Treinta años de progreso en el tratamiento del retinoblastoma: avances, evidencia y cambios

AUTORES

1. Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Medico Interno Residente. Castilla y León. España.
2. Ana Mena Miguel. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Medico Interno Residente. Castilla y León. España.
3. Laura Rojo Alonso. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Medico Interno Residente. Castilla y León. España.
4. Amaia Casado Martínez. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Medico Interno Residente. Castilla y León. España.
5. Amaia Ruiz Araus. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Medico Interno Residente. Castilla y León. España.

RESUMEN

En las tres últimas décadas, el tratamiento del retinoblastoma ha cambiado radicalmente, pasando de estrategias dominadas por la enucleación y la radioterapia externa a un enfoque multimodal que prioriza supervivencia, preservación ocular y conservación de visión útil¹. En los años noventa, la quimioterapia sistémica con vincristina, etopósido y carboplatino permitió la quimiorreducción, facilitando la aplicación de terapias locales (crioterapia, termoterapia, fotocoagulación y braquiterapia con placa)². Esta combinación redujo significativamente el recurso a radioterapia externa y enucleación en ojos seleccionados³. A mediados de la década de 2000, la quimioterapia intraarterial superselectiva a través de la arteria oftálmica emergió como hito; al administrar melfalán, topotecán o carboplatino directamente en el lecho tumoral, elevó la tasa de salvamento ocular incluso en ojos Grupo D y disminuyó la toxicidad sistémica⁴. En la década de 2010, la quimioterapia intravítrea —con melfalán o topotecán— transformó el control de la siembra vítrea, uno de los principales retos clínicos⁵. En paralelo, la adopción de la Clasificación Internacional del Retinoblastoma y la expansión del uso de la resonancia magnética orbital optimizaron la estratificación y el seguimiento⁶. Más recientemente, la biología molecular ha impulsado la biopsia líquida de humor acuoso para analizar ADN tumoral, abriendo la puerta a pronóstico y monitorización mínimamente invasivos⁷, y preparando el terreno para terapias dirigidas. En países de ingresos altos, la supervivencia supera hoy el 95% y la conservación del globo ha mejorado de forma sostenida⁸; sin embargo, persisten brechas notables en países de ingresos bajos y medios por demora diagnóstica y acceso limitado a tecnologías especializadas⁹. En conjunto, la historia reciente del retinoblastoma es un ejemplo de cómo la integración entre quimioterapia dirigida localmente, tratamientos focales, imagen avanzada y genómica puede transformar resultados oncológicos pediátricos, con el reto pendiente de garantizar equidad global y reducir secuelas a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Retinoblastoma, braquiterapia, quimioterapia, adyuvante, neoplasias oculares.

ABSTRACT

Over the past three decades, the management of retinoblastoma has changed dramatically, shifting from strategies dominated by enucleation and external beam radiotherapy to a multimodal approach prioritizing survival, ocular preservation, and maintenance of useful vision¹. In the 1990s, systemic chemotherapy with vincristine, etoposide, and carboplatin enabled chemoreduction, facilitating the application of local therapies (cryotherapy, thermotherapy, laser photocoagulation, and plaque brachytherapy)². This combination significantly reduced the need for external beam radiotherapy and enucleation in selected eyes³. By the mid-2000s, superselective intra-arterial chemotherapy (IAC)via the ophthalmic artery emerged as a milestone; delivering melphalan, topotecan, or carboplatin directly to the tumor bed increased ocular salvage rates even in Group D eyes while reducing systemic toxicity⁴. In the 2010s, intravitreal chemotherapy—using melphalan or topotecan—transformed the management of vitreous seeding, one of the major clinical challenges⁵.

Concurrently, the adoption of the International Classification of Retinoblastoma and expanded use of orbital magnetic resonance imaging optimized patient stratification and follow-up⁶. More recently, molecular biology advances have enabled aqueous humor liquid biopsy to detect tumor DNA, opening the door to minimally invasive prognostic assessment and monitoring⁷, and laying the groundwork for targeted therapies. In high-income countries, survival now exceeds 95%, and globe preservation has steadily improved⁸; however, significant gaps remain in low- and middle-income countries due to delayed diagnosis and limited access to specialized technologies⁹.

Overall, the recent history of retinoblastoma exemplifies how integrating locally directed chemotherapy, focal therapies, advanced imaging, and genomics can transform pediatric oncologic outcomes, with the ongoing challenge of ensuring global equity and reducing long-term sequelae.

KEY WORDS

Retinoblastoma, brachyterapy, chemotherapy, adjuvant, ocular neoplasms.

DESARROLLO DEL TEMA

El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente en la infancia, con una incidencia global aproximada de 1 por cada 15.000–20.000 nacidos vivos¹. Su manejo ha experimentado cambios significativos durante las últimas tres décadas, impulsado por avances en farmacología, técnicas de administración local, imagenología, clasificación y genética². Inicialmente, la principal preocupación era la supervivencia, y la mayoría de los ojos se perdían mediante enucleación o radioterapia externa³. Sin embargo, el enfoque moderno busca no solo la supervivencia, sino también preservar el globo ocular y mantener la visión funcional, minimizando la toxicidad sistémica y las secuelas a largo plazo⁴.

