Revisión y actualización en medicamentos biosimilares

AUTORES

1. Vicente Compaired Turlán. F.E.A de Farmacia Hospitalaria. Hospital San José, Teruel. Servicio Aragonés de Salud.
2. Ariadna de Lucas Barquero. Farmacéutica de Atención Primaria. Sector de Calatayud. Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

Los medicamentos biosimilares son medicamentos biológicos que contienen una versión del principio activo de un producto biológico original previamente autorizado y cuya patente ha expirado. No se puede equiparar un medicamento biosimilar a un medicamento genérico debido a su naturaleza y complejidad de producción.

El desarrollo de los medicamentos biológicos ha supuesto un enorme avance para el tratamiento de numerosas enfermedades como son la diabetes, las enfermedades inflamatorias inmunomediadas, la esclerosis múltiple o el cáncer.

La aparición de los biosimilares contribuye a la sostenibilidad del SNS al obtener resultados en salud similares a los medicamentos originales, pero a un coste inferior y favorece el uso racional de los medicamentos.

PALABRAS CLAVE

Biosimilares, biosimilaridad, comparabilidad, farmacovigilancia.

INTRODUCCIÓN

Los medicamentos biosimilares son medicamentos biológicos que contienen una versión del principio activo de un producto biológico original (también denominado de referencia o innovador) previamente autorizado y cuya patente ha expirado¹.

Los medicamentos biológicos contienen principios activos procedentes de una fuente biológica, es decir, son producidos a partir de organismos vivos.

La mayoría de los medicamentos biológicos son proteínas y se obtienen mediante técnicas de ingeniería genética a partir de líneas celulares modificadas genéticamente (es lo que se conoce como biotecnología).

Los biológicos, al estar producidos por organismos vivos, presentan un grado de variabilidad en su fabricación inherente a su propia naturaleza. Este grado de variabilidad puede encontrarse incluso entre diferentes lotes del mismo medicamento biológico original. Este grado de variabilidad deberá encontrarse dentro de unas especificaciones que garanticen la calidad, eficacia y la seguridad de cualquier medicamento biológico, ya sea un medicamento innovador o un biosimilar.

OBJETIVO

Revisión y actualización en medicamentos biosimilares.

RESULTADOS

BIOSIMILARES Y GENÉRICOS

Es importante tener presente que un medicamento biosimilar no se puede considerar un genérico de un medicamento biológico, ya que entre ellos existen importantes diferencias.

Mientras que los principios activos de los medicamentos genéricos son sustancias obtenidas por síntesis química, pudiéndose obtener copias exactas de la misma molécula, la mayor complejidad de la estructura molecular y del proceso de fabricación de los medicamentos biológicos no permite obtener una réplica exacta del principio activo del medicamento biológico original.

AUTORIZACIÓN Y DESARROLLO

Los medicamentos biosimilares son autorizados siguiendo un riguroso proceso normativo y se les exigen los mismos requisitos de calidad, seguridad y eficacia que a cualquier otro medicamento biológico.

Todos los medicamentos biosimilares producidos mediante biotecnología deben ser autorizados en el marco de la Unión Europea mediante un procedimiento centralizado. Es la Agencia Europea del Medicamento (EMA) el organismo regulatorio encargado de llevar a cabo el proceso de evaluación científica de los medicamentos biosimilares. En 2004, la EMA se convirtió en la primera agencia a nivel mundial en establecer una normativa regulatoria específica para medicamentos biosimilares.

Es la Comisión Europea, tras dictamen favorable de la EMA, la encargada de autorizar el medicamento en todos los países miembros de la UE.

Desde la aprobación del primer medicamento biosimilar en 2006, el desarrollo de medicamentos biosimilares ha tenido un crecimiento exponencial en Europa. Actualmente, en el centro de información de medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) encontramos comercializados 38 medicamentos biosimilares de 15 principios activos diferentes (tabla 1).

BIOSIMILARIDAD Y COMPARABILIDAD

El desarrollo de medicamentos biosimilares se basa en la demostración de que el principio activo biosimilar es altamente similar al del medicamento biológico original en términos de calidad, eficacia, y seguridad. A esto se le denomina biosimilaridad e implica la realización de una serie de exhaustivos estudios de comparación directa con el medicamento de referencia, denominados estudios de comparabilidad. El término biosimilitud no implica que el principio activo del biosimilar sea idéntico al del medicamento innovador.

