Revisión sistemática sobre enfermedades raras

AUTORES

1. Andrea Acín García. Graduada en Enfermería. Hospital Universitario San Jorge. Huesca.
2. Cristina Lorite López. Graduada en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
3. Marina Herrera Torres. Graduada en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
4. Carmen María Morollón Lázaro. Graduada en Enfermería. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
5. Clara Sánchez Pardo. Graduada en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
6. Clara Monreal Abad. Graduada en Enfermería. Hospital Universitario de Basurto. Bizkaia.

 

RESUMEN

Las enfermedades raras son aquellas que pueden poner en peligro de muerte al paciente o riesgo de invalidez crónica y que tienen una baja prevalencia en la población. Tienen un complejo diagnóstico y son progresivamente debilitantes. Se caracterizan por un comienzo precoz en la vida y precisa un planteamiento interdisciplinar, con esfuerzos especiales que se dirijan a la reducción de la morbilidad, evitar la mortalidad prematura, disminuir el grado de discapacidad y mejorar la calidad de vida.

Este tema es de gran interés como problema de salud ya que, aunque no son frecuentes son personas que sufren y padecen afecciones para las cuales no existen tratamientos específicos. Para ello es importante tener conocimientos acerca de ellas y saber reconocerlas e identificarlas. Algunas de las más sonadas son: Gliomatosis Cerebri, Ataxia telangiectasia, Síndrome de Tourette, Síndrome de Prader Willi, Piel de mariposa, Síndrome de Sanfilippo y Síndrome de Hutchinson-Gliford, descritas a continuación.

PALABRAS CLAVE

Enfermedades raras, ataxia telangiectasia, síndrome de Tourette, síndrome de Prader-Willi, epidermólisis ampollosa, progeria.

ABSTRACT

Rare or infrequent diseases are those that can put the patient in danger of death or risk od chronic disability an that have a low prevalence in the population. They have a high degree of diagnostic complexity and are progressively debilitating. They are characterized by an early start in life and require an interdisciplinary approach, with special efforts aimed at reducing morbidity, avoiding premature mortality, reducing the degree of disability and improving quality of life.

This topic is of great interest as a health problem since, although they are not frequent, there are people who suffer from conditions for which there are no specific treatments. For this, it is important to have knowledge about them and know how to recognize and identify them. Some of the most popular are: Gliomatosis Cerebri, Ataxia telangiectasia, Tourette syndrome, Prader Willi syndrome, Butterfly skin, Sanfilippo syndrome and Hutchinson-Gliford syndrome, described below.

KEY WORDS

Rare diseases, ataxia telangiectasia, Tourette syndrome, Prader-Willi syndrome, epidermolysis bullosa, progeria.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades raras (ER) o poco frecuentes son aquellas por las que el enfermo puede encontrarse en peligro de muerte o de invalidez crónica y que tienen una baja prevalencia en la población, concretamente, cuando afecta a menos de 5 de cada 10.000 habitantes^1,2.

Las enfermedades raras (ER) están caracterizadas por una amplia diversidad de síntomas que varían de enfermedad a enfermedad y dentro de la misma. La mayoría afectan a más de un órgano vital, presentan un alto grado de complejidad diagnóstica, un curso clínico crónico muy severo y son progresivamente debilitantes, produciendo múltiples deficiencias motoras, sensoriales y cognitivas^1,2,3.

Algunas son compatibles con una calidad de vida aceptable, siempre que se diagnostiquen a tiempo y se sigan adecuadamente. La esperanza de vida de todos estos pacientes está significativamente reducida².

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afecta entre el 3,5 y el 5,9% de la población mundial, más de 3 millones de españoles¹.

Son, en su mayor parte, crónicas y degenerativas. Muchas de ellas causadas por cambios en los genes, denominadas enfermedades genéticas. La mayor parte de estas enfermedades son de herencia recesiva, es decir, la madre o el padre, nunca los dos transmiten el gen causante^1,2.

El 65% de estas patologías son graves e invalidantes y se caracterizan por un comienzo precoz en la vida, dolores crónicos, originan una discapacidad en la autonomía y en casi la mitad de los casos el pronóstico vital está en juego¹.

Para abordar las enfermedades raras es preciso un planteamiento interdisciplinar, con esfuerzos especiales que se dirijan a la reducción de la morbilidad, evitar la mortalidad prematura, disminuir el grado de discapacidad y mejorar la calidad de vida, así como el potencial socioeconómico de las personas afectadas³.

Los denominados medicamentos huérfanos (MH), fármacos que se utilizan para tratarlas, son el objetivo de la terapéutica en ER. Existen 50 de estos fármacos, número insignificante si se tiene en cuenta que hay unas 7.000 enfermedades. Sin embargo, la realidad demuestra que no son tantos los medicamentos realmente curativos ni los avances científicos, que permiten asegurar que la inversión es directamente proporcional a los resultados en términos de coste-efectividad o coste-utilidad^2,3.

El tema de las enfermedades raras es de gran interés como problema de salud, aunque no son frecuentes y esto le va a restar importancia, son personas que sufren y padecen afecciones para las cuales no existen tratamientos específicos².

A continuación, se expondrán las generalidades de alguna enfermedad rara.

OBJETIVOS

El objetivo general es realizar una revisión bibliográfica para conocer las generalidades de algunas de las enfermedades raras pediátricas que existen.

Los objetivos específicos son:

• Identificar los signos y síntomas de estas patologías.
• Conocer la incidencia de estas.
• Observar cómo afectan a la vida de los pacientes que las sufren.
• Aprender las pruebas diagnósticas que ayudarán a identificar la enfermedad y poder tratarla cuanto antes.
• Entender el tratamiento sintomatológico y nuestro papel en el desde el personal enfermero.
• Descubrir estudios de investigación que luchan por buscar futuros tratamientos o curas.

 

METODOLOGÍA

Se trata de una revisión bibliográfica en la que se describen varias de las muchas enfermedades raras que existen actualmente en el mundo. Para ello, se realizó una búsqueda de artículos bibliográficos en las principales bases de datos disponibles en Internet, concretamente Pubmed y Medline, revistas online de enfermería y medicina (Elsevier, Scielo) y páginas web, así como una búsqueda libre de documentación disponible en asociaciones relacionadas con las enfermedades descritas. Para ello, se utilizaron las siguientes palabras clave o descriptores estandarizados de ciencias de la salud (DeCS/MeSH): “enfermedades raras”, “gliomatosis cerebri”, “ataxia telangiectasia”, “síndrome de tourette”, “síndrome de prader willi”, “piel de mariposa”, “síndrome de sanfilippo”, “síndrome de hutchinson-gliford”. Finalmente se escogieron, mediante criterios de inclusión y exclusión, 31 de los 37 artículos encontrados.