Los primeros enfoques terapéuticos, durante los años 90, dependían fuertemente de la enucleación y radioterapia externa (EBRT), que eran altamente efectivos para el control tumoral pero conlleva pérdidas visuales y efectos secundarios significativos⁵. La introducción de la quimioterapia sistémica combinada, utilizando vincristina, etopósido y carboplatino (VEC), permitió la reducción tumoral suficiente para aplicar posteriormente terapias locales focales, reduciendo la necesidad de EBRT⁶. Esta estrategia, conocida como quimiorreducción, marcó el primer gran cambio paradigmático en el tratamiento del retinoblastoma, aumentando la preservación ocular sin comprometer la supervivencia⁷.

Evolución histórica de los tratamientos (1990s–2020s):

Década de 1990: Inicio de la quimiorreducción:

Durante los años 90, la enucleación seguía siendo el tratamiento estándar para ojos con retinoblastoma avanzado⁸. La EBRT se utilizaba en casos seleccionados, especialmente cuando la quimiorreducción no estaba disponible o no era suficiente⁹. Sin embargo, el riesgo de efectos secundarios a largo plazo, incluyendo catarata, retinopatía inducida por radiación, disfunción del crecimiento orbitario y riesgo de tumores secundarios, hizo necesario explorar alternativas más seguras¹⁰.

La introducción de la quimioterapia sistémica combinada representó un avance clave. Shields et al. demostraron que la combinación de VEC permitía reducir el tamaño tumoral de manera significativa¹¹. Esto posibilitó la aplicación de terapias locales focales, como fotocoagulación láser, crioterapia y braquiterapia, sobre tumores residuales o pequeños nodos secundarios¹². Los resultados mostraron que más del 50% de los ojos que habrían requerido enucleación pudieron ser preservados¹³.

Década de 2000: quimioterapia intraarterial:

A mediados de la década de 2000, el desarrollo de la quimioterapia intraarterial (QIA) revolucionó el tratamiento del retinoblastoma. Este enfoque permite la administración directa de agentes quimioterapéuticos —como melfalán, topotecán y carboplatino— en la arteria oftálmica, incrementando la concentración tumoral y reduciendo la toxicidad sistémica¹⁴.

Gobin et al. reportaron tasas de preservación ocular superiores al 70% en ojos del grupo D según la Clasificación Internacional de Retinoblastoma (ICRB), previamente considerados candidatos casi exclusivos para enucleación¹⁵. La QIA permitió además disminuir la necesidad de EBRT y de quimioterapia sistémica prolongada, disminuyendo efectos adversos como mielosupresión y ototoxicidad¹⁶.

Década de 2010 y 2020: quimioterapia intravítrea y control de siembra vítrea:

A pesar del éxito de la QIA, la siembra vítrea persistía como un gran desafío, ya que la quimioterapia intraarterial tenía limitada penetración en el humor vítreo¹⁷. La introducción de la quimioterapia intravítrea, administrando dosis controladas de melfalán o topotecán directamente en el humor vítreo, transformó el manejo de esta complicación⁵. Munier et al. demostraron que la quimioterapia intravítrea podía controlar eficazmente la siembra vítrea sin diseminar células tumorales a otras estructuras oculares¹⁸. Además, este enfoque permitió reducir significativamente la enucleación en ojos con siembra vítrea avanzada, alcanzando tasas de preservación ocular superiores al 80%¹⁹.

Terapias focales y combinadas:

Las terapias focales, incluyendo fotocoagulación, crioterapia, braquiterapia y termoterapia transpupilar, continúan siendo fundamentales en el manejo moderno del retinoblastoma²⁰. Su uso combinado con quimioterapia sistémica o intraarterial permite un tratamiento multimodal altamente efectivo, adaptado a la extensión tumoral y la presencia de siembra vítrea o subretiniana²¹.

La braquiterapia con placas de 125-Ioduro o 106-Rutenio se utiliza especialmente para tumores residuales localizados, proporcionando dosis altas de radiación sobre el tumor mientras se preserva el resto del globo ocular²². Esta combinación de estrategias ha reducido de manera significativa la dependencia de la EBRT externa, disminuyendo la morbilidad asociada²³.

Diagnóstico y clasificación:

El diagnóstico temprano es crítico para mejorar los resultados visuales y oncológicos. La adopción de la Clasificación Internacional de Retinoblastoma (ICRB) estandarizó la estratificación de riesgo, facilitando decisiones terapéuticas basadas en evidencia²⁴. Esta clasificación evalúa tamaño tumoral, extensión subretiniana, siembra vítrea y estado del nervio óptico, permitiendo asignar el ojo a grupos A–E con pronósticos y estrategias terapéuticas diferenciadas²⁵.

