Síndrome Ondine: manifestaciones clínicas, manejo ventilatorio y pronóstico.

AUTORES

1. Rebeca Navarro Calvo. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
2. Jessica Gajón Flores. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
3. Carla Mª Morte Cabistany. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
4. Gwendolyne Valdovín Guerrero. Enfermera Especialista en Pediatría. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
5. Sonia Rivera de la Torre. Enfermera Especialista en Pediatría. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
6. Patricia Álvarez Pérez. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

El síndrome de Ondine es un síndrome de hipoventilación central congénito (SHCC) que representa la manifestación extrema de la desregulación del sistema nervioso autónomo con el sello distintivo de un control respiratorio desordenado. Su causa se debe en la mayoría de los casos a la mutación en el gen PHOX 2b que afecta al desarrollo de las células de la cresta neural. Es un trastorno autosómico dominante crítico y raro que fue descrito por primera vez por Robert Mellins en 1970. El conocimiento de la mutación del gen PHOX2B del paciente ayuda a predecir la presentación clínica y el resultado del paciente y ayuda en el manejo anticipado de la disfunción respiratoria y del SNA.

La edad de reconocimiento inicial de SHCC varía desde el inicio neonatal (en los primeros 30 días de vida) hasta, con menos frecuencia, el inicio tardío (desde 1 mes hasta la edad adulta).

En estos casos es de gran importancia un diagnóstico precoz que permita un buen manejo a fin de evitar episodios de hipoxia e hipercapnia que marcarán el pronóstico de esta enfermedad a largo plazo. Por ello los niños diagnosticados precisan de una ventilación asistida óptima en el domicilio que les permita no solo sobrevivir sino alcanzar un neurodesarrollo en las mejores condiciones posibles. La vigilancia continua de su estado respiratorio y del desarrollo neurocognitivo y psicomotor marcan la evolución de estos pacientes.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de ondine, síndrome de hipoventilación central congénita, PHOX 2b, manejo ventilatorio.

ABSTRACT

Ondine syndrome is a congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) that represents the extreme manifestation of dysregulation of the autonomic nervous system with the hallmark of disordered respiratory control. Its cause is due in most cases to the mutation in the PHOX 2b gene that affects the development of neural crest cells. It is a rare and critical autosomal dominant disorder that was first described by Robert Mellins in 1970. Knowledge of the patient’s PHOX2B gene mutation helps predict clinical presentation and patient outcome and aids in the early management of respiratory and ANS dysfunction.

The age of initial recognition of CCHS ranges from neonatal onset (in the first 30 days of life) to, less frequently, late onset (from 1 month to adulthood).

In these cases, an early diagnosis that allows good management is of great importance to avoid episodes of hypoxia and hypercapnia that will mark the long-term prognosis of this disease. For this reason, diagnosed children require optimal assisted ventilation at home that allows them not only to survive but also to achieve neurodevelopment in the best possible conditions. Continuous monitoring of their respiratory status and neurocognitive and psychomotor development mark the evolution of these patients.

KEY WORDS

Ondine syndrome, congenital central hypoventilation syndrome, PHOX 2b, ventilatory management.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC), también conocido como síndrome de Ondine, es un raro trastorno del sistema nervioso autónomo (SNA) y del centro respiratorio que se caracteriza por una disminución o ausencia de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia o hipoxia debido a un déficit de sensibilidad al aumento del dióxido de carbono o a la hipoxia sin lesiones orgánicas específicas.1 Un trastorno del sistema nervioso central en el que el control del sistema autonómico de la respiración está ausente o deteriorado en ausencia de una enfermedad del tronco encefálico, neuromuscular, pulmonar, metabólica o cardíaca que lo justifique. ²

Este fenómeno se produce principalmente durante el sueño, más típicamente en la fase no REM del mismo, aunque en los casos más graves se puede producir en cualquier fase incluso durante la vigilia.

El mecanismo fisiopatológico exacto que desencadena la enfermedad no se conoce, aunque todo indica que un trastorno en la integración de la información proveniente de los quimiorreceptores a nivel del tronco encefálico puede ser la causante.³

Desde el año 2003 se ha podido establecer la presencia de mutaciones en el gen PHOX 2b en la mayoría de los pacientes como responsables de la enfermedad. ¹

OBJETIVO

El objetivo principal de esta revisión bibliográfica es conocer una enfermedad muy rara como ésta, sus formas de presentación, técnicas de ventilación mecánica más utilizadas y la evolución de los pacientes; así como identificar los aspectos más relevantes en sus cuidados que pueden ser objetos de mejora.