RESULTADOS

Una vez leídos contrastados los distintos artículos bibliográficos encontrados, se describen a continuación las siguientes siete enfermedades raras:

GLIOMATOSIS CEREBRI:

La gliomatosis cerebral pediátrica es una enfermedad rara e incurable. Es un proceso neoplásico cerebral primario (un tumor) del sistema nervioso central (SNC) que fue reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1979 como una entidad específica entre los tumores neuroepiteliales de origen incierto^4,5.

Este tiene un patrón especial de crecimiento difuso y extenso de células gliales, que invade múltiples lóbulos del cerebro (sobre todo bilateralmente). Puede infiltrar sustancia gris tanto cortical como de ganglios basales, así como extenderse a lo largo del tallo cerebral, cerebelo, médula espinal y espacio subaracnoideo. Es de tipo glial, habitualmente astrocitario (por derivar de los astrocitos, células gliales del sistema nervioso con prolongaciones en forma de estrella)^4,5,6.

No se suele encontrar una masa tumoral, sino una infiltración difusa, la cual conduce a un engrosamiento de las estructuras anatómicas, con afectación de la sustancia blanca, la cual se encarga de conducir el impulso nervioso de las neuronas. La progresión cruza con facilidad a través del cuerpo calloso, estructura que conecta los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo, coordinando las funciones de ambos. Esta es la forma más frecuente de gliomatosis cerebri o tipo 1, cuando no se observa una masa tumoral en el patrón infiltrativo; mientras que en el tipo 2, más rara, además de la infiltración celular se objetiva una lesión con efecto de masa, habitualmente pequeña (<1 cm de diámetro)^4,6.

Al afectar a todo el SNC, depende de a qué área afecte tendrán unos síntomas u otros. Los más frecuentes suelen ser debilidad y endurecimiento de las extremidades, con pérdida de fuerza. En niños además destaca la aparición de convulsiones. Si la infiltración es amplia, se produce un aumento de presión intracraneal, provocando síntomas como dificultad de visión, vómitos, cefalea e incluso disminución de la conciencia. Si afecta al tronco cerebral se produce una debilidad en los nervios faciales, oculares, afectación a la deglución o el habla. Si afecta al cerebelo, por otro lado, causa marcha inestable con pérdida del equilibrio. Además, todas estas alteraciones pueden provocar cambios de humor, personalidad y pérdida de memoria⁴.

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y, aunque las pruebas de neuroimagen (fundamentalmente la RMN, cerebral y espinal) muestran alteraciones características. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se confirma tras la realización de una biopsia y su estudio al microscopio de la lesión, donde se observan las células malignas, diseminadas entre el tejido cerebral, ya que con el TC cerebral es insuficiente. En algunos casos es preciso estudiar el tumor mediante PET (tomografía por emisión de positrones)^4,5.

A la hora de realizar el diagnóstico se debe tener en cuenta que la encefalitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad no tumoral del sistema nervioso cuyos síntomas neurológicos son similares a la gliomatosis, así como otras enfermedades desmielinizantes⁴.

Cualquier niño que padezca cáncer cerebral debe ser tratado por un equipo multidisciplinar, en el que además del equipo de oncólogos, neurólogos, neurocirujanos y radiólogos, se incluya también una atención psicológica, y un equipo de cuidados paliativos infantil⁴.

Como tratamiento la cirugía sólo sirve para la realización de la biopsia a la hora de realizar el diagnóstico o para eliminar la obstrucción de la circulación por líquido cefalorraquídeo en caso de hidrocefalia, ya que la gliomatosis se difunde como una tela de araña y no es un tumor localizado⁴.

El tratamiento con radioterapia no es curativo, sin embargo, puede estabilizar o mejorar la función neurológica en algunos pacientes. Debido a la extensión del volumen del cerebro a irradiar, puede estar contraindicada en niños por la inmadurez cerebral (a menor edad, mayor contraindicación). A veces se da quimioterapia en vez de radioterapia con temozolomida o procarbazina, ya que ha demostrado una baja toxicidad con mayor eficacia^4,5.

Otro tratamiento es a base de corticoides para aliviar los síntomas que causan la infiltración del tumor, tanto de uso contenido como transitoriamente para aliviar los efectos secundarios de la inflamación por radioterapia⁴.

Los tratamientos pueden ir asociados a otros aspectos como acupuntura, masaje, fisioterapia, recomendaciones dietéticas… para controlar el dolor y los efectos secundarios de la terapia⁴.

El pronóstico es de un 5% de supervivencia, ya que no hay ningún tratamiento curativo. Y la esperanza de vida con los anteriores tratamientos es de 14,5 meses después del diagnóstico. La esperanza de vida para los enfermos se centra actualmente en la investigación de la enfermedad ⁴.

Actualmente se han visto algunos casos de mejoría tras la radioterapia o quimioterapia, en los que el tumor retrocede o se estabiliza, pero crece de nuevo de una forma más agresiva. Ese periodo se denomina ‘luna de miel’⁴.

ATAXIA TELANGIECTASIA:

La ataxia ‐ telangiectasia (A ‐ T) es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva (PID) causada por mutaciones en el gen mutado de ataxia ‐ telangiectasia (ATM)⁷.

La incidencia de TA varía de 1: 40.000 a 1: 100.000. Ambos sexos se ven igualmente afectados. Se ha informado de un efecto fundador significativo entre diferentes poblaciones, especialmente entre la comunidad judía del norte de África⁸.

Las mutaciones del gen ATM son responsables de la AT. ATM está involucrado en muchos mecanismos moleculares diferentes, es la proteína, que en sí es una serina/treonina quinasa, más importante para la reparación del ADN celular, el control del ciclo celular y la respuesta celular a los desencadenantes externos^7,8.

La pérdida de función es responsable de la proliferación aberrante de células debido a las roturas no reparadas del ADN bicatenario, aumentando el riesgo de cáncer y la radiosensibilidad. Además, el deterioro del control del ciclo celular puede causar malformaciones, como disgenesia gonadal, que se encuentra en pacientes con AT⁸.

Además, la ATM también es importante para la producción de inmunoglobulinas y la supervivencia de las células linfoides. Esto explica por qué ATM las mutaciones son responsables de un mayor riesgo de tumores del sistema linfático y manifestaciones autoinmunes. El mecanismo subyacente a las formaciones de telangiectasia sigue siendo desconocido. Esta condición produce vasos sanguíneos dilatados y es una de las características del trastorno⁸.

