Resistencia a la insulina como predictor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.12.92.002

 

 

AUTORES

1. Diego Roberto Orrala Mendoza. Médico Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico General en Funciones Hospitalarias Hospital de Infectología Dr. José Daniel Rodríguez Maridueña, https://orcid.org/0009-0009-2778-6334, Guayaquil, Ecuador.
2. Stefania Nohemí Sarango Riofrio. Médico Universidad Técnica Particular de Loja, Médico Particular, https://orcid.org/0009-0008-3407-5808, Loja, Ecuador.
3. Liliana Jazmin Vera Vera. Médico Universidad Guayaquil, Médico General, https://orcid.org/0009-0006-2346-9364, Guayaquil, Ecuador.
4. Daniela Camila Tapia Valarezo. Médico Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico General Consulta Privada, https://orcid.org/0009-0003-9295-5962, Guayaquil, Ecuador.
5. Víctor Hugo Samaniego Zambrano. Médico Universidad Central del Ecuador, Médico General, https://orcid.org/0009-0000-9263-3689, El Carmen, Ecuador.

 

RESUMEN

Introducción: La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) es la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial. Clásicamente, factores de riesgo como la hipertensión y la hipercolesterolemia han monopolizado las estrategias de prevención. Sin embargo, la resistencia a la insulina (RI), incluso en ausencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), ha emergido como un potente predictor independiente del desarrollo y progresión de la aterosclerosis a través de mecanismos moleculares que promueven la disfunción endotelial, la inflamación sistémica y la aterogénesis.

Objetivo: Analizar y sintetizar la evidencia científica actual sobre la resistencia a la insulina como predictor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, detallando su fisiopatología, métodos diagnósticos e implicaciones terapéuticas.

Método: Se realizó una revisión narrativa exhaustiva de la literatura publicada entre 1990 y 2025. La búsqueda bibliográfica se ejecutó en bases de datos biomédicas (PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science y Google Scholar) utilizando términos MeSH específicos.

Resultados: La evidencia demuestra que la RI precede a la hiperglucemia franca por décadas y desencadena un estado proaterogénico y protrombótico. La hiperinsulinemia compensatoria estimula la proliferación de células musculares lisas vasculares y exacerba el estrés oxidativo. Las herramientas diagnósticas como el índice HOMA-IR, aunque útiles epidemiológicamente, presentan limitaciones en la práctica clínica diaria. Las intervenciones tempranas con modificaciones del estilo de vida y agentes farmacológicos con beneficios cardiovasculares demostrados (como los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1) modifican favorablemente el pronóstico.

Conclusiones: La resistencia a la insulina no es solo un trastorno metabólico, sino un determinante clave en la patogenia de la ASCVD. Su identificación temprana y abordaje terapéutico integral son fundamentales para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares.

PALABRAS CLAVE

Resistencia a la insulina, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, factores de riesgo, disfunción endotelial, síndrome metabólico.

ABSTRACT

Introduction: Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) remains the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Classically, risk factors such as hypertension and hypercholesterolemia have dominated prevention strategies. However, insulin resistance (IR), even in the absence of overt type 2 diabetes mellitus (T2DM), has emerged as a potent, independent predictor of atherosclerosis development and progression through molecular mechanisms promoting endothelial dysfunction, systemic inflammation, and atherogenesis.

Objective: To analyze and synthesize current scientific evidence regarding insulin resistance as a predictor of atherosclerotic cardiovascular disease, detailing its pathophysiology, diagnostic methods, and therapeutic implications.

Method: A comprehensive narrative review of the literature published between 1990 and 2025 was conducted. The bibliographic search was executed in major biomedical databases (PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, and Google Scholar) using specific MeSH terms.

Results: Evidence demonstrates that IR precedes overt hyperglycemia by decades and triggers a proatherogenic and prothrombotic state. Compensatory hyperinsulinemia stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and exacerbates oxidative stress. Diagnostic tools such as the HOMA-IR index, while epidemiologically useful, present limitations in daily clinical practice. Early interventions with lifestyle modifications and pharmacological agents with proven cardiovascular benefits (such as SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists) favorably modify the prognosis.

