Revisión de los tumores del estroma gastrointestinal

Nº de DOI:10.34896/RSI.2023.74.87.001

AUTORES

• María del Pilar Orihuela Arroyo. Graduada en Medicina. FEA de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Ernest Lluch, Calatayud.
• Arsenio Sánchez Argüeso. Graduado en Medicina. FEA de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.

RESUMEN

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores raros, aunque suponen los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal. Su localización más frecuente es el estómago, seguido del intestino delgado, colon, recto y esófago.

Se caracterizan por una mutación en el protooncogen kit, presentando la mayoría de tumores mutación en Kit o PDGFRA. Los tumores que son negativos para dichas mutaciones pueden presentar marcadores como DOG 1 o CD34, además de otras mutaciones como SDH (más frecuentes en población pediátrica).

Se estratifican según riesgo de recurrencia en función de varios aspectos, como son el tamaño tumoral, localización, mitosis y perforación tumoral.

El síntoma más frecuente es el sangrado gastrointestinal por erosión mucosa, que se presentará de diferentes formas, como hematemesis, hematoquecia, anemia con sangre oculta en heces. Se realizará evaluación por TC. El diagnóstico de confirmación se realiza por biopsia, normalmente a través de endoscopia o ecoendoscopia.

El tratamiento curativo de elección continúa siendo la cirugía en tumores resecables con margen quirúrgico adecuado y evitando la perforación tumoral con la manipulación quirúrgica. La linfadenectomía no está indicada de rutina, sólo en casos de sospecha de afectación ganglionar o en algunas mutaciones.

El mesilato de imatinib es un inhibidor del receptor de tirosin quinasa que se usa en el tratamiento neoadyuvante en pacientes con tumores potencialmente resecables o en localizaciones complejas; como tratamiento adyuvante en casos de tumores de alto riesgo de recidiva y como tratamiento de elección en tumores metastásicos, irresecables o recidivados.

Existen otras líneas terapéuticas de tratamiento oncológico que se usan en casos de resistencia o progresión a imatinib, como es el sumatinib.

Las recurrencias ocurren sobre todo en los primeros cinco años, por lo que es importante el seguimiento a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Tumores del estroma gastrointestinal, mesilato de imatinib, cirugía, proteína c – kit.

ABSTRACT

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are rare tumors, although they are the most frequent mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. Its most common location is the stomach, followed by the small intestine, colon, rectum and esophagus.

They are characterized by a mutation in the kit proto – oncogene, with a mutation in kit or PDGFRA in almost all cases. Tumors that are negative for these mutations may present markers such as DOG1 or CD34, in addition to other mutations such as SDH (more frequent in the pediatric population).

GIST are stratified according to risk of recurrence based on several aspects, such as tumor size, location, mitosis and tumor perforation.

The most frequent symptom is gastrointestinal bleeding due to mucosal erosion, which will present in different ways (hematemesis, hematochezia, anemia with occult blood in feces,..). A CT evaluation will be performed. Confirmation diagnosis is made by biopsy, usually through endoscopy or echoendoscopy.

The curative treatment continues to be surgery in resectable tumors with an adequate surgical margin and avoiding tumor perforation with surgical manipulation. Lymphadenectomy is not routinely performed, only in cases of suspected lymph node involvement or in some mutations.

Imatinib mesylate is a receptor tyrosine inhibitor used in neoadjuvant treatment in patients with potentially resectable tumors or in complex locations; as adjuvant therapy in cases of tumor at high risk of recurrence and as treatment of choice in metastatic, unresectable or recurred tumors.

There are other therapeutic lines of oncological treatment that are used in cases of resistance or progression to imatinib, such as sumatinib.

Recurrences occur mainly in the first five years, so long – term follow – up is important.

KEYWORDS

Gastrointestinal Stromal Tumors, imatinib mesylate, surgery, c – kit protein.

INTRODUCCIÓN

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son infrecuentes. Pueden desarrollarse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, siendo más frecuentes en el estómago, seguido del intestino delgado. Son lesiones subepiteliales, que se originan en las células de Cajal, con expresión del CD117, que lo diferencia de otros tumores estromales. La mayoría de los pacientes tienen mutación en el gen c – kit o, en menor medida, en el PDGFRA (platelet – derived growth factor receptor alfa).

EPIDEMIOLOGÍA:

Los GIST son los tumores mesenquimales más frecuentes del intestino delgado¹. Tienen una incidencia de 1.1 – 1.2 casos por cada 100.000 habitantes al año, variando en función de la zona geográfica y la etnia, siendo más frecuentes en Afroamericanos². Suelen tener una distribución similar entre ambos sexos.