Los pacientes A ‐ T clínica y paraclínicamente (según el laboratorio, las imágenes, la patología) manifiestan variaciones notables, que reflejan la presencia de una correlación genotipo-fenotipo en estos pacientes u otros factores modificadores genéticos / ambientales⁷.

Tienen mal pronóstico y su tiempo de supervivencia es de aproximadamente 25 años⁷.

Representan una amplia gama de manifestaciones clínicas^7,8:

1. Características neurológicas: Aspecto principal de la manifestación clínica, suelen manifestarse entre los 6 y los 18 meses de edad y a menudo es el primer signo de diagnóstico que se produce durante la infancia. La ataxia es el primer signo notable, produciéndose inestabilidad del tronco cuando los niños pequeños están sentados o como una marcha inestable, hasta necesitar silla de ruedas a los 10 años. A medida que avanza la enfermedad, se manifiesta disartria y apraxia oculomotora, balanceo del tronco, ataxia de la marcha, disinergia, hipotonía muscular y caídas repentinas, y pueden tener movimientos involuntarios anormales, movimientos oculares anormales y alteraciones visuales.
2. Las telangiectasias: Que es la otra característica distintiva de la enfermedad, están presentes en casi todos los casos, relacionada con vasos sanguíneos dilatados que se manifiestan principalmente en las escleróticas oculares y en áreas de piel expuestas al sol, especialmente la cara y los oídos. Por lo general, se hacen evidentes después de los 6 años.
3. Inmunodeficiencia.
4. Enfermedad pulmonar: En más del 70% de los pacientes con A ‐ T y en su mayoría progresan por el aumento de la edad y el deterioro neurológico. Es la principal causa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes A-T (50% en la adolescencia).
5. Predisposición al cáncer: Varía del 10% al 25% principalmente debido a la inmunodeficiencia nombrada anteriormente.
6. Anormalidad cutánea: Granulomas cutáneos crónicos, envejecimiento prematuro.
7. Trastornos metabólicos: Resistencia a la insulina, hipercolesterolemia y esteatosis, deficiencia de la hormona del crecimiento (baja estatura y retraso en el crecimiento), y falla gonadal (causa infertilidad).
8. Afectación de los ganglios basales: Común y se manifiesta con temblor, parkinsonismo, corea, distonía y mioclonías.
9. Deterioro cognitivo leve a moderado: Afecta a diferentes dominios, como el lenguaje, la memoria y las funciones ejecutivas.
10. Otras complicaciones: Enfermedad vascular, defecto en el sistema de reparación, incontinencia de vejiga y / o intestino, vómitos recurrentes, especialmente en la mañana, y disminución de la eficiencia del sueño y mareos, mayor prevalencia de vitíligo y verrugas.

 

El diagnóstico generalmente se basa en las siguientes características⁸:

• Cuadro clínico: El inicio temprano de la ataxia en la primera década en la forma clásica y la apraxia oculomotora suelen ser cruciales para estrechar el algoritmo de diagnóstico. Telangiectasias en casi todos los pacientes y, por tanto, son un signo importante y casi inequívoco para realizar el diagnóstico correcto.
• Neuroimagen: La atrofia cerebelosa que afecta principalmente al vermis es la característica radiológica cardinal de esta enfermedad. La resonancia magnética del cerebro es la mejor imagen actual para estos hallazgos.
• Pruebas de laboratorio: Los análisis de sangre también pueden mostrar una disminución de los anticuerpos (IgA, IgM e IgG).

 

El diagnóstico definitivo de AT se alcanza mediante pruebas genéticas que detectan una mutación del gen ATM que se puede alcanzar mediante la secuenciación dirigida del gen, o mediante la secuenciación realizada como parte de paneles de ataxia o secuenciación del exoma completo⁸.

El manejo de los pacientes con AT requiere de un equipo multidisciplinario ya que la enfermedad presenta una gran variedad de manifestaciones. Se centrará en tratar los síntomas y prevenir complicaciones⁸:

• Síntomas neurológicos: fisioterapia y evaluación periódica de posibles ayudas para prevenir complicaciones como las caídas. Los niños suelen necesitar apoyo en la escuela debido al deterioro motor y cognitivo.
• Cáncer y Radiosensibilidad: la monitorización periódica puede permitir un diagnóstico precoz y considerar cuidados específicos debido a la radiosensibilidad de estos pacientes.
• Enfermedad inmunológica: El tratamiento de las infecciones recurrentes y la administración profiláctica de antibióticos, inmunoglobulina intravenosa, vacunas inactivadas.
• Tratamientos futuros: Se han probado antioxidantes, oligonucleótidos morfolino antisentido (AMO), antibióticos aminoglucósidos que pueden afectar la función de la proteína ATM, así como diferentes moléculas pequeñas que se dirigen al gen ATM para abordar la tumorigénesis.

 

En estos pacientes, la supervivencia general se ve muy afectada por la atención y el cribado cuidadoso, que permiten la prevención de infecciones recurrentes y la identificación temprana de tumores. Se observó que la mediana de supervivencia fue de 19 a 25 años con una amplia variabilidad en dos grandes cohortes⁸.

 

SÍNDROME DE TOURETTE:

El síndrome de Tourette o síndrome de Gilles de la Tourette se trata de un trastorno caracterizado por movimientos repetitivos o sonidos indeseados, conocidos también como tics, que no se pueden controlar ya que se asocia a una sensación corporal incómoda que sólo se resuelve al aparecer este⁹.

Estos tics se pueden clasificar en motrices, que suelen comenzar antes que los vocales, y vocales⁹.

• Motrices. Tics que involucran movimientos⁹.
• Simples. Involucran sólo un grupo de músculos, como pestañear o hacer muecas.
• Complejos. Involucran más de un grupo muscular, apareciendo una serie de movimientos como tocarse una parte del cuerpo o tocar a otra persona de manera reiterada. En casos excepcionales, pueden llegar a aparecer tics que hacen que te hagas daño, como golpearse la cabeza.
• Vocales. Tics que involucran sonidos⁹.
• Simples. Aclararse la garganta, aspirar por la nariz o gruñir.
• Complejos. Pueden incluir gritos, repetir palabras que dicen otras personas (ecolalia), o decir cosas malas de forma involuntaria (coprolalia)

 

El espectro de tics de cada persona es muy diverso, variando en tipo frecuencia y gravedad; empeorando si estás enfermo, estresado, cansado, ansioso, etc.⁹.

Pueden aparecer durante el periodo de sueño, cambiar con el tiempo y empeorar en la adolescencia temprana^9,10,11.

Así como el entusiasmo y la preocupación pueden empeorar los tics, las actividades tranquilas y focalizadas en un objetivo pueden ayudar a mejorar los síntomas. Existiendo la posibilidad de que el tipo de tic cambie^10,11.

