Mutación CCR5-Δ32 en la resistencia y curación del VIH. Una revisión bibliográfica

 

Autores

1. Eduardo Forte Sánchez. Enfermero en Urgencias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, España.
2. Emanuel Ibrian Simion. Enfermero en la Unidad de Cuidados Intensivos de Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet, España.
3. Cecilia Gil Villafranca Enfermera en Urgencias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, España.
4. Sonia Ribagorda Roy. Enfermera en Urgencias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, España.
5. Theodora Gabriela Lacrima. Enfermera en el pabellón de Psicogeriatría del CRP Ntra. Sra. del Pilar, España.
6. Andrés Ferrer Gómez. Enfermero en la Unidad de Cardiología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, España.

 

RESUMEN

Desde la aparición del VIH se han desarrollado múltiples estrategias terapéuticas para controlar la infección. El tratamiento actual es la terapia antirretroviral que, al no ser una terapia curativa, persiste el interés en encontrar una. Mediante trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas se ha descubierto que la mutación CCR5-Δ32 confiere resistencia natural al VIH y puede llegar a erradicarlo, pero conlleva riesgos muy elevados, así que no se considera una opción terapéutica factible. En este contexto emerge la terapia génica, cuyo objetivo es transferir dicha mutación y ser segura y efectiva.

PALABRAS CLAVE

VIH, CCR5, terapia génica, edición genética, tratamiento, efectividad, trasplantes.

ABSTRACT

Since the emergence of HIV, multiple therapeutic strategies have been developed to control the infection. The current treatment is antiretroviral therapy which, as it is not curative, has sustained the interest in finding a definitive cure. Allogeneic hematopoietic stem cell transplants have shown that the CCR5-Δ32 mutation confers natural resistance to HIV and may even lead to its eradication. However, due to the high associated risks, this approach is not considered a feasible therapeutic option. In this context, gene therapy emerges as a promising strategy, aiming to transfer this mutation in a safe and effective manner.

KEY WORDS

HIV, CCR5, gene therapy, gene editing, treatment, effectiveness, transplants.

INTRODUCCIÓN

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que pertenece a la familia de los lentivirus descubierto a comienzos de los años 80, pero no fue hasta 1986 cuando fue denominado de este modo. Existen 2 tipos: VIH-1 y VIH-2. Ambos tienen la capacidad de producir síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pero el VIH-2 presenta una patogenicidad y transmisibilidad mucho menor que el VIH-1. Por este motivo, este último es el responsable de la pandemia mundial de SIDA^1,2. Desde que comenzó dicha pandemia, unas 84,2 millones de personas se han infectado por VIH y casi la mitad, 41,2 millones, han fallecido por complicaciones relacionadas con el SIDA³.

Las tres vías principales de propagación del VIH-1 son el sexo, las inyecciones intravenosas con jeringas y la transmisión vertical en el parto, siendo la primera la más habitual. En la infección por VIH se diferencian tres etapas: la infección aguda, la infección crónica (o latencia clínica) y SIDA. Esta corresponde con la etapa de la enfermedad clínica⁴. Cuando tiene lugar la infección por VIH, el ADN proviral se integra en el genoma de las células huésped a través de su receptor CD4. Las células infectadas son fundamentalmente linfocitos T CD4, siendo estos el principal reservorio del VIH, aunque también puede afectar a otras como macrófagos o monocitos. Incluso cuando se consigue suprimir la replicación viral con tratamiento, hay una infección latente¹.

Los 2 correceptores de superficie que están implicados en la entrada del VIH en las células inmunitarias son el CCR5 y el CXCR4. Hay cepas que emplean el receptor CCR5 para entrar en la célula, otras que utilizan el CXCR4 y otras que utilizan ambos: según esto, el VIH es de tropismo R5, X4 o mixto, siendo el más frecuente el de tropismo R5⁵. Sabemos que existe una mutación en el gen CCR5 denominada CCR5-Δ32 que otorga a la persona resistencia frente al VIH de tropismo R5. De este modo, al no existir el gen CCR5 innato, el VIH no puede entrar en las células. Sin embargo, puesto que dicha mutación no afecta al gen CXCR4, no se establece resistencia al VIH de tropismo X4 o mixto. Esta mutación no es muy frecuente y se encuentra sobre todo en Europa. Concretamente, en España, alrededor del 8% de la población la posee. El gen más común, CCR5, se denomina wild type, mientras que el que está en minoría, CCR5-Δ32, se denomina mutant⁶.