Conclusions: Insulin resistance is not solely a metabolic disorder but a key determinant in the pathogenesis of ASCVD. Its early identification and comprehensive therapeutic management are fundamental for the primary and secondary prevention of cardiovascular events.

KEY WORDS

Insulin resistance, atherosclerosis, cardiovascular diseases, risk factors, endothelial dysfunction, metabolic syndrome.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés) representa la principal causa de muerte a nivel global, generando un impacto económico y sanitario sin precedentes. Históricamente, el modelo predictivo de riesgo cardiovascular se ha centrado en factores tradicionales como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, el tabaquismo y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). No obstante, existe un grupo significativo de pacientes que desarrollan eventos aterotrombóticos sin presentar elevaciones extremas de colesterol o niveles de glucosa en rango diabético. En este contexto, la resistencia a la insulina (RI) se erige como el nexo fisiopatológico subyacente que conecta los trastornos metabólicos con el daño vascular temprano^1,2.

La resistencia a la insulina se define como una respuesta biológica subóptima a las concentraciones normales de insulina circulante en los tejidos diana, principalmente el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Para mantener la homeostasis de la glucosa, el páncreas endocrino responde con hipersecreción de insulina, provocando hiperinsulinemia compensatoria.³ Esta hiperinsulinemia y la propia resistencia tisular no son entidades benignas, por el contrario, inician una cascada de eventos moleculares que alteran la biología del endotelio vascular, fomentando un entorno proinflamatorio, protrombótico y dislipidémico décadas antes del inicio de la hiperglucemia clínica^4,5.

El presente artículo de revisión narrativa tiene como propósito fundamental examinar exhaustivamente el papel de la resistencia a la insulina como predictor independiente y mediador activo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, proporcionando al clínico una visión actualizada de su fisiopatología, herramientas diagnósticas y enfoques terapéuticos modernos.

MÉTODO

Metodología de búsqueda bibliográfica:

Para la elaboración de esta revisión narrativa, se diseñó un protocolo estructurado de búsqueda bibliográfica que garantizara la inclusión de literatura de alto rigor científico. La recolección de información se llevó a cabo en las siguientes bases de datos electrónicas:

• PubMed/MEDLINE.
• Scopus.
• Web of Science (WoS).
• Google Scholar.

 

Términos de búsqueda: Se empleó un vocabulario controlado basado en los términos MeSH (Medical Subject Headings), combinados mediante operadores booleanos (AND, OR, NOT). Las ecuaciones de búsqueda principales incluyeron: («Insulin Resistance»[MeSH]) AND («Atherosclerosis»[MeSH] OR «Cardiovascular Diseases»[MeSH]) y («Metabolic Syndrome»[MeSH]) AND («Risk Factors»[MeSH]).

Criterios de inclusión y exclusión:

Se incluyeron artículos originales, metaanálisis, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica publicadas entre enero de 1990 y enero de 2025. El límite de 1990 se estableció para abarcar desde los estudios fundacionales de Reaven sobre el Síndrome X hasta los ensayos de desenlaces cardiovasculares (CVOTs) contemporáneos. Se priorizaron documentos en inglés y español con acceso al texto completo, limitando el número final a un máximo de 20 referencias de alta relevancia. Se excluyeron reportes de casos aislados, literatura gris no validada por pares y artículos con baja calidad metodológica.

Fisiopatología:

La interrelación entre la resistencia a la insulina y la aterogénesis es compleja y multifactorial. No se trata simplemente de un marcador, sino de un promotor patogénico activo que actúa en múltiples frentes del sistema cardiovascular^6,7.

Disfunción Endotelial: El endotelio sano mantiene un tono vascular adecuado mediante la secreción de óxido nítrico (NO). En condiciones de sensibilidad a la insulina, esta hormona actúa sobre el receptor endotelial a través de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la Akt, promoviendo la activación del óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En estados de RI, esta vía PI3K/Akt está específicamente inhibida. Paralelamente, la vía de la MAP quinasa (MAPK), que no se ve afectada por la RI, es sobreestimulada por la hiperinsulinemia, aumentando la producción de endotelina-1 (un potente vasoconstrictor) y moléculas de adhesión vascular (VCAM-1, ICAM-1)⁸.

