa no sistemática de los artículos publicados en inglés y español de la información recogida en diferentes bases de datos y en búsqueda libre. La estrategia de búsqueda se realizó mediante una combinación entre lenguaje controlado y texto libre. Con los artículos seleccionados se obtuvieron los siguientes resultados.

RESULTADOS

La metadona (6-dimetilamino-4, 4-difenil-3-heptanona) se sintetizó por primera vez en 1937 y es un potente agonista de los receptores mu y delta, que actúa tanto a nivel central como periférico. También es un antagonista no competitivo de N-metil-D-aspartato e inhibe la recaptación de serotonina (5HT3) y noradrenalina (NA) en concentraciones relevantes¹. Posee una alta solubilidad en el tejido adiposo y una alta unión a proteínas plasmáticas, lo que le confiere una larga vida media y una acción prolongada. Su metabolismo se realiza a través del citocromo CYP2B6 y la expresión variable de esta enzima es la causante de que la metadona sea susceptible a variaciones en su vida media e interacciones farmacológicas. Es el fármaco opioide que presenta una mayor vida media, oscilando entre 15 y 60 horas. Sus metabolitos inactivos se eliminan por la orina².

Cuando se administra por vía parenteral, la metadona se considera equipotente a la morfina intravenosa. Sin embargo, con dosis crecientes de metadona, la relación no permanece lineal y la metadona se vuelve relativamente más potente. Actualmente no existe un consenso en los índices de conversión definitivos. Un régimen publicado sugiere una proporción de conversión de 4:1 en pacientes que reciben < 90 mg/día de morfina oral equivalente a metadona oral, 8:1 para 90 a 300 mg/día y 12:1 en 0,300 mg/día. Presenta un inicio de acción de unos cinco minutos tras su administración intravenosa³. La duración de la analgesia depende de la dosis administrada. Las dosis pequeñas (ej. 5 mg) terminan su redistribución en menos de 5 horas, mientras que dosis superiores (ej. 20 mg) pueden durar hasta 24 horas o una vida media de eliminación. La metadona produce una potente analgesia sostenida mediante la activación de los receptores opioides mu. Su actividad sobre los receptores NMDA y la inhibición de la recaptación de 5HT3 y NA, puede ser útil para controlar el dolor neuropático, reduciendo la necesidad de opioides. También se ha observado un efecto favorable sobre situaciones de hiperalgesia, alodinia y tolerancia a los opioides, pudiendo influir y mejorar el estado de ánimo de los pacientes^3,4.

Al igual que con otros opioides, la metadona puede producir depresión respiratoria debido a la disminución de la reactividad de los quimiorreceptores y al aumento de las concentraciones de dióxido de carbono. La larga vida media de la metadona aumenta potencialmente el riesgo de depresión respiratoria prolongada. En pacientes que no han recibido tratamiento previo con opioides, las dosis más bajas pueden ser suficientes para causar una sobredosis fatal, mientras que, en pacientes tolerantes, se requerirán dosis más altas para producir una depresión cardíaca y respiratoria. La monitorización cuidadosa de la frecuencia respiratoria y el nivel del estado de conciencia debe realizarse durante las 24 a 48 horas siguientes tras la administración en pacientes sin tratamiento previo con opioides que reciben grandes dosis de metadona en la cirugía. La metadona, al igual que otros agonistas de los receptores mu, produce náuseas y vómitos, meiosis, estreñimiento, disfunción sexual y tolerancia cruzada⁵.

Durante el período perioperatorio, la metadona se puede administrar de forma intravenosa a pacientes sin experiencia previa con opioides, como una dosis única en la inducción para procedimientos que se espera que causen dolor posoperatorio prolongado e intenso, como una cirugía mayor de columna. El objetivo es

conseguir concentraciones en sangre que superen el umbral analgésico mínimo pero que estén por debajo de concentraciones que puedan producir depresión respiratoria. Varios ensayos controlados aleatorios han utilizado dosis variables que oscilan entre 0,17 y 0,3 mg/kg. Un régimen de uso común es un bolo único intravenoso de 20 mg para pacientes jóvenes en buen estado físico y 15 mg para pacientes mayores o aquellos con fisiología comprometida. Tras finalizar la intervención se pueden administrar más bolos de metadona intravenosa (ej. incrementos de 2 mg a intervalos de 20 minutos) o utilizar opioides de uso más común según la pauta institucional. Es importante que la dosis de metadona se adapte al paciente y se contextualice en presencia de factores de riesgo. El uso continuado de metadona más allá del período perioperatorio inmediato no se recomienda ampliamente a menos que esté respaldado por un servicio de dolor agudo experto y se proporcione un control continuo de la frecuencia respiratoria y la sedación en una unidad especializada de alta dependencia. Los niveles plasmáticos estables se alcanzan aproximadamente al 4º – 5º días en este contexto (4 – 5 vidas medias del fármaco)⁶.