La localización más frecuente es en el estómago (50 – 70%), seguido del intestino delgado (25 – 35%) y en menor medida, colon, recto y esófago³. Puede ocurrir también en otras localizaciones fuera del tracto gastrointestinal, como mesenterio, omento y retroperitoneo, pero son excepcionales.

Las metástasis sistémicas de los tumores GIST ocurren generalmente en hígado y peritoneo. La afectación ganglionar ocurre en aproximadamente el 6% de los pacientes, aumentando su incidencia en casos pediátricos o en adultos con GIST de variante pediátrica⁴.

PATOGÉNESIS:

Histológicamente, son tumores no encapsulados con un crecimiento expansivo, que pueden tener diferente composición celular: células fusiformes (70%), epitelioides (20%) o de celularidad mixta (10%)^5,3,10.

Se originan en las células intersticiales de Cajal, que se localizan en la capa muscular de la pared del intestino, por lo que típicamente se presentan como lesiones subepitelales. Se distingue de otros tumores mesenquimales en la expresión del antígeno CD117, que representa la mutación del receptor de tirosín kinasa (c-kit). La mayoría de los GIST presentan la mutación en el KIT o en el PDGFRA, aunque pueden tener otras mutaciones más infrecuentes, como SDH que se observa sobre todo en tumores de edad pediátrica. Aproximadamente 4 – 15% de los pacientes no presentan mutación en c-kit, por lo que el diagnóstico se ve dificultado. DOG 1 es un marcador específico en este tipo de tumores, que puede ser empleado en los tumores sin mutación en c-kit^3,6,8.

Suelen ser tumores esporádicos, aunque algunos están relacionados con síndromes genéticos familiares, como la neurofibromatosis.

La actividad mitótica de las células será uno de los factores más importantes para evaluar el riesgo de recidiva o la agresividad del tumor, junto con el tamaño, perforación y la localización⁴.

El patrón de crecimiento de los GIST puede ser exofítico, intraluminal y mixto/endofítico, dependiendo éste probablemente de la localización [⁵].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La mayoría de los pacientes son sintomáticos al diagnóstico. El síntomas más frecuente, que ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes, es la hemorragia digestiva debida a una erosión de la mucosa intestinal por el tumor. La hemorragia digestiva puede presentarse de forma exteriorizada (como hematemesis, melenas o rectorragia, en función de la localización de la tumoración) o como anemia con sospecha de sangrado gastrointestinal^3,7.

El dolor abdominal ocurre en el 20 – 50% de los pacientes. Además, pueden existir otros síntomas más inespecíficos, como astenia, anorexia, pérdida de peso, distensión abdominal…

El 20% de los pacientes se mantienen asintomáticos, siendo detectado el GIST por pruebas de imagen por otro motivo, en el contexto de una cirugía o en autopsia⁶. El aumento del uso de la ecoendoscopia ha llevado al diagnóstico incidental de GIST, sobre todo gástricos.

Los GIST de gran tamaño también se asocian a perforación, hemoperitoneo u obstrucción intestinal.

DIAGNÓSTICO:

Las pruebas diagnósticas pueden incluir el TC o RM, la endoscopia con o sin ecoendoscopia y biopsia, que es la que nos proporciona el diagnóstico de certeza¹¹.

El TC es la prueba de imagen que más se utiliza en el diagnóstico de los GIST. Nos proporciona información para el estadiaje, metástasis a distancia, seguimiento, planificación quirúrgica y respuesta al tratamiento. La RM es similar al TC en cuanto al tumor primario. Es útil en los casos de sospecha de lesiones hepáticas no valorables completamente por TC. La ecografía puede ser usada para evaluación de posibles lesiones hepáticas y como ayuda en la biopsia de lesiones sospechosas^4,12.

En la endoscopia se podrá apreciar como una lesión submucosa sin otras características específicas. La biopsia por endoscopia es difícil si la lesión no está ulcerada.

La ecoendoscopia con punción es la prueba más adecuada para tener una diagnóstico de certeza del GIST. La European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) recomienda la ecoendoscopia como la mejor herramienta para caracterizar las lesiones subepiteliales, recomendando la biopsia en los casos de lesiones mayores de 20mm y vigilancia en aquellas lesiones menores de 20 mm que no precisan tratamiento oncológico ni quirúrgico^3,13.

En el estudio anatomopatológico es fundamental la inmunohistoquímica. La mayoría de tumores presentan positividad para KIT o PDGFRA. Los tumores negativos para KIT (aproximadamente el 5%), se emplea el marcador DOG1 o CD34. Cuando los GIST son negativos para KIT o PDGFRA, se realiza la detección de SDH (más prevalente en población pediátrica)^3,6,9,14.