En la actualidad, el tratamiento principal para el VIH-1/SIDA es la terapia antirretroviral combinada, que consiste en una asociación de varios fármacos que bloquean de manera efectiva las funciones de diversas proteínas virales durante la replicación del VIH-1. Con este tratamiento se consigue suprimir la replicación del virus pero, al no poder eliminar los reservorios virales latentes que este virus origina, no es un tratamiento curativo. Además, presenta otros inconvenientes, como son su elevado costo, el tratamiento de por vida o el aumento del riesgo de padecer enfermedad hepática crónica, cardiovascular y cerebrovascular, entre otros⁷.

Hasta la fecha se ha podido lograr la curación del VIH mediante trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas, utilizados principalmente para tratar cánceres cuando no hay otras opciones terapéuticas. Sin embargo, el paciente presenta una importante vulnerabilidad ante diferentes infecciones al estar inmunodeprimido hasta que se crea suficiente injerto de la médula ósea del donante. Además, pueden producirse reacciones adversas muy graves, como la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que ocurre cuando la inmunosupresión no es efectiva, o que su cáncer recidive; situaciones que suponen que el riesgo de muerte es elevado⁸.

La ciencia sigue investigando para encontrar tratamientos alternativos más eficaces que puedan llegar a erradicar el virus completamente. En este contexto, la terapia génica ha emergido de forma prometedora. Este tipo de terapia engloba cualquier procedimiento en el que se modifican genéticamente las células de un paciente con el objetivo de erradicar o mitigar una patología⁹. Esta modificación genética puede realizarse de varias formas: introduciendo genes que no posee la persona, inhibiendo genes que sí posee pero que están sobreexpresados y/o corrigiendo genes defectuosos. Con ello se consigue incorporar una nueva función, restaurar una función celular que se encuentra ausente o defectuosa o interferir con una función celular no buscada [10]. En el caso del VIH, con esta terapia se busca modificar las células del sistema inmunológico para que adquieran resistencia al virus. Para esta enfermedad existen 3 tipos de terapia génica mediadas por nucleasas: nucleasas similares a activadores de transcripción (TALEN), nucleasas de dedo de zinc (ZFN) y la nucleasa 9 asociada a CRISPR (Cas9)⁴.

 

OBJETIVOS

Objetivo general:

• Analizar el impacto de la mutación CCR5-Δ32 en la resistencia y curación del VIH, valorando su potencial como alternativa al tratamiento antirretroviral.

 

Objetivos específicos:

• Evaluar la capacidad curativa y las complicaciones asociadas a los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas con mutación CCR5-Δ32.
• Sintetizar la eficacia y viabilidad de las terapias génicas que replican la mutación CCR5-Δ32.

 

METODOLOGÍA

La metodología de esta revisión fue guiada mediante la lista de comprobación Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [11]. Para elaborar la pregunta de investigación se siguió el principio “PICO”: población, intervención, comparación y outcomes (resultados), que se muestra en la Tabla 1.

Se han consultado bases de datos como PubMed, ScienceDirect y Scielo. Se limitó la búsqueda a artículos originales a texto completo publicados en los últimos 5 años publicados en inglés y en español. Además de la búsqueda estructurada en bases de datos científicas, se utilizó la técnica de bola de nieve para identificar artículos relevantes a partir de las referencias citadas en los estudios seleccionados inicialmente. Esta estrategia fue especialmente útil para localizar literatura complementaria que no apareció en las búsquedas principales, pero que resultó pertinente para los objetivos de la revisión, aunque su publicación fuese anterior a la acotación temporal establecida.

Se han empleado una serie de palabras clave combinadas con operadores booleanos, como AND y OR para afinar la búsqueda. Estas palabras han sido: VIH/HIV, CCR5/CCR5, terapia génica/gene therapy, edición genética/gene editing, tratamiento/treatment, efectividad/ effectiveness, trasplantes/transplants. Los criterios de inclusión y exclusión quedan detallados en la Tabla 2.

RESULTADOS

Finalmente se incluyeron 4 estudios para su análisis, cuyas características se detallan en la Tabla 3.

En los estudios seleccionados participaron un total de 16 personas. En el estudio realizado por Hütter¹² participó un hombre, al igual que en el de Sáez-Cirión¹³, mientras que en el estudio de Tebas¹⁴ participaron 14 personas, de las cuales 13 fueron hombres y 1 fue mujer. En el estudio de Romito¹⁵ no participaron personas, pero se llevó a cabo en células humanas en un laboratorio.