Según el Tourette International Consortium, la proporción entre hombres y mujeres es de 4,4:1 y siendo la edad media de aparición de 6,4 años¹².

En el 51,7% de la población están presentes los antecedentes familiares, en el 55,6% se observa el TDAH, y, por último, el TOC en el 54,9%¹².

En cuanto al curso clínico, los tics desaparecen en la vida adulta en la mitad de los pacientes, en el 40-45% los tics mejoran y permanecen de manera continua sólo en el 5-10% de los pacientes¹².

Aunque se desconoce la causa exacta. Se trata de un trastorno complejo que se estima que se desencadena a causa de una combinación de factores heredados (genéticos) o desarrollados en el vientre de la madre y ambientales, además de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina^9,11.

Los síntomas suelen aparecer en la niñez, por lo general, entre los 5 y 9 años de edad¹¹.

El síndrome de Tourette puede asociarse a enfermedades como TDAH, TOC, trastorno del espectro autista, etc. Además de suponer grandes desafíos sociales y de comportamiento que pueden afectar a la autoestima. Además, puede hacer que les resulte difícil mantener una conversación o prestar atención en clase⁹.

Uno de los criterios a tener en cuenta para diagnosticar el Síndrome de Tourette es la aparición de varios tipos diferentes de tics durante al menos un año (continuo o esporádico). De estos tics, varios deben ser tics motrices y, al menos, un tic vocal¹¹.

Será el neurólogo quien, en base a un registro del tipo y la frecuencia de estos tics, diagnostique el síndrome. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares, de historia clínica, un examen físico y los síntomas que se presenten ¹¹.

En ocasiones, se realizan estudios por imágenes (RMN, tomografías, EEG o análisis de sangre) para descartar otras afecciones que pueden provocar síntomas similares a este síndrome ¹¹.

El tratamiento usado suele ser una combinación entre medicinas y terapia de conversación y, sobre todo, debe ser individualizado. Aunque, debemos recalcar que sólo se aplica tratamiento en caso de que los tics interfieren en la vida cotidiana imposibilitándola^10,11.

Destacamos que este síndrome no es un trastorno psicológico, pero hablar con un terapeuta puede ayudar a sobrellevar el estrés y aprender técnicas de relajación¹¹.

SÍNDROME DE PRADER WILLI:

La característica más importante del Síndrome de Prader Willi (SPW) es la sensación de hambre constante (hiperfagia) que suele comenzar a los 2 años de edad, este hecho favorece la aparición de problemas para controlar el peso, entre otras como estado de ánimo, sueño, desarrollo sexual y temperatura corporal. Esto ocurre por la interrupción del control de liberación de hormonas del hipotálamo¹³.

La causa del desarrollo del síndrome se localiza en los genes de una región del cromosoma 15, pero se desconocen los mecanismos exactos que la desarrollan. Puede ser por falta de genes paternos en el cromosoma 15 (65-75%), herencia de dos copias del cromosoma 15 de la madre, pero ninguno del padre (20-30%), bien por presencia de algún error o defecto en los genes paternos del cromosoma 15 (5%) o translocaciones cromosómicas (menos del 1%)^13,15,16.

En la mayoría de los casos, este síndrome debuta por un error genético aleatorio, por lo tanto, no se hereda. Por esto, determinar qué defecto genético provoca el síndrome de Prader – Willi puede ser útil para el asesoramiento en genética¹³.

Se trata de un trastorno genético de escasa incidencia (1/15000 – 1/30000 recién nacidos vivos) que provoca problemas físicos, mentales y conductuales^13,15.

La obesidad mórbida es la principal causa de morbimortalidad durante la edad adulta de los pacientes afectados con SPW, debido a las complicaciones cardiovasculares y respiratorias. Mientras que durante la infancia la principal causa de mortalidad son episodios de atragantamiento y aspiración en relación con la ansiedad por la comida y la cierta hipotonía e incoordinación oromotora¹⁵.

El síndrome de Prader Willi tiene una sintomatología característica que varía en función de la edad del paciente:

En los bebés, se presentan muchas dificultades para mamar acompañándose de otros signos como^13,14,15:

• Poco tono muscular o hipotonía generalizada. Codos y rodillas extendidos libremente y apariencia flácida. Signo muy importante a tener en cuenta.
• Rasgos faciales distintivos. Ojos en forma de almendra, estrechamiento de la cabeza en las sienes y la boca hacia abajo con el labio superior fino.
• Reflejo de succión deficiente debido al tono muscular debilitado. Lo que dificulta la alimentación y sus consecuentes deficiencias en el desarrollo que pueden producir un estancamiento ponderal, lo que nos lleva al uso de sonda nasogástrica. Signo muy importante a tener en cuenta.
• Capacidad de respuesta generalmente deficiente. Presencia de apariencia cansada con un llanto débil
• Genitales subdesarrollados. Manifestándose una criptorquidia en los niños y en las niñas, el clítoris y los labios de la vulva pueden ser pequeños.

 

Desde la niñez temprana a la edad adulta^13,15:

• Antojos de alimentos y aumento de peso. Signo clásico que comienza de 1 a 4 años y que, como consecuencia, conlleva un aumento de peso rápido.
• Órganos sexuales subdesarrollados. Ocurre un hipogonadismo (producción escasa o nula de hormonas sexuales). Esto puede conllevar a una pubertad tardía o incompleta y, en la mayoría de los casos, esterilidad.
• Crecimiento y desarrollo físico deficiente. Escasa producción de la hormona del crecimiento (estatura baja, poca masa muscular y elevado nivel de grasa corporal) y, por una insuficiente producción de hormona tiroides o insuficiencia suprarrenal, el organismo no responde correctamente a situaciones de estrés o infecciones.
• Deterioro cognitivo con una incapacidad intelectual leve o moderada con problemas de pensamiento, razonamiento y resolución de problemas. Se trata de una característica frecuente del trastorno.
• Retraso del desarrollo motor.
• Problemas del habla produciendo problemas continuos en la adultez.
• Problemas de conducta. Tienden a ser controladores, testarudos y/o manipuladores, presentan nula tolerancia a los cambios en la rutina, conductas obsesivas compulsivas, repetitivas o ambas, lo cual puede llevar a presentar ansiedad o rascado cutáneo compulsivo.
• Trastornos del sueño: interrupciones del ciclo de sueño normal y apnea del sueño, pudiendo llegar a una somnolencia diurna excesiva y empeoramiento de los problemas de conducta.
• Otros: las manos y los pies pequeños, curvatura de la columna vertebral (escoliosis), problemas de cadera, reducción del flujo de saliva, miopía y otros problemas de la visión, problemas para regular la temperatura corporal, tolerancia elevada al dolor o falta de pigmento (hipopigmentación) que puede provocar que el cabello, los ojos y la piel sean de un color pálido.