Inflamación y Estrés Oxidativo: La RI está intrínsecamente ligada al aumento del tejido adiposo visceral, el cual funciona como un órgano endocrino que secreta adipocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-alfa) y disminuye los niveles de adiponectina (protectora vascular). Esta inflamación de bajo grado perpetúa la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que a su vez oxidan las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL oxidadas (ox-LDL) son captadas ávidamente por los macrófagos de la íntima arterial a través de receptores scavenger, formando las células espumosas, el núcleo de la estría lipídica^10,11.

Dislipidemia Aterogénica: La RI altera profundamente el metabolismo lipídico. La falta de supresión de la lipólisis en el tejido adiposo aumenta el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado. Como consecuencia, el hígado incrementa la producción de triglicéridos y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El fenotipo característico se define por: hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL y aumento de las partículas LDL pequeñas y densas (sdLDL), las cuales son altamente aterogénicas por su mayor facilidad para penetrar la pared arterial y ser oxidadas^12,13.

Estado Protrombótico: La RI incrementa la síntesis hepática del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y del fibrinógeno. El PAI-1 bloquea la fibrinolisis, lo que significa que, frente a la ruptura o erosión de una placa aterosclerótica, la cascada de coagulación predomina, facilitando la oclusión luminal aguda que desencadena infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares isquémicos^2,14.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

La principal dificultad en el abordaje de la resistencia a la insulina radica en que suele ser clínicamente silente durante sus fases iniciales, o bien, sus síntomas se superponen con otras patologías concurrentes. A menudo, la primera manifestación clínica de los daños causados por la RI es, desafortunadamente, un evento cardiovascular agudo¹⁴.

No obstante, el examen físico minucioso puede revelar signos cardinales:

• Acantosis nigricans: Hiperpigmentación e hiperqueratosis en pliegues cutáneos (cuello, axilas), resultado de la hiperinsulinemia que estimula los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en la piel.
• Acrocordones (Skin tags): Pequeños pólipos fibroepiteliales cutáneos comúnmente asociados a la RI.
• Obesidad central: Un perímetro de cintura elevado (fenotipo «manzana») es el marcador subrogado clínico más evidente de la grasa visceral.
• Signos de Síndrome Metabólico: Hipertensión arterial límite o diagnosticada, alteraciones visualizadas en el laboratorio (dislipidemia, prediabetes)⁴.

 

Abordaje diagnóstico:

El diagnóstico temprano y certero de la resistencia a la insulina es un desafío continuo, ya que los métodos más precisos son difíciles de aplicar en la práctica clínica diaria^9,15.

Véase tabla 1 en anexos, métodos diagnósticos para la Resistencia a la Insulina.

Desde el punto de vista cardiovascular, la estratificación del riesgo no debe limitarse a la medición aislada de la glucosa o la insulina. Se requiere una evaluación holística que incluya el perfil lipídico completo (evaluando el fenotipo aterogénico), la medición de la proteína C reactiva ultrasensible (hs-CRP) como marcador de inflamación sistémica, y el uso de calculadoras de riesgo (por ejemplo, el Pooled Cohort Equations de ACC/AHA o el SCORE2 europeo), ajustando el riesgo subjetivamente al alza si el fenotipo clínico sugiere RI severa²⁰.

Diagnóstico diferencial:

Es imperativo diferenciar la resistencia a la insulina primaria (generalmente asociada al fenotipo metabólico y la obesidad visceral) de estados que cursan con resistencia a la insulina secundaria, así como diferenciar la causa de la ASCVD precoz:

Causas secundarias de Resistencia a la Insulina:

• Endocrinopatías: Síndrome de Cushing (el exceso de glucocorticoides antagoniza la insulina), Acromegalia (exceso de hormona de crecimiento), Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP).
• Lipodistrofias: Trastornos genéticos o adquiridos (ej. lipodistrofia asociada a antirretrovirales en VIH) que impiden el almacenamiento seguro de lípidos en el tejido adiposo subcutáneo, promoviendo lipotoxicidad ectópica.
• Fármacos: Corticosteroides crónicos, antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina), betabloqueantes no selectivos, diuréticos tiazídicos a dosis altas.