En los estudios de caso clínico la obtención de datos e información se llevó a cabo a través de la recopilación de toda la información existente sobre su proceso, recogida en su historia clínica. Por otro lado, en los 2 estudios restantes, la información se obtuvo a partir de los procedimientos experimentales desarrollados en el marco de cada investigación, mediante la observación y análisis de los resultados generados en condiciones controladas de laboratorio. De acuerdo a los objetivos propuestos, a continuación se detallan los principales resultados obtenidos:

Eficacia de los trasplantes alogénicos con mutación CCR5-Δ32: seguridad y efectos adversos:

El estudio de Hütter presenta el caso de un hombre de 40 años diagnosticado de leucemia mieloide aguda en 2007, y previamente de infección por VIH-1 de tropismo R5, controlada mediante terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Para tratar la leucemia, inicialmente recibió tres ciclos de quimioterapia. Tras el primer ciclo, desarrolló toxicidad hepática e insuficiencia renal, lo que obligó a suspender temporalmente la TARGA. Esto provocó un rebote viral, que se resolvió al retomar el tratamiento antirretroviral, logrando nuevamente una carga viral indetectable.

Siete meses después, la leucemia recidivó y el paciente fue sometido a un trasplante alogénico de células madre CD34+ de un donante HLA idéntico, homocigoto para la mutación CCR5-Δ32. La TARGA se interrumpió el día previo al trasplante y no se volvió a administrar. El injerto se integró con éxito, y salvo una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) cutánea leve tratada con ciclosporina, no se reportaron efectos adversos graves ni infecciones.

Un año después, tras una nueva recaída de la leucemia, se realizó un segundo trasplante del mismo donante. Este procedimiento resultó en un quimerismo completo, con reemplazo total de las células del sistema inmunitario por células portadoras de la mutación CCR5-Δ32. Desde entonces, el paciente ha mantenido una carga viral indetectable sin necesidad de tratamiento antirretroviral, convirtiéndose en el primer caso documentado de curación del VIH¹².

Curación sin mutación CCR5-Δ32: nuevos hallazgos y riesgos clínicos:

Por su parte, el estudio de Sáez-Cirión describe el caso de un hombre de 53 años diagnosticado en 2018 con sarcoma mieloide, además de portar VIH-1 desde 1990, controlado con terapia antirretroviral (TAR). Para tratar el cáncer recibió un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de un donante con genotipo CCR5 wild type. Al mes del procedimiento, se logró un quimerismo completo.

El paciente logró la remisión del sarcoma, aunque presentó múltiples complicaciones postrasplante: EICH hepática aguda con recaídas, EICH cutánea crónica leve y EICH neurológica atípica. Ante el riesgo de interacciones medicamentosas, su TAR fue progresivamente simplificada hasta su suspensión definitiva, 40 meses después del trasplante.

Durante los 32 meses siguientes a la interrupción analítica del tratamiento (IAT), no se detectó carga viral, consolidándose como el primer paciente curado de VIH sin la mutación CCR5-Δ32, y el sexto caso de curación documentado. Además, se realizaron pruebas altamente sensibles que no evidenciaron provirus replicantes ni intactos. La disminución progresiva de los anticuerpos anti-VIH tras la interrupción del tratamiento, junto con la comprobación de que sus linfocitos T CD4+ seguían siendo susceptibles al VIH, descarta una respuesta inmune potenciada como causa de la ausencia de rebote viral¹³.

Eficacia de la terapia génica basada en la mutación CCR5-Δ32 en modelos celulares:

El estudio de Romito evaluó una terapia génica experimental mediada por nucleasas TALEN, dirigida a inducir la mutación CCR5-Δ32 en linfocitos T CD4+. La edición genética logró una inactivación del gen CCR5 en el 90% de las células tratadas, alcanzando un nivel de especificidad superior al de estudios previos. Con el objetivo de analizar su eficacia frente al VIH-1 con tropismo R5, se establecieron cuatro grupos experimentales con diferentes proporciones de linfocitos modificados y no modificados. Todos los grupos fueron expuestos al virus bajo condiciones de baja y alta multiplicidad de infección (MOI). Los resultados se detallan en la Tabla 4.

Los datos mostraron que la resistencia al VIH-1 con tropismo R5 se alcanzaba únicamente cuando la proporción de linfocitos editados es elevada. Frente a cepas con tropismo X4, la terapia no tuvo ningún efecto protector. Además, se observó que los linfocitos modificados mantuvieron características funcionales y de proliferación similares a las células no editadas, siendo genéticamente estables y con bajo riesgo de genotoxicidad¹⁵.

