Síndrome miasténico de Eaton-Lambert: importancia del cribado oncológico seriado pese a un PET-TC inicial negativo

AUTORES

1. Laura Peiro Muntadas. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
2. Carla Iglesia Lázaro. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
3. Eugenia Mercedes Sanz Valer. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
4. Inmaculada Herrero Sánchez. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
5. Eva Josefina Núñez Moscarda. Servicio de Oftalmología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
6. Gisela Karlsruher Riegel. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome miasténico de Eaton-Lambert (SMEL) es un trastorno autoinmune poco frecuente de la unión neuromuscular producido por anticuerpos dirigidos contra los canales de calcio voltaje-dependientes tipo P/Q de la membrana presináptica. Aunque clásicamente se manifiesta por debilidad muscular proximal, hiporreflexia y síntomas de disautonomía, su presentación clínica puede ser muy heterogénea y retrasar el diagnóstico. Aproximadamente la mitad de los casos presentan una neoplasia subyacente, siendo el carcinoma microcítico de pulmón la asociación más frecuente. Presentamos un caso de evolución subaguda en el que el diagnóstico requirió integrar hallazgos clínicos, neurofisiológicos y serológicos, destacando la importancia del seguimiento oncológico seriado a pesar de un estudio inicial negativo.

En este caso clínico presentamos un varón de 53 años con síndrome neurológico progresivo caracterizado por disartria, diplopía fluctuante, alteraciones de la marcha, síntomas disautonómicos y arreflexia. Tras un amplio estudio inicial sin hallazgos concluyentes, el electromiograma mostró un trastorno presináptico compatible con síndrome de Eaton-Lambert y se objetivaron anticuerpos frente a los canales de calcio tipo P/Q. La evolución clínica requirió inmunoterapia y finalmente plasmaféresis, obteniéndose mejoría funcional. El estudio oncológico inicial mediante PET-TC fue negativo, estableciéndose seguimiento radiológico periódico por el elevado riesgo de neoplasia asociada.

El síndrome de Eaton-Lambert debe considerarse ante cuadros neurológicos subagudos con debilidad proximal y manifestaciones autonómicas, incluso cuando las pruebas iniciales son normales. Un estudio oncológico inicial negativo no excluye una neoplasia oculta, siendo imprescindible mantener un seguimiento periódico mediante técnicas de imagen.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Eaton-Lambert, síndrome paraneoplásico, canales de calcio tipo P/Q, electromiografía, PET-TC.

ABSTRACT

Eaton–Lambert myasthenic syndrome (LEMS) is a rare autoimmune disorder of the neuromuscular junction caused by antibodies directed against presynaptic P/Q-type voltage-gated calcium channels. Approximately 50–60% of cases are associated with an underlying malignancy, most commonly small-cell lung cancer (SCLC), making initial cancer screening and serial radiological surveillance essential components of patient management. We report a case highlighting the importance of maintaining long-term oncological surveillance despite an initially negative imaging study.

In this clinical case we present a 53-year-old man presented with a progressive neurological syndrome evolving over several weeks, characterized by fluctuating diplopia, dysarthria, predominantly proximal muscle weakness, gait disturbance, hyporeflexia, and autonomic dysfunction. An extensive initial diagnostic work-up was inconclusive. Electromyography subsequently demonstrated a presynaptic neuromuscular transmission defect, and serum antibodies against P/Q-type voltage-gated calcium channels were detected, confirming the diagnosis of Eaton–Lambert myasthenic syndrome. Clinical deterioration required immunomodulatory therapy with intravenous immunoglobulins, corticosteroids, and subsequently plasma exchange, resulting in progressive functional recovery. Initial oncological evaluation with positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) revealed no evidence of malignancy. Owing to the high risk of an underlying paraneoplastic syndrome, periodic radiological surveillance was established

Eaton–Lambert myasthenic syndrome should be considered in patients presenting with subacute proximal muscle weakness associated with hyporeflexia and autonomic manifestations. A negative initial oncological evaluation does not exclude an occult malignancy; therefore, serial cancer screening is essential, particularly in patients at increased risk of small-cell lung cancer.