 

Las posibles complicaciones que se pueden desarrollar en el SPW pueden ser o bien relacionadas con la obesidad o por una producción inadecuada de hormonas. La primera se caracteriza por la asociación de la sensación de hambre constante y la poca masa muscular de las personas, lo que hace que los que sufren este síndrome sean propensas a la obesidad y a problemas relacionados como: diabetes tipo II, presión arterial alta, colesterol y enfermedades cardíacos, apnea del sueño y aumento de riesgo de sufrir enfermedades hepáticas y cálculos biliares. En relación al exceso de ingestas y de cantidad de las mismas, las personas con dicho síndrome no informan del dolor y rara vez vomitan, y, además, pueden sufrir asfixia. Mientras que la segunda puede manifestarse con osteoporosis (bajos niveles de hormonas sexuales y de crecimiento) o con la esterilidad¹³.

Como consecuencia del síndrome de Prader – Willi, la calidad de vida puede verse disminuida debido a la interferencia en el funcionamiento familiar, educación y participación social de los problemas de conducta. El abordaje multidisciplinar es imprescindible para controlar los síntomas de este síndrome, así como reducir el riesgo de las posibles complicaciones y mejorar la calidad de vida de quien lo sufre¹³.

Como prevención de este síndrome, se encuentra el asesoramiento genético para determinar el riesgo de padecimiento por parte del hijo de esta afección¹³.

El conocimiento de las características fenotípicas y clínicas (hipotonía neonatal y el retraso global del desarrollo) del SPW en el periodo neonatal es fundamental para poder establecer el diagnóstico precoz. Este es importante para instaurar una adecuada estimulación y fisioterapia por parte de los servicios de atención temprana¹⁵.

Para el diagnóstico definitivo se debe realizar con test genéticos específicos que confirmen esta entidad y que nos ayudarán a establecer el riesgo de recurrencia en un futuro. Y, además, es importante para poder ofrecer a los progenitores consejo genético para una descendencia futura¹⁵.

El tratamiento precisa de un abordaje multidisciplinar: soporte nutricional durante los primeros meses de vida, control estricto de la alimentación y fomento de actividad física durante la infancia, y el uso de la hormona del crecimiento para mejorar el crecimiento lineal y la composición corporal, así como la densidad ósea y el perfil lipídico, aunque este tratamiento debe individualizarse. Siendo el endocrino quien tenga un papel crucial en este proceso debido a la posibilidad de tratamiento con hormonas sexuales y terapia conductual asociados^14,15,16.

La supervisión constante es fundamental en este tipo de pacientes, así como los cuidados especiales¹⁴.

PIEL DE MARIPOSA:

La piel de mariposa, también denominada Epidermólisis Bullosa (EB) (lisis “ruptura” y bullosa “ampollas”), es una enfermedad genética, no contagiosa, poco frecuente e incurable hasta la fecha. Hace que la piel de las personas que la padecen se vuelva extremadamente frágil provocándose heridas, úlceras y ampollas de manera espontánea o al mínimo roce. Son tan vulnerables como las alas de una mariposa, por esta razón a los niños que padecen la enfermedad se les llama “niños mariposa” o “niños de cristal”. Acciones de la vida cotidiana como andar o comer pueden resultar extremadamente dolorosas¹⁸.

Una de cada 227 personas somos portadoras de alguna de las mutaciones responsables de la enfermedad. Según los últimos datos de DEBRA Internacional, se estima que la incidencia de la enfermedad en todos sus tipos es de 15-19 nacidos afectados por cada millón de nacimientos. La prevalencia estimada es de 10 personas afectadas por cada millón de habitantes, lo que quiere decir que según datos de 2016 en España viven aproximadamente 500 personas con la enfermedad¹⁷.

Se trata de una enfermedad hereditaria de padres a hijos, haciéndose evidente en los primeros meses de vida del recién nacido. Puede ser que uno de los padres tenga la enfermedad, por lo que exista un 50% de posibilidades de que su hijo/a la padezca, o bien, que ambos padres sean portadores del gen, existiendo una probabilidad de que en uno de cuatro embarazos aparezca un bebe afectado¹⁸.

Es consecuencia de un error genético de las proteínas de la piel. En estas personas, las proteínas que confieren resistencia a la piel están ausentes o no funcionan correctamente. En función de qué proteínas no existan, la enfermedad afecta de forma diferente a cada persona¹⁸.

Se conocen treinta subtipos de la enfermedad, diferenciándose entre ellos en qué proteína esté ausente o funcionando incorrectamente y qué capa de la piel esté afectada. Cada tipo de EB tiene síntomas característicos. Se pueden agrupar en cuatro categorías principales^17,18:

• EB simple: las ampollas o heridas se producen en la epidermis. Tiene buena cicatrización sin pérdidas de tejido, siendo el tipo menos agresivo y grave. Los afectados suelen mejorar con el tiempo.
• EB juntural: las ampollas se producen más profundamente, entre la epidermis y la dermis. Existen distintos grados de gravedad según la etapa de la vida, pudiendo llegar a ser mortal en la etapa neonatal hasta otros que pueden mejorar con el tiempo. Es la menos frecuente.
• EB distrófica: es el tipo más grave ya que afecta a la capa más profunda de la piel (dermis) y también a las mucosas de la boca, los ojos, faringe, estómago, intestino, vías respiratorias, y vías urinarias. A medida que las heridas van cicatrizando, las pieles de diferentes articulaciones quedan unidas impidiendo el movimiento normal de estas, creando así la distrofia.
• EB adquirida: Este tipo no es hereditario, sino que deriva de un trastorno autoinmunitario en el cual el cuerpo fabrica anticuerpos contra el colágeno. Aparece en edades adultas y suele ser secundaria a la enfermedad de Crohn y el lupus.

 

La sintomatología va a depender del tipo de Epidermólisis bullosa que presente. La característica principal es la fragilidad extrema de la piel, aunque también incluye otras manifestaciones: anemia, alopecia, prurito, sindactilia (fusión de los dedos de manos y pies), disfagia (debida a la presencia de ampollas internas que afectan a la boca y al aparato digestivo), malnutrición, osteoporosis, distrofia muscular, trastornos en la deambulación y cáncer entre otras. Además, viven con dolor, no solo en la piel sino también en las partes internas de su cuerpo. Cualquier roce provocado por un trozo de comida puede provocarles heridas en la boca o el esófago^17,18.