Aplicación de la terapia génica en humanos: eficacia parcial y control temporal del VIH:

El estudio de Tebas evaluó una terapia génica en fase clínica basada en nucleasas ZFN, aplicada a 14 personas adultas con VIH-1 que mantenían una carga viral controlada mediante TAR. A cada participante se le administró una infusión intravenosa de 10.000 millones de linfocitos T CD4+ con el gen CCR5 inactivado, sin que se produjeran reacciones adversas graves. Los participantes se distribuyeron en tres cohortes experimentales, diferenciadas por su genotipo CCR5 y la administración previa de ciclofosfamida, como se muestra en la Tabla 5.

La mayoría de los participantes experimentaron un rebote viral en la semana 4 tras la IAT, alcanzando la viremia máxima en la semana 8. El pretratamiento con ciclofosfamida no tuvo efecto aparente en el control de la infección. A las 16 semanas de IAT, se recomendó a todos los participantes reiniciar la TAR. No obstante, tres individuos (uno, de la cohorte 2 y dos, de la cohorte 3) lograron mantener un control parcial de la viremia durante varias semanas después del rebote, prolongando su IAT hasta las semanas 26, 33 y 34, respectivamente.

Adicionalmente, solo en los participantes de la cohorte 3, portadores del alelo heterocigoto CCR5-Δ32, se observó una reducción del reservorio viral latente del VIH-1. En el resto de los participantes, dicho reservorio permaneció sin cambios. Por otro lado, también se pudo observar que sólo en los individuos de la cohorte 3 se redujo el reservorio vital latente del VIH-1, en el resto de los participantes ni aumentó ni disminuyó¹⁴.

DISCUSIÓN

La suspensión de la terapia antirretroviral (TAR) en personas portadoras del VIH suele conllevar la reactivación de la carga viral en un corto periodo de tiempo. Sin embargo, el estudio de Hütter evidenció un caso excepcional: un paciente que, tras recibir un trasplante alogénico de células madre de un donante homocigoto para la mutación CCR5-Δ32, alcanzó un quimerismo completo y logró la primera curación documentada del VIH [12] A raíz de este hallazgo, se replicó la intervención en otros cuatro pacientes que, tras recibir un trasplante bajo condiciones similares, también lograron la curación de la infección como efecto secundario al tratamiento de su patología hematológica¹³. No obstante, este tipo de intervención presenta importantes limitaciones clínicas: los riesgos asociados al procedimiento⁸, las reacciones adversas como la enfermedad injerto contra huésped, y la dificultad para encontrar donantes compatibles con mutación CCR5-Δ32, hacen que el trasplante no se considere una opción terapéutica viable para tratar el VIH de forma generalizada¹³.

Como alternativa, la investigación se ha enfocado en la edición genética dirigida del gen CCR5 para replicar artificialmente la mutación CCR5-Δ32 y, con ello, inducir resistencia al virus sin recurrir a un trasplante¹². En este sentido, todos los estudios revisados coinciden en que la mutación CCR5-Δ32 confiere resistencia frente al VIH y puede favorecer su erradicación en casos concretos^12,13,14,15. Hasta el año 2024, se asumía que esta mutación era imprescindible para lograr la curación, ya que todos los casos tratados con un trasplante de células con CCR5 wild type habían sufrido rebote viral. El estudio de Sáez-Cirión contradice esta premisa, documentando el primer caso de curación sin la mutación CCR5-Δ32, lo que abre nuevas hipótesis sobre otros posibles factores implicados en la eliminación del virus. A pesar de ello, se mantiene que la mutación sí confiere resistencia celular al VIH, ya que los linfocitos T del paciente sin la mutación seguían siendo susceptibles a la infección¹³. Asimismo, tanto en el estudio de Hütter como en el de Sáez-Cirión, se logró un quimerismo completo, mientras que en otros pacientes en los que esto no ocurrió, se detectó ADN viral residual en sangre. Esto sugiere que la obtención de quimerismo completo podría ser un factor determinante en la curación^12,13.

Por otro lado, Romito logró, en un modelo celular, la generación de linfocitos T CD4+ modificados genéticamente que fueron estables, seguros y resistentes al VIH-1 con tropismo R5. La edición del gen CCR5 alcanzó una eficacia del 90% en las células tratadas, siendo esta alta frecuencia fundamental para impedir la infección viral¹⁵. En trabajos anteriores no se había logrado este nivel de especificidad ni de resistencia, debido a bajas tasas de edición o efectos inespecíficos. A pesar de estos resultados prometedores, al tratarse de un estudio preclínico, su eficacia y seguridad en humanos todavía no se han validado^16,17,18,19.