KEY WORDS

Eaton–Lambert myasthenic syndrome, paraneoplastic syndrome, P/Q-type voltage-gated calcium channels, small-cell lung cancer, PET-CT.

INTRODUCCIÓN

El síndrome miasténico de Eaton-Lambert (SMEL) es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular causada por anticuerpos dirigidos contra los canales de calcio voltaje-dependientes tipo P/Q de la terminación nerviosa presináptica, lo que condiciona una disminución de la liberación de acetilcolina y un defecto de la transmisión neuromuscular. Se trata de una entidad poco frecuente cuya incidencia anual se estima inferior a un caso por millón de habitantes.

Clínicamente se caracteriza por debilidad muscular proximal de predominio en miembros inferiores, hiporreflexia o arreflexia y síntomas de disfunción autonómica, como xerostomía, estreñimiento, alteraciones sudomotoras o hipotensión ortostática. Sin embargo, la presentación puede ser insidiosa y extraordinariamente variable, lo que con frecuencia retrasa el diagnóstico y obliga a descartar numerosas enfermedades neurológicas, musculares e inmunológicas.

Entre el 50 y el 60 % de los casos se asocian a una neoplasia, fundamentalmente carcinoma microcítico de pulmón, pudiendo el síndrome neurológico preceder varios meses al diagnóstico tumoral. Por ello, las guías actuales recomiendan realizar un cribado oncológico exhaustivo y mantener vigilancia periódica cuando el estudio inicial resulta negativo.

Presentamos el caso de un paciente con un síndrome neurológico progresivo de difícil filiación, en el que el diagnóstico definitivo de síndrome miasténico de Eaton-Lambert se alcanzó tras integrar la evolución clínica, el estudio neurofisiológico y la positividad de anticuerpos frente a los canales de calcio tipo P/Q. El caso pone de manifiesto la complejidad diagnóstica de esta entidad y la necesidad de mantener un seguimiento oncológico estrecho pese a un PET-TC inicial sin hallazgos sugestivos de malignidad.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 53 años, exfumador, con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, prediabetes, asma bronquial, litiasis renal y trastorno de ansiedad, sin antecedentes familiares de enfermedades neuromusculares. Los primeros síntomas comenzaron de forma insidiosa con xerostomía y disartria fluctuante, inicialmente atribuida a sequedad oral. En las semanas posteriores desarrolló debilidad progresiva de predominio proximal en la extremidad inferior y superior derechas, acompañada de torpeza motora y caídas ocasionales.

Meses después añadió inestabilidad de la marcha, mareo no vertiginoso, diplopía en las posiciones extremas de la mirada, fotofobia y progresivo deterioro funcional, motivando su ingreso para estudio etiológico. Durante la exploración destacaba disartria leve, nistagmo evocado por la mirada, discreta ptosis fluctuante, hiporreflexia generalizada y alteración progresiva de la marcha, sin déficit motor claramente objetivable ni alteraciones sensitivas relevantes.

El estudio inicial incluyó analítica completa, serologías, resonancia magnética cerebral con contraste, estudio del líquido cefalorraquídeo, valoración oftalmológica y electroencefalograma, sin encontrarse alteraciones que justificaran la clínica. La resonancia magnética únicamente evidenció ocupación mastoidea derecha y cambios atróficos corticales leves, mientras que el líquido cefalorraquídeo presentó bioquímica y microbiología normales. Ante la ausencia de un diagnóstico concluyente se plantearon inicialmente diversas posibilidades diagnósticas, incluyendo enfermedad vestibular, síndrome cerebeloso, encefalitis autoinmune, proceso neurodegenerativo y síndrome paraneoplásico.