 

Causas no mediadas por insulina de Aterosclerosis Acelerada:

• Hipercolesterolemia Familiar (HF): Defecto genético en los receptores de LDL, lo que conduce a niveles extremadamente altos de LDL y enfermedad coronaria en la juventud, independientemente del estado de la insulina.
• Síndrome Antifosfolípido o Vasculitis Sistémicas: Enfermedades autoinmunes que promueven trombosis

 

Estrategias terapéuticas:

El manejo de la RI con el objetivo de prevenir la progresión de la ASCVD se asienta sobre dos pilares: las modificaciones del estilo de vida (la intervención más potente para restaurar la sensibilidad a la insulina) y la terapia farmacológica, la cual ha experimentado una revolución con la llegada de nuevas moléculas¹⁶.

Modificaciones del estilo de vida:

La pérdida de peso del 5-10% de la masa corporal revierte significativamente la disfunción endotelial inducida por el tejido adiposo visceral. El entrenamiento de fuerza, combinado con ejercicio aeróbico, incrementa la translocación del transportador GLUT4 en el músculo esquelético de forma independiente a la insulina. Las dietas mediterráneas, ricas en ácidos grasos monoinsaturados y polifenoles, reducen drásticamente el estrés oxidativo vascular¹⁶.

Farmacoterapia dirigida a la RI y riesgo cardiovascular:

Véase tabla 2 terapias farmacológicas con impacto metabólico y cardiovascular.

La combinación sinérgica de arGLP-1 o iSGLT2 en pacientes con RI severa o DM2 y alto riesgo cardiovascular constituye actualmente el estándar de oro en la prevención secundaria, habiendo superado el antiguo paradigma glucocéntrico^17,18.

Pronóstico y seguimiento:

El pronóstico de un paciente con resistencia a la insulina está directamente correlacionado con la precocidad del diagnóstico y la intensidad de la intervención. Cuando la hiperinsulinemia se detecta en sus fases incipientes (antes de la disfunción de la célula beta y la hiperglucemia persistente), el riesgo de desarrollo futuro de ASCVD es modificable y altamente reversible.

El seguimiento clínico no debe restringirse al control de la glucosa en ayunas o la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Debe incorporarse la reevaluación periódica del perfil lipídico completo, la presión arterial, la relación albúmina/creatinina en orina (como marcador de daño microvascular endotelial temprano) y la monitorización de marcadores inflamatorios. La regresión del perímetro de cintura y la normalización del cociente Triglicéridos/HDL son indicativos clínicos de mejora en la sensibilidad a la insulina y se asocian a un mejor pronóstico a largo plazo²⁰.

DISCUSIÓN

La literatura revisada consolida a la resistencia a la insulina como el «motor oculto» en la fisiopatología del deterioro cardiovascular. Un punto de constante debate en la comunidad académica ha sido si la RI promueve la aterosclerosis per se, o si es la constelación de factores de riesgo asociados (el Síndrome Metabólico) la verdadera causa. Las investigaciones de las últimas dos décadas, especialmente aquellas centradas en la biología molecular de la pared arterial, demuestran que la insulina —en el contexto de receptores periféricos bloqueados— ejerce efectos proaterogénicos directos e independientes sobre la pared vascular a través del estímulo sobre las células musculares lisas y el endotelio^6,7,11.

Una limitación persistente en la aplicación de este conocimiento es la falta de estandarización en las pruebas de laboratorio rutinarias. El HOMA-IR, si bien es el más usado, presenta variabilidad debido a la falta de estandarización en los ensayos comerciales de insulina. Por ello, el clínico moderno debe depender de la integración del fenotipo clínico y el uso de marcadores subrogados como el índice TyG. Asimismo, las guías internacionales (como las de ACC/AHA y ESC) continúan refinando cómo ponderar exactamente la «carga metabólica» en sus calculadoras de riesgo a diez años, moviéndose gradualmente hacia modelos de riesgo de por vida^19,20.

La emergencia de agentes como los agonistas GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 ha cambiado las reglas del juego. Estos fármacos han demostrado que abordar la base metabólica subyacente proporciona beneficios de protección cardiovascular mucho mayores que la simple reducción de los niveles de glucosa, validando así empíricamente que mitigar los efectos de la resistencia a la insulina detiene el reloj biológico de la aterosclerosis.