En el estudio de Tebas, ya en fase clínica, se observó que la terapia génica basada en ZFN fue bien tolerada y permitió un control parcial de la viremia tras la suspensión de la TAR. Aunque la mayoría de los participantes experimentaron rebote viral, tres de ellos (especialmente aquellos heterocigotos para la mutación CCR5-Δ32) lograron mantener bajos niveles de viremia durante semanas, lo que sugiere que la presencia de un alelo mutado puede conferir cierta resistencia parcial, aunque no sea suficiente por sí sola para lograr la curación¹⁴.

CONCLUSIONES

Reemplazar el sistema inmunitario de personas portadoras de VIH por otro que sea resistente al virus representa una de las claves para alcanzar su curación. Esta curación, junto con la resistencia frente al VIH, ha demostrado ser posible mediante trasplantes alogénicos de células madre de donantes homocigotos para la mutación CCR5-Δ32. No obstante, esta opción no se considera viable como tratamiento generalizado, debido a las graves reacciones adversas que puede provocar y a la existencia de la terapia antirretroviral (TAR), que continúa siendo el tratamiento estándar por su eficacia y seguridad a largo plazo.

En la actualidad, la mutación CCR5-Δ32 sigue siendo la única capaz de bloquear por completo la infección por VIH. En individuos con genotipo homocigoto, la resistencia es total; en cambio, los heterocigotos siguen siendo susceptibles, aunque en menor grado, debido a que uno de los alelos ya está inactivado. En estos casos, la administración de terapia génica parece aumentar la eficacia del abordaje terapéutico. Por tanto, la edición genética orientada a replicar la mutación CCR5-Δ32 se plantea como una estrategia eficaz para inhibir la replicación del VIH. Aunque hasta el momento no se ha logrado la curación mediante terapia génica, los resultados obtenidos en estudios preclínicos y clínicos iniciales son alentadores, y respaldan la continuidad de la investigación en esta línea.

 

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ANEXOS

Tabla 1. Principio PICO de la pregunta de investigación.

Población	Personas adultas portadoras de VIH
Intervención	Introducción de la mutación CCR5-Δ32
Comparación	Personas sin la mutación CCR5-Δ32
Resultados	Resistencia al VIH (no infección) o curación (control sin tratamiento, remisión sostenida)

Fuente: elaboración propia.

 

Tabla 2. Criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión

Población adulta portadora de VIH.

Estudios que se centren en la mutación CCR5-Δ32 aplicada al tratamiento del VIH.

Criterios de exclusión

Artículos de revisión panorámica o sistemática. Estudios cuya población sea animal.

Estudios que se centren en la mutación CCR5-Δ32 aplicada en otras patologías.

Fuente: Elaboración propia.

 

Tabla 3. Características generales de los estudios incluidos.

Referencia	Año	País	Diseño
Hütter et al.	2009	Alemania	Estudio de caso clínico
Romito et al.	2020	Estados Unidos	Estudio preclínico
Tebas et al.	2021	Estados Unidos	Ensayo clínico
Sáez-Cirión et al.	2024	Suiza	Estudio de caso clínico

Fuente: Elaboración propia.

 

Tabla 4. Efecto de la terapia génica sobre la infección por VIH-1 (tropismo R5) en linfocitos T CD4+ modificados.

Grupo experimental	Composición celular	MOI baja	MOI alta
Grupo 1	100% linfocitos modificados	Infección significativamente reducida	Infección significativamente reducida (leve disminución del efecto protector)
Grupo 2	100% linfocitos no modificados	Sin reducción de la infección	Sin reducción de la infección
Grupo 3	50% linfocitos modificados / 50% linfocitos no modificados	Reducción parcial de la infección	El efecto protector desaparece
Grupo 4	25% linfocitos modificados y 75% linfocitos no modificados	Reducción parcial de la infección	El efecto protector desaparece

Fuente: Elaboración propia a partir de Romito et al. (2020).

 

Tabla 5. Características de las 3 cohortes del estudio.

Cohorte	Participantes	Ciclofosfamida	IAT
1	3, con el genotipo homocigoto CCR5	No	8 semanas después de la infusión
2	6, con el genotipo homocigoto CCR5	Sí, 2 días antes de la infusión	4 semanas después de la infusión
3	5, con el genotipo heterocigoto CCR5-Δ32	Sí, 2 días antes de la infusión	4 semanas después de la infusión

Fuente: Elaboración propia a partir de Tebas et al. (2021).