La progresión clínica durante los meses siguientes, con empeoramiento de la disartria, intolerancia ortostática, xerostomía intensa, anhidrosis, retención urinaria, abolición de los reflejos osteotendinosos y necesidad de ayudas para la marcha, motivó un nuevo ingreso para ampliar el estudio. Se realizaron determinaciones extensas de anticuerpos onconeuronales y de superficie en suero y líquido cefalorraquídeo, serologías infecciosas, estudios metabólicos y un nuevo PET-TC corporal, sin evidenciar inicialmente un proceso neoplásico subyacente.

El estudio neurofisiológico constituyó el punto de inflexión del proceso diagnóstico. La electromiografía mostró una disminución generalizada de la amplitud de los potenciales motores con incremento significativo tras estimulación repetitiva de alta frecuencia, hallazgos compatibles con un trastorno presináptico de la transmisión neuromuscular. Paralelamente se detectaron anticuerpos frente a los canales de calcio voltaje-dependientes tipo P/Q (140 pmol/L), con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina, anti-MuSK y el resto de anticuerpos onconeuronales negativos, confirmándose el diagnóstico de síndrome miasténico de Eaton-Lambert.

Durante su evolución recibió tratamiento con corticoides a altas dosis sin respuesta clínica significativa. Posteriormente se instauró tratamiento sintomático con piridostigmina y se solicitó amifampridina (3,4-diaminopiridina), asociándose inmunoglobulinas intravenosas durante cinco días, sin objetivarse una mejoría funcional relevante. Se realizaron diez recambios plasmáticos en días alternos, observándose una mejoría clínica progresiva, con recuperación parcial de la marcha y disminución de la intensidad de la disartria, persistiendo únicamente signos neurológicos residuales leves al alta.

Dado el reconocido vínculo entre el síndrome de Eaton-Lambert y las neoplasias, especialmente el carcinoma microcítico de pulmón, y pese a la ausencia de hallazgos sugestivos de malignidad en el PET-TC inicial, se estableció un programa de vigilancia oncológica periódica mediante PET-TC semestral durante los dos primeros años de evolución, recomendación mantenida durante el seguimiento por Neurología y Neumología.

DISCUSIÓN

El síndrome miasténico de Eaton-Lambert (SMEL) constituye un trastorno autoinmune poco frecuente de la unión neuromuscular mediado, en la mayoría de los casos, por anticuerpos dirigidos frente a los canales de calcio voltaje-dependientes tipo P/Q de la terminación nerviosa presináptica. La disminución de la liberación de acetilcolina condiciona un defecto de la transmisión neuromuscular responsable de la tríada clínica clásica de debilidad muscular proximal, hiporreflexia y disfunción autonómica. Sin embargo, como pone de manifiesto el presente caso, la forma de presentación puede ser extraordinariamente heterogénea y retrasar el diagnóstico durante varios meses.

Este paciente inició el cuadro con síntomas poco específicos, predominando inicialmente la disartria fluctuante, la diplopía, la inestabilidad de la marcha y la clínica autonómica, antes de desarrollar una debilidad muscular claramente objetivable. Esta evolución obligó a plantear un amplio diagnóstico diferencial que incluyó enfermedades estructurales del sistema nervioso central, trastornos vestibulares, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis autoinmunes, síndromes cerebelosos y otros síndromes paraneoplásicos. La normalidad de la resonancia magnética cerebral, del estudio del líquido cefalorraquídeo y de las determinaciones iniciales de anticuerpos retrasó el diagnóstico definitivo, situación descrita con frecuencia en la literatura, donde el tiempo medio hasta el diagnóstico puede prolongarse varios meses debido a la baja prevalencia de la enfermedad y a la inespecificidad de sus manifestaciones iniciales.

Uno de los aspectos más relevantes del caso fue la presencia de síntomas de disautonomía desde fases precoces de la enfermedad. La xerostomía intensa, la xeroftalmía, la anhidrosis, la retención urinaria y la intolerancia ortostática aparecieron de forma progresiva y precedieron incluso a la debilidad muscular incapacitante. Aunque estas manifestaciones se consideran características del SMEL, con frecuencia reciben menor atención durante la valoración inicial y pueden atribuirse erróneamente a efectos farmacológicos o a otras patologías concomitantes. Su reconocimiento precoz, especialmente cuando se asocian a hiporreflexia y debilidad proximal fluctuante, debe aumentar la sospecha clínica de alteración presináptica de la unión neuromuscular.