METODOLOGÍA

Para la obtención de la documentación de interés requerida hemos realizado una búsqueda tanto en Dialnet como en PubMed bajo los descriptores de “síndrome de hipoventilación central congénita”, “síndrome de Ondine”, “PHOX2B”, “manejo ventilación” y sus combinaciones, tanto en inglés como en español.

Se ha centrado la búsqueda en aquellos artículos de los últimos veinte años. Además, se han priorizado las publicaciones que tratasen el tratamiento y el manejo respiratorio.

RESULTADOS

El síndrome de Ondine (o maldición de Ondine) se ha descrito como un trastorno autosómico dominante grave que puede poner en peligro la vida de los recién nacidos. Fue descrita por primera vez por Roberts Mellins en 1970.

Es una enfermedad muy rara con una incidencia desconocida pero estimada en un caso cada 200.000 recién nacidos vivos, aunque es probable que debido al desconocimiento de la enfermedad y la variabilidad en las manifestaciones clínicas se trate de una enfermedad infradiagnosticada. ²

Se caracteriza por la hipoventilación alveolar que se presenta o empeora durante el sueño, más típicamente durante la fase de sueño más lento, la fase no REM, durante la cual hay una pérdida de control automático de la respiración. Esta hipoventilación es secundaria a una disminución o ausencia de respuesta ventilatoria a la hipercapnia o hipoxia, y que no debe ser consecuencia de otras lesiones o patologías que pudieran explicar la hipercapnia.

La denominación maldición de Ondine se toma de la obra clásica de Friedrich La Motte Fouque, “Ondine”, publicada en 1811, en la que se narra la terrible leyenda de una ninfa, diosa del agua, que se desposó con un hombre el cual le fue infiel. Al enterarse le condenó a ser responsable de su respiración, por lo que no podía olvidarse ni un sólo minuto de que debía de respirar si no quería morir asfixiado por falta de oxígeno. Sir Lawrence, el marido infiel, no pudo más que acabar sucumbiendo al agotamiento y quedarse dormido, para no despertarse jamás. ³

La mayoría de los enfermos tiene mutaciones en el gen PHOX 2b y la gravedad de las manifestaciones dependen de cómo se manifiestan estas mutaciones genéticas. El CCHS se hereda con un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las pruebas genéticas de los padres no revelan anomalías, ya que normalmente los casos notificados son el resultado de mutaciones de novo. El gen se expresa en el SNA central y periférico durante el desarrollo embrionario humano temprano. ⁴

La manifestación de la enfermedad suele ocurrir en general durante las primeras horas de vida con apneas e hipercapnia que requieren ventilación asistida y sin evidencia de lesión neurológica que explique el trastorno ventilatorio. Se presentan con episodios intermitentes apenas y cianosis recurrentes. La edad promedio de diagnóstico es de 3,5 meses. La hipoventilación se suele manifestar de forma más grave durante la fase de sueño tranquilo no REM, donde la respiración depende casi exclusivamente del control metabólico/ automático de la respiración, aunque puede aparecer durante otras fases del sueño más activo o incluso la vigilia, pero de forma más leve.

Estos lactantes a pesar de la hipercapnia e hipoxemia importantes no aumentan la frecuencia respiratoria ni manifiestan dificultad respiratoria, y una vez iniciado el soporte ventilatorio no se puede desconectar de ella. A medida que se madura su sistema respiratorio, algunos bebés pueden desarrollar un patrón respiratorio normal durante la vigilia que puede permitir estar sin ventilación asistida durante estos momentos del día. ^1,5

La presentación en niños mayores o en la edad adulta es más rara aún. La gravedad de la enfermedad depende del genotipo. Se suele observar en pacientes con algún tipo de alteración neurocognitiva, epilepsia, apnea del sueño o historia de hipoventilación durante la infancia.¹

El SHCC no sólo es un trastorno que afecta al centro respiratorio, sino que pueden asociarse a otras patologías relacionadas con disfunciones del sistema nervioso autónomo entre los que se encuentran: ^5,6,7

• Trastornos oculares, encontrados en el 46-92% de los pacientes. Los más frecuentes son respuesta a la luz pupilar disminuida / ausente, anisocoria, estrabismo, falta de mirada convergente o Marcus Gunn guiñando la mandíbula. Se debe realizar un examen ocular completo en el momento del diagnóstico de SHCC, y mantener revisiones programadas según los trastornos oculares diagnosticados. Los síntomas, como dolores de cabeza, dificultades visuales o estrabismo deben impulsar un examen ocular.
• Desórdenes cardiovasculares que incluyen: bradicardia, pausas sinusales prolongadas (> 3 segundos), asistolia transitoria, disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, presión arterial diurna normal baja, hipotensión ortostática, patrón circadiano de presión arterial que no desciende, disminución de la respuesta de la PA al ejercicio o síncope. Los pacientes pueden manifestar episodios recurrentes de mareos o desmayos. Pueden acabar requiriendo la implantación de un marcapasos cardíaco.
• Trastornos digestivos del tracto gastrointestinal (GI) inferior y superior. La enfermedad de Hirschsprung (HD) ocurre en aproximadamente 13 a 20% de los pacientes con SHCC, esta ausencia congénita de células ganglionares intrínsecas parasimpáticas del intestino posterior distal se presenta típicamente en el período neonatal, pero se diagnostica más tarde en la infancia y la niñez temprana. La mayoría de los pacientes se diagnostican en los primeros meses de vida, los recién nacidos no logran eliminar el meconio en las primeras 24 h, mientras que los lactantes mayores pueden desarrollar distensión abdominal, vómitos, diarrea y estreñimiento.