Los factores pronósticos independientes de recurrencia o mal pronóstico de los tumores GIST son el índice mitótico, tamaño tumoral, localización tumoral (gástrico u otra localización) y la perforación tumoral (que puede ser de forma espontánea o durante la cirugía) [14, 15].

El PET – TC con fluorodeoxiglucosa tiene alta sensibilidad para los tumores con alto metabolismo. No se utiliza como prueba inicial del diagnóstico, estando reservado para casos de tumor primario desconocido, sospecha de recidiva o imágenes dudosas en el TC¹⁶.

TRATAMIENTO:

Enfermedad localizada:

La cirugía continúa siendo el único tratamiento curativo para los GIST, evitando la perforación tumoral con la manipulación^14,17. Las metástasis ganglionares se producen en un porcentaje muy bajo de casos, por lo que la linfadenectomía de rutina no está recomendada, excepto en los casos de mutación SDH donde está indicada una disección de los ganglios que impresionen de afectación macroscópica¹⁸.

El mesilato de imatinib es un inhibidor de la tirosin quinasa que revolucionó el tratamiento de los GIST al ser una terapia dirigida sobre su patogénesis, que prolonga la supervivencia libre de recurrencia tras la cirugía y prolonga la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica o irresecable.

La terapia neoadyuvante con imatinib está indicada en tumores primarios localmente avanzandos, tumores con metástasis potencialmente resecables o tumores potencialmente resecables en localizaciones anatómicas complejas (por ejemplo, en recto o esófago). Ha demostrado reducción tumoral, facilitando la resección del tumor primario, así como mejoría de los márgenes quirúrgicos.

El imatinib como tratamiento adyuvante prolonga la supervivencia libre de recurrencia tras la cirugía en determinados tumores estratificados como alto riesgo de recurrencia^16,19. La duración del tratamiento es discutida en numerosos estudios.

El manejo de los tumores <2cm es controvertido, pudiendo realizar seguimiento de dichas lesiones o cirugía en función de las características del tumor^16,17.

Enfermedad metastásica, recurrente o resistente a tratamiento

El imatinib es una terapia de primera línea en pacientes inoperables, metastásicos o con GIST recidivados no resecables. Dicho tratamiento puede tardar meses en obtener respuesta.

Las metástasis se localizan más frecuentemente en el hígado. La resección quirúrgica sería posible en los casos de enfermedad estable o con progresión focal de la misma potencialmente resecable.

Entre un 10 – 15% de los tumores presentan resistencia primaria a imatinib o los pacientes tienen intolerancia a dicho tratamiento^4,20. La resistencia primaria puede deberse a algunos tipos de mutaciones (D842V o algunas mutaciones del exón 9 de kit). Además, muchos pacientes presentarán resistencia secundaria que es debida a mutaciones adquiridas con el tratamiento. En estos casos, se recomienda el uso de sunitinib, aunque también existen otras líneas terapéuticas que hay que individualizar en función de cada paciente²¹.

SEGUIMIENTO:

El objetivo del seguimiento es la detección temprana y manejo de la recurrencia. Se recomienda seguimiento mediante TC durante más de 10 años. Las recurrencias suelen ocurrir sobre todo en los 5 primeros años.

Se realizará TC abdominopélvico con contraste intravenoso cada 6 meses o 1 año en los pacientes con GIST de bajo o moderado riesgo; mientras que se realizará cada 4 – 6 meses en pacientes con alto riesgo o clínicamente de comportamiento maligno (metástasis, perforación, diseminación peritoneal)³.

CONCLUSIONES

Los tumores GIST son el tumor mesenquimal más frecuente del tracto gastrointestinal, suponiendo una baja incidencia en el número global de tumores de dicha zona. Son tumores que definen su comportamiento de agresividad en función de una serie de parámetros, como son el índice mitótico, el tamaño tumoral, su localización o la perforación tumoral. El síntoma principal es la hemorragia digestiva, con diferentes presentaciones en función de la localización del GIST.

La mutación KIT o PDGFRA permite definir a estos tumores, siendo infrecuentes los que tiene otro tipo de mutaciones. Además, tienen un tratamiento dirigido que son los inhibidores del receptor de tirosín quinasa, siendo el fármaco de primera línea el imatinib. El imatinib se usa como tratamiento neoadyuvante o adyuvante en pacientes seleccionados con alto riesgo de recidiva, o como terapia de elección en pacientes con enfermedad metastásica, irresecable o en recidivas.

El único tratamiento curativo continúa siendo la cirugía del tumor primario, con márgenes adecuados, permitiendo restablecer la anatomía y sin realizar linfadenectomía de forma rutinaria por la baja incidencia de metástasis ganglionares.

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