 

CONCLUSIONES

• La resistencia a la insulina es un potente predictor independiente y un promotor patogénico de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, operando décadas antes del establecimiento formal de la diabetes mellitus tipo 2.
• La hiperinsulinemia compensatoria engendra disfunción endotelial, estrés oxidativo, un perfil lipídico aterogénico (partículas LDL pequeñas y densas, aumento de triglicéridos) y un estado protrombótico que acelera la formación de placas inestables.
• Si bien las herramientas diagnósticas específicas como el clamp euglucémico son impracticables, la identificación fenotípica mediante marcadores clínicos (obesidad central, acantosis nigricans) y laboratoriales simples permite una detección temprana en atención primaria.
• El manejo terapéutico debe ser intensivo y multifactorial, priorizando la pérdida de peso visceral mediante cambios dietéticos y de actividad física.
• La incorporación temprana de fármacos con cardioprotección intrínseca (inhibidores SGLT2 y agonistas GLP-1) resulta imperativa para modificar el trayecto fisiopatológico de los pacientes con resistencia a la insulina y alto riesgo cardiovascular.

 

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Tabla 1: Métodos diagnósticos para la Resistencia a la Insulina:

MÉTODO	FUNDAMENTO	VENTAJAS	DESVENTAJAS
Clamp Euglucémico Hiperinsulinémico	Infusión constante de insulina y glucosa para mantener la euglucemia. La tasa de infusión de glucosa refleja la sensibilidad tisular.	Gold Standard. Máxima precisión y reproducibilidad fisiológica.	Altamente invasivo, requiere personal especializado, costoso, inviable en la práctica clínica habitual.
HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment)	Cálculo matemático basado en la insulina en ayunas y la glucosa en ayunas (Glucosa x Insulina / 405).	Sencillo, requiere solo una muestra en ayunas, económico, validado para estudios epidemiológicos.	Punto de corte variable según la población, menor precisión individual en estadios avanzados de fallo celular beta.
Índice de QUICKI	Transformación logarítmica de la glucosa e insulina en ayunas.	Buena correlación con el clamp euglucémico.	Mismas limitaciones preanalíticas de la medición de insulina en ayunas.
Índice TyG (Triglicéridos/Glucosa)	Logaritmo del producto de triglicéridos en ayunas y glucosa en ayunas / 2.	Muy económico, no requiere medir insulina en suero.	Es un marcador indirecto (subrogado), valora primariamente la resistencia a la insulina hepática.

 

Tabla 2: Terapias farmacológicas con impacto metabólico y cardiovascular:

CLASE FARMACOLÓGICA	FÁRMACOS REPRESENTATIVOS	MECANISMO FISIOPATOLÓGICO DE BENEFICIO	IMPACTO CARDIOVASCULAR (ASCVD)
Biguanidas	Metformina	Reduce la producción hepática de glucosa. Mejora la sensibilidad periférica a la insulina (activación AMPK).	Demostrado beneficio en la reducción del riesgo de infarto (Estudio UKPDS). Neutraliza la ganancia de peso.
Inhibidores de SGLT2 (iSGLT2)	Empagliflozina, Dapagliflozina	Inducen glucosuria y natriuresis. Reducen estrés de pared ventricular y promueven cetogénesis leve.	Beneficio profundo en reducción de mortalidad CV y hospitalización por falla cardíaca (EMPA-REG OUTCOME).
Agonistas del Receptor GLP-1 (arGLP-1)	Liraglutida, Semaglutida, Dulaglutida	Estimulan la secreción de insulina glucosa-dependiente, enlentecen el vaciamiento gástrico, actúan a nivel central suprimiendo el apetito.	Promueven la pérdida de peso masiva. Efecto antiaterogénico directo. Reducen MACE (Eventos CV Mayores) (Estudios LEADER, SUSTAIN)
Estatinas	Atorvastatina, Rosuvastatina	Inhiben la HMG-CoA reductasa.	Terapias pilar para estabilizar placa aterosclerótica y reducir LDL. Nota: Pueden empeorar levemente la glucemia, pero el beneficio CV supera enormemente el riesgo.