El tracto GI superior afectado produce principalmente dismotilidad esofágica con dificultades para tragar, especialmente con sólidos y reflujo gastroesofágico (RGE) que favorece los vómitos recurrentes, la tos crónica nocturna y el dolor retroesternal.

• Trastornos metabólicos/endocrinos. La regulación glucémica está bajo control autónomo. Se ha informado hipoglucemia anormal, comúnmente asociada con hiperinsulinemia, que puede ser asintomática. También se ha informado de hiperglucemia. Además, en algunos casos se ha reportado deficiencia de hormona del crecimiento y de hipertiroidismo.
• Desórdenes neurológicos. Entre los que se destaca la disminución de la ansiedad, disminución de la percepción del dolor y convulsiones. Además, los hallazgos informaron de déficits neurocognitivos con una amplia gama de deterioro del funcionamiento intelectual con resultados de coeficiente intelectual medio de 85. Se ha observado deterioro en las habilidades visual-perceptivas, la atención, el lenguaje, la memoria, el aprendizaje y el rendimiento escolar. Generalmente estos resultados se producen en casos con un manejo ventilatorio subóptimo y características fenotípicas más graves.

La mitad de los niños con SHCC tienen necesidades educativas adicionales o están en escuelas especiales. La calidad de la ventilación y la oxigenación en los primeros años de vida son de importancia para el neurodesarrollo.

• Tumores derivados de la cresta neural. Neuroblastoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma. Estos tumores pueden ocurrir en 3 a 5% de los pacientes con SHCC.

Los tumores pueden presentarse en edades variables: neuroblastoma típicamente antes de los dos años, ganglioneuromas y ganglioneuroblastomas más tarde como hallazgos incidentales.

• Otras manifestaciones clínicas que pueden aparecer son sudoración profusa esporádica, disminución de la temperatura corporal inicial o poca tolerancia al calor.

Para el tratamiento de esta patología se recomienda el manejo por especialistas multidisciplinarios que incluyen neumología pediátrica, medicina del sueño, cardiología, oncología, oftalmología, gastroenterología, psicología del neurodesarrollo y neurología.

En un primer momento es de vital importancia el manejo del soporte ventilatorio. Los objetivos del tratamiento para el SHCC de inicio neonatal son asegurar las vías respiratorias y utilizar soporte ventilatorio para compensar la hipoventilación y las respuestas ventilatorias alteradas / ausentes a la hipoxemia y la hipercapnia.

Dado que en los niños con SHCC la respuesta ventilatoria a la hipoxemia e hipercapnia no mejora con el crecimiento ni con el uso de fármacos estimulantes del centro respiratorio, se requiere del uso de algún sistema de soporte ventilatorio de uso domiciliario. Estos dispositivos deben ajustarse para obtener niveles de PaCO2 entre 30 y 40 mmHg y saturación de oxígeno mayor al 95%5. Existen varios tipos de dispositivos de ventilación. Usualmente se utiliza la ventilación a presión positiva por traqueostomía y la VMNI a través de mascarilla.¹

• Ventilación a presión positiva por traqueostomía (VPPT). Se emplea frecuentemente en infantes y niños pequeños y se emplea hasta que se logre la maduración del aparato respiratorio y del sistema nervioso central. Se considera el manejo más seguro para garantizar la adecuada ventilación y oxigenación. Requiere un equipo portátil con una batería interna.

Se ha recomendado en neonatos y niños pequeños con CCHS por el supuesto común de que esto logra un mejor intercambio de gases y desarrollo neurocognitivo durante los primeros años de vida.

• Ventilación no invasiva con presión positiva. Se realiza a través de mascarillas nasales y oronasales. Es menos costosa y fácil de utilizar que la VPPT; sin embargo, no es aconsejable en pacientes que requieran 24 h de ventilación o presiones altas. El uso prolongado de mascarillas para VMNI puede producir lesiones en piel e hipoplasia facial en pacientes muy jóvenes. Además, requiere que el paciente colabore y tenga una vía aérea normal.