Dado que el desarrollo de los medicamentos biosimilares se sustenta en la experiencia demostrada por el medicamento original en cuanto a eficacia y seguridad, los estudios necesarios para su autorización son distintos a los requeridos para el medicamento de referencia.

Los principios básicos para evaluar la comparabilidad del medicamento biosimilar con su biológico de referencia son los mismos que los aplicados para los medicamentos biológicos cuando sufren cambios en su proceso de fabricación. El objetivo de estos estudios es demostrar que esos cambios no tienen repercusión alguna en términos de calidad, eficacia y seguridad. Estos principios se describen en la guía “Comparability of Biotechnological Biological Products» publicada por la EMA ^5.

Los estudios de comparabilidad son una serie de estudios secuenciales (de calidad, preclínicos y clínicos) que se llevan a cabo para demostrar que existe un alto grado de similitud con el biológico de referencia en términos de calidad, estructura química, actividad biológica, seguridad y eficacia.

INTERCAMBIABILIDAD

La intercambiabilidad hace referencia a la posibilidad de intercambiar un medicamento por otro que se espera que tenga el mismo efecto clínico ¹. Esto podría significar cambiar un medicamento biológico original por un biosimilar (o viceversa) o bien un biosimilar por otro ⁸. La intercambiabilidad puede realizarse mediante un cambio o “switch” cuando es el prescriptor el que lo realiza, o mediante una sustitución, en caso de ser el farmacéutico.

La competencia sobre su intercambio y/o sustitución está delegada en las agencias reguladoras nacionales de cada uno de los estados miembros de la Unión Europea.

En España, según la Orden Ministerial SCO/2874/2007, por la que se establecen los
medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico se incluyen los medicamentos biológico ⁷.

La comunidad científica ha manifestado sus dudas o escepticismo acerca de la posibilidad de intercambio con el medicamento biosimilar siendo una de las grandes preocupaciones, el riesgo de inmunogenicidad tras el switch ¹¹.

En este sentido, cabe destacar, que aunque no es obligatorio realizar estudios de switching para aprobar un biosimilar, son muchos los anticuerpos monoclonales autorizados en los que se ha
realizado al menos un switch en sus ensayos clínicos.

Además, existe cada vez más evidencia sustentada por la publicación de estudios de switching que avalan su intercambiabilidad, no encontrándose diferencias en cuanto a eficacia y seguridad (incluyendo la inmunogenicidad).

En todo caso el intercambio entre biológicos debe realizarse siempre bajo la supervisión del médico prescriptor y haciendo partícipe al paciente.

INMUNOGENICIDAD

La inmunogenicidad es la capacidad específica de una sustancia para inducir una respuesta inmunitaria.

Los medicamentos biológicos, debido a su naturaleza proteica, presentan una mayor capacidad de desencadenar una reacción inmunitaria. Estas reacciones van desde el desarrollo de anticuerpos neutralizantes que puedan suponer una disminución de su eficacia, a reacciones potencialmente graves como puede ser una reacción anafiláctica ⁵.

Por consiguiente, es necesario evaluar siempre la inmunogenicidad potencial para todos
los medicamentos biológicos ⁸.

FARMACOVIGILANCIA Y TRAZABILIDAD

La UE cuenta con un sólido sistema de seguimiento, notificación, evaluación y prevención de reacciones adversas en relación con cualquier fármaco, incluidos todos los medicamentos biológicos. No obstante, la farmacovigilancia adquiere un papel de especial relevancia con estos fármacos ⁸.

Los laboratorios que comercializan un medicamento biológico deben presentar un plan de gestión de riesgos específico que incluya un plan de farmacovigilancia y medidas de minimización de los riesgos. Además, una vez comercializados, los medicamentos biológicos se incluyen en la lista de medicamentos sujetos a «seguimiento adicional» y son sometidos a un seguimiento especialmente estricto durante los
primeros años de comercialización. El símbolo del triángulo negro invertido identifica a los medicamentos sometidos a seguimiento adicional.