El diagnóstico se puede llegar a sospechar por síntomas físicos. Para obtener el diagnóstico definitivo se realizarán pruebas genéticas y análisis dermatológicos con una biopsia de la piel sana. Esto indicará si los síntomas son causados por EB y, de ser así, qué forma de EB es. En el caso de los lactantes se tendrá en cuenta las curvas de crecimiento para detectar posibles anomalías¹⁸.

Al ser una enfermedad genética, la epidermólisis bullosa no se puede prevenir. A día de hoy no existe cura, por ello el tratamiento se basa en mejorar la calidad de vida de la persona que la padece intentando minimizar los riesgos y de esta forma la aparición de heridas y ampollas. Para ello deberán protegerse la piel de su cuerpo con vendas para evitar roces y traumatismos, sometiéndose a curas de entre 1 y 4 horas que se realizan diariamente o días alternos. Los tipos de EB más severos requieren unos cuidados meticulosos similares a los que reciben los pacientes con quemaduras^17,18.

DEBRA es la Asociación referente a nivel nacional en Epidermólisis bullosa o Piel de Mariposa. Su propio equipo de enfermería, psicología y trabajo social se encarga de formar, informar y guiar tanto a los profesionales del Sistema Nacional de Salud como a las familias, compartiendo experiencias y conocimientos con el objetivo de proporcionar apoyo y sensibilizar sobre la enfermedad¹⁷.

SÍNDROME DE SANFILIPPO (Alzheimer infantil):

El síndrome de Sanfilippo o mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) es un trastorno metabólico de origen genético muy poco frecuente en el que el cuerpo no tiene suficiente o presenta ausencia de ciertas enzimas necesarias para descomponer las cadenas largas de moléculas de azúcar, llamadas glucosaminoglicanos (anteriormente denominados mucopolisacáridos). Como resultado las moléculas se acumulan en distintas partes del cuerpo, provocando consecuencias devastadoras para el organismo, causando deterioro mental, hiperactividad y tendencias autodestructivas, desembocando en una muerte prematura durante la adolescencia^19,20,21.

Existen otros varios tipos de MPS, incluyendo: MPS I (síndrome de Hurler), MPS II (síndrome de Hunter) y MPS IV (síndrome de Morquio). En general, las MPS tienen una amplia gama de manifestaciones clínicas, tanto físicas como mentales. En el caso del MPS III, es uno de los tipos de MPS más frecuente (entre 0,3 y 4,1 casos por cada 100.000 recién nacidos, según el subtipo). Este incluye dificultades de aprendizaje, trastornos del comportamiento y demencia, así como deformidades esqueléticas, que en general son menos graves que en los síndromes de Hurler o Hunter. Los signos, fuera de los neurológicos, en la MPS III son leves y en ocasiones difíciles de identificar lo que hace que el diagnóstico pueda retrasarse significativamente después de iniciados los síntomas^20,21,22.

En el caso de Sanfilippo el material acumulado es Heparán Sulfato, y la enzima de la que carecen depende del subtipo. Hay 4 enzimas implicadas en la descomposición del mismo, de modo que hay cuatro tipos de síndrome de Sanfilippo (A, B, C y D). El de tipo A es la forma más frecuente y más grave de este síndrome^19,21.

Aunque los cuatro subtipos de MPS III son difíciles de distinguir clínicamente, existen algunas diferencias que pueden ayudar a identificarlos. El MPS IIIA tiene el inicio más temprano, el curso clínico rápido y la supervivencia corta²².

Es un trastorno hereditario. Si ambos padres portan una copia inactiva de un gen relacionado con esta afección, cada uno de sus hijos tiene un 25% de posibilidades de desarrollar la enfermedad. Esto se denomina rasgo autosómico recesivo²⁰.

Los síntomas suelen aparecer entre los dos y los seis años, y en ocasiones se pueden confundir con un trastorno de déficit de atención (TDA) al tratarse de hiperactividad y dificultad en el aprendizaje. El niño puede tener un crecimiento normal durante los primeros años, pero su estatura final está por debajo del promedio. El retraso en el desarrollo va seguido de un empeoramiento del estado mental. Son frecuentes los problemas para dormir^19,20,21.

Se incluyen: Retraso del habla y otros tipos de retrasos del desarrollo, rasgos faciales toscos con cejas gruesas que se encuentran a la mitad de la cara por encima de la nariz, cabeza más grande de lo normal, sufrir muchas infecciones de oído, pérdida del control de esfínteres, diarrea persistente, hígado y bazo agrandado, problemas visuales y pérdida de la audición, articulaciones rígidas, problemas de comportamiento que se parecen a los que están causados por el autismo^19,20.

Se trata de problemas que empeoran con el paso del tiempo, conduciendo a convulsiones, importantes problemas cognitivos y pérdida progresiva de las habilidades motoras (caminar, hablar, alimentarse, etc.)¹⁹.

En el diagnóstico definitivo, tras la sospecha, el primer paso es realizar un análisis de orina (Test de Berry) en busca de altas concentraciones de Heparán Sulfato y, si es positivo, realizar un análisis de fibroblastos para identificar cuál de las cuatro enzimas es la deficiente, y por lo tanto determinar el subtipo, A, B, C o D. También se realizan otras pruebas complementarias, así como radiografías óseas, RNM y ecografías abdominales^21,22.

El diagnóstico prenatal es posible alrededor de la semana 16 de embarazo mediante el análisis de enzimas y mutaciones de las células del líquido amniótico, dado que la naturaleza y el tipo de mutación pueden tener un valor predictivo del grado de anomalía en el feto²².

El síndrome de Sanfilippo todavía no tiene cura. Su tratamiento se centra en aliviar los síntomas y permitir que el niño tenga la mejor calidad de vida durante el mayor tiempo posible¹⁹.

En los últimos años, la investigación sobre enfermedades lisosomales no solo se ha centrado en el desarrollo de terapias génicas o de sustitución enzimática, sino también en la búsqueda de nuevos biomarcadores para evaluar la gravedad y monitorizar la progresión de la enfermedad²².

SÍNDROME DE HUTCHINSON – GLIFORD o PROGERIA:

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético extremadamente raro causado por una mutación autosomal dominante esporádica, caracterizado por un envejecimiento prematuro de inicio postnatal^24,25.

En 2003, un grupo de investigadores del Consorcio Genético de The Progeria Research Foundation (PRF) descubrieron la causa en la secuencia de ADN del gen lámina A (LMNA). Este gen fabrica normalmente una proteína denominada lámina A (componente fibrilar de la estructura nuclear y organiza la cromatina. En la enfermedad un minúsculo error o mutación puntual en este gen hace que se produzca una proteína anormal de lámina A denominada progerina, la cual es fabricada en vasos sanguíneos, piel y huesos y a medida que crecen los niños, se acumula en estas células, ocasionando una enfermedad progresiva²⁵.