Esta es la primera opción en niños y adultos que presentan SHCC de inicio tardío y que requieren ventilación nocturna únicamente.

• También se puede tratar con estimulación respiratoria, siendo la más utilizada es la estimulación del nervio frénico. El sistema de estimulación consta de electrodos bilaterales suturados quirúrgicamente debajo de los nervios frénicos, cables conductores de los electrodos a los receptores de radio subcutáneos y un transmisor externo alimentado por batería con dos antenas en espiral. El transmisor externo envía ondas de radio a los implantes del receptor. Los receptores convierten las ondas de radio en impulsos estimulantes que el electrodo envía a los nervios frénicos.

La inspiración es inducida por la estimulación repetitiva del nervio frénico que provoca la contracción del diafragma. Cuando se detiene la estimulación, sigue la espiración pasiva. Este tipo de ventilación se parece más a la respiración fisiológica, ya que la inspiración es inducida por una presión negativa dentro del pecho. ⁶

• Ventilación de presión negativa (VPN) el uso de sistemas de ventilación a presión negativa por medio de chalecos o caparazones de tórax. El uso de VNP ahora es limitado debido a su falta de efectividad debido a las fugas de aire alrededor de la coraza y a la obstrucción de las vías respiratorias superiores, su portabilidad reducida, su incapacidad para funcionar con baterías y las dificultades para dormir en posición supina e irritación de la piel.

A medida que existe un mayor conocimiento de esta patología entre la comunidad médica, y a medida que el soporte tecnológico lo ha permitido, ha ido mejorando el pronóstico y la evolución de estos pacientes. De hecho, en el pasado la mayor parte de los pacientes presentaban diferentes grados de retraso psicomotor, retraso del crecimiento, cor pulmonale y episodios comiciales. Secuelas probablemente secundarias, en parte, a los episodios de hipoxemia. Actualmente, gracias al diagnóstico precoz y al establecimiento de medidas de soporte ventilatorio, estas secuelas parecen haber disminuido, aunque el porcentaje de retraso psicomotor sigue siendo de alrededor del 25-50%.

Evidentemente, el pronóstico de estos pacientes viene limitado, también, por las complicaciones derivadas de la ventilación mecánica prolongada. ²

Gracias a estos avances tecnológicos hay pacientes que están viviendo con ventilación artificial exitosa en su tercera y cuarta década, lo que sugiere la posibilidad de una esperanza de vida normal. La causa de muerte cuando ocurrió se ha relacionado con un soporte ventilatorio subóptimo que conduce a hipoxemia e hipercapnia recurrentes o falta de cumplimiento de la ventilación artificial. ⁵

DISCUSIÓN

En los últimos 50 años, ha habido un tremendo avance en el conocimiento de SHCC. Aunque es una enfermedad rara, el descubrimiento del gen que define la enfermedad, PHOX2B, ha aumentado la identificación temprana de los pacientes con SHCC, ha definido sus presentaciones clínicas y ha aportado nuevos conocimientos sobre la capacidad de brindar una atención óptima adaptada a sus necesidades. ⁵

Por todo esto, la naturaleza de la enfermedad ha evolucionado en las últimas dos décadas, pasando de una enfermedad neonatal de alto riesgo de mortalidad a presentaciones clínicas menos graves y mucho más amplias^{. 6}. En el transcurso de la enfermedad es importante que el seguimiento de los pacientes se realice en un centro de referencia que, al menos de forma regular, gestione pacientes con SHCC, gestione periódicamente la ventilación domiciliaria, tenga acceso regular a cuidados intensivos en el hospital y realice registros cardiorrespiratorios con regularidad.

El reconocimiento rápido, el soporte respiratorio y la monitorización continua son los pasos más importantes en el tratamiento agudo de los nuevos casos de SHCC. Retrasar la evaluación y la atención aguda de SHCC conduce a tasas de supervivencia significativamente más bajas y más morbilidades. ⁴

En España la puesta en funcionamiento del Registro europeo de pacientes con SHCC ha puesto en evidencia aspectos relevantes para optimizar sus cuidados: la ausencia de centros de referencia, la importancia del estudio genético y del refuerzo educativo y algunas limitaciones de los modos ventilatorios.

Un tercio de los pacientes españoles son mayores de 18 años (todos diagnosticados en la infancia, muchos al nacer), lo que demuestra su larga supervivencia gracias a la VM domiciliaria y al cuidado continuado de sus familias. Pero se debe seguir trabajando para la optimización de la atención de los niños españoles con SHCC y que implica su valoración psicopedagógica y curricular periódica, para detectar y tratar precozmente deficiencias de aprendizaje. ⁸

BIBLIOGRAFÍA

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