Posología de tacrolimus para la profilaxis del rechazo de trasplante renal. Influencia del genotipo del citocromo CYP3A5

AUTORES

1. María Pilar Aibar Abad. F.E.A. Farmacia Hospitalaria. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

RESUMEN

El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor ampliamente utilizado en la profilaxis y tratamiento del rechazo en trasplante de riñón que actúa inhibiendo la calcineurina. Este fármaco se caracteriza por su elevada variabilidad inter e interindividual. metaboliza principalmente por la isoenzima, siendo la variabilidad genética en CYP3A5 la que explica la mayor parte de ésta. En la Península Ibérica la posología recomendada se encuentra optimizada para pacientes portadores de alelos no funcionales, por lo que administrar el tacrolimus a dicha dosis a pacientes con alelos funcionales aumenta las posibilidades de rechazo agudo del riñón trasplantado.

PALABRAS CLAVE

Tacrolimus, trasplante de riñón, citocromo P-450 CYP3A.

ABSTRACT

Tacrolimus is an immunosuppressant drug widely used in the prophylaxis and treatment of rejection in kidney transplantation that acts by inhibiting calcineurin. This drug is characterized by its high inter- and inter-individual variability. It is mainly metabolized by the isoenzyme, with genetic variability in CYP3A5 accounting for most of this variability. In the Iberian Peninsula, the recommended dosage is optimized for patients with non-functional alleles, so that administering tacrolimus at this dose to patients with functional alleles increases the chances of acute rejection of the transplanted kidney.

KEY WORDS

Tacrolimus, kidney transplantation, cytochrome P-450 CYP3A.

DESARROLLO DEL TEMA

Uno de los grandes hitos médicos del siglo XX fue la posibilidad de realizar en nuestro país trasplantes renales, hecho que se logró gracias a la sistematización del empleo de terapias inmunosupresoras, siendo sin embargo a día de hoy un reto conseguir el equilibrio entre el efecto inmunosupresor de los fármacos y la respuesta inmunológica del huésped con el fin de evitar las infecciones oportunistas, así como de prevenir el rechazo agudo del órgano trasplantado. Antes de instaurar una terapia inmunosupresora es imprescindible realizar un ejercicio de valoración de la eficacia y potencial toxicidad de la misma, así como individualizar en ciertos casos el tratamiento^1,2.

Entre los fármacos empleados como terapia inmunosupresora se encuentran los corticoides, la azatioprina, los inhibidores de la vía m-TOR, everolimus y sirolimus, los derivados del ácido micofenólico, mofetil micofenólico y ácido micofenólico con recubrimiento entérico, los inhibidores de la calcineurina la ciclosporina A y el tacrólimus, así como diferentes anticuerpos policlonales¹.

El presente trabajo busca profundizar en la posología de tacrolimus empleada en la actualidad es España para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante renal, así como revisar el efecto sobre las concentraciones séricas que presentan los pacientes en función del genotipo del citocromo 3A4 expresado por los mismos.

El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor ampliamente utilizado en la profilaxis y tratamiento del rechazo en trasplante de órgano sólido. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la calcineurina, una fosfoproteína que promueve la transcripción de genes implicados en el crecimiento y diferenciación de los linfocitos T-CD4. Cuando el tacrolimus se une a su diana intracelular, se produce una inhibición de la transcripción de genes como la interleucina-2^(3-5). También frena el crecimiento y diferenciación de células B, al interferir la expresión de receptores de IL-4 y la síntesis de IL-5¹.

El ajuste posológico de este inmunosupresor resulta complicado por su elevada variabilidad farmacocinética (absorción errática, elevada unión a proteínas plasmáticas (98%) y gran volumen de distribución (5-60 l/kg), y farmacodinámica intra e interpaciente, así como por presentar y tener un margen terapéutico estrecho. Debido a ello, se requiere la monitorización de las dosis de forma continuada durante las primeras semanas posteriores al trasplante con el objetivo de alcanzar un nivel sanguíneo adecuado para evitar el rechazo (niveles subterapéuticos) o la nefrotoxicidad (supraterapéuticos)⁶.

El tacrolimus es ampliamente metabolizado por isoenzimas de la familia CYP3A en el interior de los enterocitos y en el hígado. Las principales enzimas implicadas son CYP3A4 y CYP3A5, siendo esta última la predominante^6-8. La glicoproteína P (que codifica el gen ABCB1) también juega un papel fundamental en la biodisponibilidad del tacrolimus, especialmente a nivel intestinal, donde actúa como bomba de eflujo del fármaco^3,9,10.

De todos los factores que influyen en la variabilidad de requerimientos de dosis del tacrolimus, se estima que la variabilidad genética en CYP3A5 explica la mayor parte de ésta. La variante no funcional más frecuente y mejor estudiada de CYP3A5 es CYP3A5*3, localizada en el intrón 3, mediante una alteración del splicing del RNAm que condiciona un truncamiento de la proteína, inhibiendo su actividad. Los otros dos alelos no funcionales de CYP3A5 más conocidos son *6 y *7, presentes fundamentalmente en poblaciones africanas y/o afroamericanas. Su frecuencia varía ampliamente en diferentes poblaciones, siendo el alelo*3 el mayoritario en población caucásica³. La situación más frecuente en la Península Ibérica es que el paciente presente dos copias del alelo CYP3A5*3, motivo por el cual las dosis recomendadas están optimizadas para metabolizadores lentos¹¹.

En el trabajo firmado por Rojas et al. Se concluyó que los pacientes que no presentaban el alelo CYP3A5*3 y que recibían dosis estándar de tacrolimus presentaban una mayor probabilidad de presentar rechazo agudo trasplante de riñón¹², conclusión similar a la establecida en el artículo de Cheng et al.¹³.

La guía CPIC¹⁴ no se posiciona a la hora de recomendar el genotipado de CYP3A5 en pacientes que van a ser sometidos a trasplante, ya que considera que, aunque el impacto de CYP3A5 en los parámetros farmacocinéticos de tacrolimus es claro, no hay suficiente evidencia que demuestre un mejor resultado clínico de la inmunosupresión guiada por genotipo. No obstante, da una serie de recomendaciones acerca de cómo interpretar esta información genética si se dispone de ella y cómo ajustar la dosis inicial de tacrolimus en estos pacientes de cara a alcanzar concentraciones terapéuticas en el menor tiempo posible:

• Metabolizador eficiente o intermedio: Incrementar dosis inicio 1,5-2 veces la dosis estándar (máx. 0,3 mg/ kg/día). Guiar ajuste de dosis en base a niveles sanguíneos obtenidos.
• Metabolizador deficiente: Iniciar tratamiento a dosis estándar. Guiar ajuste de dosis en base a niveles sanguíneos obtenidos.

Estas mismas recomendaciones fueron emitidas en una publicación firmada por Yashwanth Raj T et al. en el cual relacionaban la diferencia en las posologías para alcanzar concentraciones óptimas de tacrolimus con el genotipo del CYP3A5 de los pacientes del estudio, con el fin de prevenir el rechazo del trasplante renal¹⁵.

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