Además, presenta alteraciones en la organización de la cromatina, que predispone a rupturas de la doble cadena en el ADN y a una señalización inadecuada para su reparación la cual propicia a un arresto en la replicación celular e inducción de la senescencia o muerte celular²⁷.

En estudios se ha comprobado la existencia de la proteína protegerina en todas las personas, pero en cantidades mucho menor comparado con los niños con progeria²⁵.

Los síntomas principales son: retraso del crecimiento, rostro angosto, mandíbula inferior pequeña, labios delgados, cabeza muy grande para el rostro, ojos prominentes y cierre incompleto de los párpados, alopecia, piel fina, manchada y arrugada, hipoplasia ungueal, ausencia de grasa subcutánea. La inteligencia no está afectada²⁶.

Además de problemas de salud como rigidez articular, osteólisis (huesos frágiles, dislocación de caderas…), arteriosclerosis generalizada, enfermedad cardiovascular progresiva, accidentes cerebrovasculares, pérdida de audición y resistencia a insulina²⁶.

La probabilidad de tener un hijo con progeria es de 1 de 4 millones, pero si ya ha tenido a otro hijo con dicha enfermedad, la probabilidad de volver a ocurrir aumenta de un 2 a 3% debido a una afección denominada ‘mosaicismo’. Este término significa que uno de los padres tiene la mutación genética en una pequeña proporción de sus células, pero no tiene progeria. En cambio, puede estar en el óvulo o espermatozoide a la hora de la fecundación y tener otro hijo con progeria. Por otro lado, no se conocen factores de riesgo asociados como problemas en el estilo de vida o ambientales²⁵.

La muerte prematura se produce por arterioesclerosis o enfermedad cerebrovascular en promedio a los 13 años de edad (con un rango de vida aproximadamente de 8 a 31 años)^24,25.

El mejor diagnóstico es mediante pruebas genéticas y una exploración física que incluye la medición de estatura y peso y marcarlo en una curva de crecimiento, análisis de audición y visión y busca de signos y síntomas típicos de la enfermedad²⁶.

Para el diagnóstico diferencial se debe analizar la totalidad del gen LMNA, y no una sección específica del gen para poder distinguirlo de otras ‘laminopatías progeroides’ o ‘síndromes progeroides, como el Síndorme Wiedemann-Rautenstrauch o el Síndrome de Werner^24,26.

Esta enfermedad no tiene cura, el tratamiento pretende aliviar los signos y síntomas o retrasar su aparición. Como tratamiento se incluyen una dosis baja de aspirina para prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, fisioterapia y terapia ocupacional para ayudar con la rigidez articular, nutrición adecuada y de alto contenido calórico y atención dental²⁶.

Actualmente las investigaciones se basan en la búsqueda de un tratamiento idóneo. Algunas áreas de investigación incluyen²⁶:

1. Estudiar los genes y el curso de la enfermedad para comprender cómo avanza. Esto puede ayudar a identificar nuevos tratamientos.
2. Estudiar maneras de prevenir las enfermedades cardíacas y circulatorias.
3. Llevar a cabo ensayos clínicos en humanos con medicamentos conocidos como «inhibidores de la farnesiltransferasa», como el lonafarnib, que se crearon para tratar el cáncer, pero que pueden ser eficaces para tratar la progeria al favorecer el aumento de peso y una mayor flexibilidad de los vasos sanguíneos.
4. Probar otros medicamentos para tratar la progeria.

 

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Tras esta revisión, se pueden comprobar todas las dificultades que presentan quienes padecen estas enfermedades debido a su baja incidencia en la sociedad y al desconocimiento de la población sobre estas. Ya que no estamos lo suficientemente sensibilizados con este tipo de enfermedades, el abordaje de estas resulta muy complicado. Por ello, las asociaciones son un punto fundamental para el apoyo tanto de los enfermos como de las familias que acompañan a los enfermos.

Además, debemos tener en cuenta a los ‘hermanos olvidados’ de estas familias, ya que estos se pueden sentir aislados debido a que los padres prestan mucha atención al hijo enfermo, olvidándose de este y por ello estos niños pueden desarrollar problemas psicológicos, de nerviosismo…

En el momento del diagnóstico es posible que la primera reacción sea el bloqueo, que la familia se sienta incapaz de tomar decisiones, se sientan angustiados y preocupados por la incógnita que presenta el futuro, miedo a lo desconocido y miedo a la muerte. Por ello la enfermería debe estar presente en esta etapa en la que es fundamental el apoyo, en la que se puede contribuir en la mejora de su bienestar y ayuda en el autocuidado.

Existen distintas asociaciones, las cuales cuentan con ayudas psicológicas, enfermeras y de trabajadores sociales para intentar resolver la gran cantidad de dudas que les pueden surgir día a día, además de ofrecer apoyo en los momentos más complicados. Al ser internacionales, se intenta con ellas encontrar y reunir a diferentes familias en las que esté presente la enfermedad, para que puedan apoyarse y compartir los testimonios de su vida cotidiana. Además, se pretende generar y mejorar el conocimiento que existe sobre la enfermedad tanto en el ámbito social como en el ámbito sanitario y educativo. Trabajan para que puedan desaparecer los obstáculos a los que las familias se enfrentan, como puede ser el coste económico que supone la cura de heridas o el tratamiento de la enfermedad. Algunas de ellas son: Asociación Izas la princesa guisante, Asociación Progeria Alexandra Peraut o Asociación DEBRA Piel de Mariposa.