Un requisito importante para controlar la seguridad de todos los medicamentos biológicos
es garantizar la inequívoca identificación y trazabilidad del medicamento biosimilar durante su uso clínico y en todos los niveles en la cadena de suministro. Por ello, es fundamental que se distinga cada medicamento con su marca comercial, número de lote y caducidad ⁵.

CONCLUSIONES

El desarrollo de los medicamentos biológicos ha supuesto un enorme avance para el tratamiento de numerosas enfermedades como son la diabetes, las enfermedades inflamatorias inmunomediadas, la esclerosis múltiple o el cáncer. Sin embargo, introducción en el mercado supone un elevado impacto económico para el Sistema Nacional de Salud en la actualidad y en el futuro próximo.

La aparición de los biosimilares contribuye a la sostenibilidad del SNS al obtener resultados en salud similares a los medicamentos originales, pero a un coste inferior. De esta manera se consigue mejorar la accesibilidad de los pacientes a los medicamentos, ya sean éstos biológicos o no.

Recientemente ha sido publicado en España el “Plan de acción para fomentar la utilización de los medicamentos reguladores del mercado en el Sistema Nacional de Salud (SNS): medicamentos biosimilares y medicamentos genéricos”, que tiene entre otros objetivos reducir las barreras de entrada de los medicamentos biosimilares ¹⁷.

BIBLIOGRAFÍA

1. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev 01. Disponible en: https:// www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdf
2. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/scientific-considerations-demonstratingbiosimilarity-reference-product.
3. European Medicines Agency: Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev.1. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derivedproteins-active_en-2.pdf
4. O´Callaghan JO, Barry SP, Bermingham M, et al. Regulation of biosimilar medicines and current perspectives on interchangeability and policy. Eur J Clin Pharmacol. 2019; 75:1-11.
5. Martínez-López de Castro N, Matilla-Fernández MB, Fraga-Fuentes MD, et al. Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria sobre los medicamentos biosimilares. Farmacia Hospitalaria. 2018; 42(4):180-183.
6. ICH Q5E Biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process: comparability of biotechnological/biological products. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q5e-biotechnologicalbiological-products-subject-changes-their-manufacturing-process.
7. ORDEN SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: https://www.boe.es/eli/es/o/2007/09/28/sco2874
8. Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_en.pdf
9. Fundación Gaspar Casal. Libro blanco de los medicamentos biosimilares en España: Innovación y sostenibilidad. Disponible en: http://fundaciongasparcasal.org/publicaciones/Libro-Blanco-delos-Medicamentos-Biosimilares-enEspana-Innovacion-y-Sostenibilidad.pdf
10. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Notificación de Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos. Disponible en: https://www.notificaram.es/Pages/CCAA.aspx#no-back-button.
11. Declaración conjunta de médicos y pacientes sobre los tratamientos biológicos originales y biosimilares. Disponible en: https://www.ser.es/wpcontent/uploads/2018/01/ Declaraci%C3%B3n_ conjunta_UIMP.pdf
12. Qué necesito saber sobre los biosimilares. Información para pacientes Disponible en: https://www.aemps.gob.es/publicaciones/publica/docs/guia-medicamentos-biosimilares.pdf
13. Comisión Europea. Lo que debe saber sobre los medicamentos biosimilares. Estudio informativo de consenso. 2013. Disponible en: https://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/ attachments/1/translations/es/renditions/native
14. EMA. Guía de Buenas Prácticas en Farmacovigilancia (GVP). Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/humanregulatory/postauthorisation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practice.
15. Kurki P, van Aerts L, Wolff-Holz E, Giezen T, Skibeli V, Weise M. Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective. BioDrugs. 2017;31(2):83-91.
16. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Lista de medicamentos sometidos a seguimientoadicional.Disponibleen:https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/seguimientoadicional.pdf
17. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia. Plan de acción para fomentar la utilización de los medicamentos reguladores del mercado en el Sistema Nacional de Salud: medicamentos biosimilares y medicamentos genéricos. Disponibleen:(https://www.mscbs.gob.es/profesionales/farmacia/pdf/PlanAccionSNSmedicamentosReguladoresMercado.pdf).

ANEXOS

Tabla 1. Medicamentos biológicos biosimilares comercializados en España (Fuente: AEMPS. Extraído a 14/12/20). Elaboración propia.