La duración de acción prolongada de la metadona da como resultado menores requerimientos posoperatorios de opiáceos y puntuaciones generales de dolor más bajas en comparación con otros opioides como el fentanilo. Con una menor necesidad de dosis posteriores de analgesia de «rescate» en el posoperatorio, el uso intraoperatorio de metadona puede atenuar la hipoventilación, las náuseas y los vómitos y el desarrollo de íleo. Además, la satisfacción del paciente y la calidad percibida del manejo del dolor mejoran en comparación a los opioides convencionales. La metadona se ha investigado en cirugías mayores cardíacas, espinales, ginecológicas y abdominales superiores, y todas revelaron una disminución del total de opioides solicitados en la recuperación y una disminución de la intensidad del dolor. Las dosis más bajas de metadona (0,1 mg/kg) probadas en cirugía ambulatoria (p. ej., colecistectomía laparoscópica) otorgaron beneficios similares. La analgesia prolongada de la metadona y la combinación única de acciones sobre el sistema nervioso central (inhibición de NMDA, potenciación de NA y 5 HT) es beneficiosa para disminuir el dolor intenso y el riesgo posterior de dolor persistente y/o neuropático tras una una cirugía mayor compleja. Se postula que la actividad antagónica de la metadona en el período preoperatorio puede disminuir el riesgo de transmisión de dolor agudo a crónico y el desarrollo de sintomatología neuropática. La metadona también ofrece ventajas para las personas que acuden a operarse con antecedentes de uso crónico de opioides⁵.

El uso de metadona es sofisticado y complejo en comparación con la terapia con opiáceos convencional. Si bien los efectos secundarios comunes de los opioides se aplican al uso de metadona, los médicos deben estar especialmente atentos a los eventos adversos específicos. Teóricamente, los efectos prolongados de la metadona tienen el potencial de causar depresión respiratoria aguda y/o prolongada. Se cree que el riesgo de toxicidad es mayor en el inicio o si existe un aumento de la dosis administrada, ya que los efectos analgésicos máximos pueden no ocurrir hasta 5 días después del inicio. Un estudio de cohorte retrospectivo mostró que el sexo masculino, el aumento de la edad, la puntuación alta de la Sociedad Estadounidense de Anestesiología y la administración de dosis ulteriores de metadona posoperatoria se asociaron con depresión respiratoria. Afortunadamente, todos los ensayos controlados aleatorios en la literatura que compararon la metadona con otros opioides perioperatorios no observaron diferencias en la incidencia de depresión respiratoria o eventos hipóxicos. Por lo tanto y de manera similar al manejo convencional con opioides, es prudente utilizar metadona intravenosa en pacientes de mayor riesgo, como los que presentan obesidad mórbida, apnea obstructiva del sueño, disfunción renal o hepática. La vida media de la naloxona (90 minutos) es significativamente más corta que la de la metadona (35 horas). Si se usa naloxona para revertir la depresión respiratoria relacionada con la metadona, es posible que haya que administrar en perfusión continua. Si bien la metadona puede prolongar los intervalos QTc en dosis altas o con el uso continuo, una sola dosis en bolo de metadona no se ha asociado con una mayor incidencia de eventos cardíacos. El uso crónico o la utilización de grandes dosis de metadona oral que excedan los 120 mg por día, rara vez puede causar una prolongación del intervalo QTc, lo que puede provocar una Torsades de Pointes y muerte súbita cardíaca⁷.

CONCLUSIONES

El uso de opioides en el tratamiento del dolor agudo es omnipresente, independientemente de las complicaciones y eventos adversos. La metadona se ha empleado durante mucho tiempo en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides. Sin embargo, a pesar de las dudas de los médicos, la metadona es una excelente alternativa para el tratamiento del dolor posoperatorio agudo.

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