Para concluir, debemos destacar la importancia de tener una base de conocimientos acerca de estas enfermedades y saber reconocerlas e identificarlas, ya que muchas veces la enfermedad se agrava debido a que no es diagnosticada desde el primer momento y no se da el tratamiento adecuado. Aunque todavía no existe tratamiento curativo en muchas de estas enfermedades, sí existen tratamientos que pueden aliviar sus síntomas y mejorar su calidad de vida.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. FEDER [sede Web]. Junta directiva de la federación española de enfermedades raras; [acceso el 2 de mayo de 2021]. Enfermedades raras [una página]. Disponible en: https://enfermedades-raras.org/index.php/enfermedades-raras
2. Lugones Botell M, Ramírez Bermúdez M. Enfermedades raras. Revista Cubana de Medicina General Integral [revista en Internet] 2021 [consultado el 1 de mayo de 2021]; 28(3): [10 pantallas aproximadamente]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-21252012000300014&script=sci_arttext&tlng=pt
3. Posada M, Martín-Arribas C, Ramírez A, Villaverde A, Abaitua I. Enfermedades raras: Concepto, epidemiología y situación actual en España. Anales del Sistema Sanitario de Navarra [revista en Internet] 2008 [acceso el 2 de mayo de 2021]; 31: [7 pantallas aproximadamente]. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1137-66272008000400002&script=sci_arttext&tlng=pt
4. Izas, la princesa guisante:Gliomatosis cerebri [sede web]: Asociación para el estudio de la Gliomatosis Cerebri infantil [fecha de acceso 2 de mayo de 2021]. Disponible en: http://izaslaprincesaguisante.org/
5. Gentil González M; López Jato C; Vázquez Tuñas L.M; Fernández Pérez I; Carrasco Álvarez J; Carnero López B; Villarroel P.G. Gliomatosis Cerebri: diagnóstico y tratamiento con temozolomida, a propósito de un caso. Oncología (Barcelona) [revista en Internet] 2007 [acceso el 13 de mayo de 2021]; 30(3): [4 pantallas]. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0378-48352007000300005
6. Bruna J, Velasco R. Gliomatosis cerebri. Neurología [revista en Internet] 2010 [acceso el 2 de mayo de 2021]; 25(3): [143-147]. Disponible en: https://www.elsevier.es/index.php?p=revista&pRevista=pdf-simple&pii=S0213485310700013&r=295
7. Amirifar P, Reza Ranjouri M, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia ‐ telangiectasia: una revisión de las características clínicas y la patología molecular. PAI [revista en Internet] mayo 2019 [acceso el 3 de mayo de 2021]; 30(3): [277-288]. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pai.13020?casa_token=zxq09SRtf-oAAAAA%3AsjRdEiVp6MznAa18uVlA2YfvaAufH1K9R676CAD8VfTrMims-7HjbFp2SbXu9OzPEJxmbuLKUJQD
8. Riboldi GM, Samanta D, Frucht S. Ataxia Telangiectasia. 2020 Julio 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls [fecha de acceso 1 de mayo de 2021] PMID: 30137827. Disponible en: ttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30137827/
9. MayoClinic [sede Web]. Personal de Mayo Clinic; 30 de septiembre [acceso el 27 de abril de 2021]. Síndrome de Tourette. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/tourette-syndrome/symptoms-causes/syc-20350465
10. MedlinePlus [Internet]. Bethesda: National Institutes of Health; [30 de marzo de 2021; acceso el 28 de abril de 2021]. Síndrome de Tourette. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/tourettesyndrome.html
11. KidsHealth from Nemours. 1995 [octubre de 2016; acceso el 28 de abril de 2021]. Síndrome de Tourette. Disponible en: https://kidshealth.org/es/parents/tourette-esp.html
12. Hallett M. Síndrome de Tourette: actualización. Brain Dev [Internet]. 2015 [acceso el 26 de abril de 2018]; 37(7): 651-655. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604739/
13. MayoClinic [sede Web]. Personal de Mayo Clinic; 31 de enero de 2018 [acceso el 24 de abril de 2021]. Síndrome de Prader-Willi. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/prader-willi-syndrome/symptoms-causes/syc-20355997
14. Medline Plus [Internet]. Bethesda: National Institutes of Health; [22 de enero de 2021; Acceso el 27 de abril de 2021] Sindrome de Prader-Willi. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/praderwillisyndrome.html
15. Cano de Águila B., Ortiz Movilla R., Iglesias Escalera G., Martínez Badás. Síndrome de Prader-Willi: diagnóstico en el periodo neonatal. Rev. Pediatr. Aten. Primaria [Internet]. 2017 [acceso el 25 de abril de 2021]; 19(74): 151-156. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139-76322017000200008
16. Guinovart M., Coronas R., Caixàs A. Alteraciones psicopatológias en el síndrome de Prader-Willi.Endocrinol Diabetes Nutr. [Inernet]. 2019 [acceso 22 de abril de 2021];66(9):579-587. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-diabetes-nutricion-13-articulo-alteraciones-psicopatologicas-el-sindrome-prader-willi-S2530016419300801
17. DEBRA Piel de Mariposa [sede Web]. Málaga: piel de mariposa.es; 2003 [21 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.pieldemariposa.es/
18. NetMD Connect Healthcare. Epidermólisis bullosa simple: piel de mariposa [sede Web]. Argentina: netmg.org; 15 Julio 2017 [22 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.netmd.org/medicina-general-e-interna/medicina-general-e-interna-articulos/epidermolisis-bullosa-simple-piel-de-mariposa
19. Ricki SC. Síndrome de Sanfilippo [sede Web]. EEUU; septiembre de 2019 [21 de abril de 2021]. Disponible en: https://kidshealth.org/es/parents/sanfilippo-syndrome-esp.html#:~:text=El%20s%C3%ADndrome%20de%20Sanfilippo%20es,cerebro%20y%20el%20sistema%20nervioso.
20. MedlinePlus. Mucopolisacaridosis tipo III [base de datos en Internet]. Bethesda: Drtango, Inc [20 de abril de 2021]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001210.htm
21. StopSanfilippo [sede Web]. Madrid: stopsanfillipo.org; 2012 [ 17 de abril de 2021]. Disponible en:  https://www.stopsanfilippo.org/la-enfermedad/
22. Andrade F, Aldámiz-Echevarría L, Llarena M, Luz Couce M. Síndrome de Sanfilippo: revisión general. En: Official Journal of the Japan Pediatric Society. Pediatrics International. Wiley. 7 de abril de 2015. 331-338
23. Orphanet. Historia natural del síndrome de Sanfilippo en España [base de datos en Internet]. 6 de diciembre de 2013, [19 de abril de 2021]. Disponible en:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879199/
24. Orphanet. Síndrome de Hutchinson- Gilford [base de datos en Internet]. Marzo de 2005, [18 de abril de 2021]. Disponible en  https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=740
25. Asociación Progeria ALEXANDRA PERAUT [internet]. Barcelona: [11/05/2021]. Disponible en:  https://www.asociacionprogeria.com/quienes-somos-2/
26. Roach ES, Anselm I, Rosman NP, Caplan LR. Progeria. En: Caplan LR, Bogousslavsky J, editores. Uncommon Causes of Stroke. Cambridge: Cambridge University Press; 2010. p. 145–8. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/progeria/symptoms-causes/syc-20356038
27. González Morán MG. Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford. Causas, investigación y tratamientos farmacológicos. Educ química. 2014;25(4):432–9. Disponible en: .https://www.elsevier.es/es-revista-educacion-quimica-78-articulo-sindrome-progeria-hutchinson-gilford-causas-investigacion-S0187893X14700631