En este caso, la electromiografía representó el punto de inflexión del proceso diagnóstico. La demostración de un incremento significativo de la amplitud del potencial motor tras la estimulación repetitiva de alta frecuencia, junto con la disminución basal de las respuestas motoras, permitió orientar definitivamente el diagnóstico hacia un trastorno presináptico. Posteriormente, la detección de anticuerpos frente a los canales de calcio tipo P/Q confirmó la sospecha clínica. Aunque estos anticuerpos presentan una elevada sensibilidad en las formas paraneoplásicas y una especificidad muy alta para el síndrome de Eaton-Lambert, su negatividad no excluye el diagnóstico, por lo que la correlación entre la clínica y el estudio neurofisiológico continúa siendo esencial.

Otro aspecto de especial interés fue la estrategia terapéutica escalonada. A pesar de recibir corticoterapia a altas dosis, piridostigmina, inmunoglobulinas intravenosas y tratamiento sintomático con amifampridina, la respuesta clínica inicial fue escasa. La mejoría funcional significativa se consiguió tras la realización de diez sesiones de plasmaféresis. Este hecho refleja la variabilidad de la respuesta terapéutica observada en esta enfermedad y pone de manifiesto la utilidad de la plasmaféresis como alternativa en pacientes con afectación grave o refractaria al tratamiento inmunomodulador convencional, especialmente cuando existe un importante deterioro funcional.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome de Eaton-Lambert presentan un carcinoma microcítico de pulmón, aunque también se han descrito asociaciones con otras neoplasias neuroendocrinas y tumores sólidos. En muchos pacientes el síndrome neurológico precede al diagnóstico del tumor entre varios meses y dos años, motivo por el cual un estudio de extensión inicialmente negativo no excluye la existencia de una neoplasia oculta.

En este caso, tanto el PET-TC corporal inicial como el resto del estudio oncológico no identificaron lesiones sugestivas de malignidad. Sin embargo, lejos de considerarse descartada la etiología paraneoplásica, se estableció un programa de vigilancia mediante PET-TC seriado cada seis meses durante los dos primeros años de evolución.

CONCLUSIÓN

Un aspecto de especial relevancia en el presente caso es la estrategia de vigilancia oncológica. Aunque el estudio inicial mediante PET-TC corporal no evidenció la presencia de una neoplasia subyacente, este hallazgo no permite descartar definitivamente una etiología paraneoplásica. El síndrome miasténico de Eaton-Lambert puede preceder al diagnóstico de un carcinoma microcítico de pulmón entre varios meses y hasta dos años, por lo que las guías internacionales recomiendan mantener un programa de cribado oncológico periódico en aquellos pacientes con elevado riesgo clínico. En nuestro paciente, el antecedente de tabaquismo y la positividad de los anticuerpos frente a los canales de calcio tipo P/Q justificaron la realización de un seguimiento radiológico seriado mediante PET-TC.

La utilidad del seguimiento radiológico seriado radica en que el síndrome neurológico constituye con frecuencia la primera manifestación de una neoplasia oculta. Diversos estudios han demostrado que, en un porcentaje significativo de pacientes, el tumor no es detectable en el momento del diagnóstico neurológico y se identifica únicamente durante el seguimiento. Por este motivo, la ausencia de hallazgos en las pruebas de imagen iniciales no debe interpretarse como criterio para suspender el cribado, especialmente en pacientes con factores de riesgo para carcinoma microcítico de pulmón. En este contexto, la vigilancia periódica mediante PET-TC o tomografía computarizada torácica constituye una estrategia fundamental para permitir un diagnóstico precoz del proceso neoplásico, con el consiguiente impacto pronóstico.

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