Las técnicas de imagen han mejorado sustancialmente, con la resonancia magnética (RM) orbital y cerebralconvirtiéndose en estándar para evaluar extensión intraocular y riesgo de invasión del nervio óptico²⁶. Esto permite planificar la terapia local y sistémica con mayor precisión, evitando tratamientos excesivos o insuficientes²⁷.

Avances genéticos y biopsia líquida:

El análisis genético ha adquirido relevancia en el retinoblastoma, especialmente en la identificación de mutaciones en el RB1, determinante del riesgo de enfermedad bilateral y de tumores secundarios²⁸. La reciente introducción de la biopsia líquida de humor acuoso, que detecta ADN tumoral circulante, abre nuevas posibilidades para monitorear la respuesta terapéutica de manera mínimamente invasiva²⁹. Berry et al. demostraron que la cuantificación de ADN tumoral en humor acuoso se correlaciona con la carga tumoral y el riesgo de recidiva³⁰.

Resultados clínicos y preservación ocular:

El impacto de los avances terapéuticos sobre los resultados clínicos ha sido notable. En las décadas recientes, la supervivencia global de pacientes con retinoblastoma en países de ingresos altos supera el 95%²⁹, mientras que la preservación ocular ha mejorado de manera sostenida. Shields et al. reportaron que, combinando quimiorreducción sistémica, quimioterapia intraarterial y terapias focales, hasta el 75% de los ojos que antes habrían requerido enucleación ahora pueden conservarse⁵.

La introducción de la quimioterapia intravítrea ha transformado especialmente el pronóstico de los ojos con siembra vítrea avanzada. Munier et al. documentaron que la tasa de control de siembra vítrea supera el 85%, con mínima toxicidad sistémica¹⁷. Además, el uso combinado de terapias focales permite tratar tumores residuales o recurrentes sin necesidad de radioterapia externa, evitando complicaciones a largo plazo como catarata, retinopatía inducida por radiación o alteraciones orbitarias⁸.

Desigualdades globales y acceso al tratamiento:

A pesar de los avances, persisten desigualdades significativas en la atención del retinoblastoma a nivel mundial. En países de ingresos bajos y medianos, la supervivencia puede caer por debajo del 50%, principalmente debido a diagnóstico tardío, acceso limitado a tecnologías avanzadas y falta de especialistas entrenados²⁹. La enucleación sigue siendo la intervención predominante en estos contextos¹³.

Programas de detección temprana y telemedicina han mostrado ser estrategias efectivas para reducir estas brechas. Por ejemplo, el uso de imágenes digitales enviadas a centros de referencia permite confirmar diagnóstico y planificar tratamiento en regiones remotas²⁵. Sin embargo, la adopción global de quimioterapia intraarterial e intravítrea sigue siendo limitada debido a costos y necesidad de infraestructura especializada¹⁴.

Controversias y perspectivas futuras:

Aunque el manejo del retinoblastoma ha mejorado, existen desafíos y controversias. Uno de los debates actuales se centra en la selección de pacientes para quimioterapia intraarterial versus sistémica, especialmente en ojos intermedios o con riesgo de siembra subretiniana¹⁸. Algunos autores sugieren que la combinación inicial de quimioterapia sistémica seguida de QIA podría optimizar resultados, mientras que otros favorecen la QIA como terapia primaria¹⁷.

La biopsia líquida representa una innovación prometedora, pero aún se debate su rol en la práctica clínica rutinaria. Estudios preliminares indican que podría predecir recidiva tumoral y guiar la intensidad del tratamiento, pero se requieren series más amplias y estandarización de protocolos²⁶.

Otro campo en desarrollo es la medicina de precisión. La caracterización genética de tumores retinoblastómicos y el análisis de mutaciones específicas del RB1 podrían permitir terapias dirigidas y reducir la toxicidad, especialmente en pacientes con enfermedad bilateral o predisposición hereditaria²⁹.

CONCLUSIONES

En los últimos 30 años, el tratamiento del retinoblastoma ha evolucionado de manera notable. La transición desde la enucleación y la radioterapia externa hacia estrategias multimodales combinando quimiorreducción sistémica, quimioterapia intraarterial e intravítrea y terapias focales ha mejorado significativamente la preservación ocular y la calidad de vida de los pacientes¹⁴.

Los avances en clasificación, imagenología y genética, incluyendo la biopsia líquida de humor acuoso, han permitido un manejo más personalizado y seguro. No obstante, persisten desafíos relacionados con la equidad global, el acceso a tecnología avanzada y la estandarización de nuevas técnicas²⁹.

En conjunto, la historia reciente del retinoblastoma ilustra cómo la integración de terapias locales y sistémicas, acompañada de innovación tecnológica y conocimiento genético, puede transformar radicalmente los resultados en oncología pediátrica, sentando las bases para un manejo aún más eficaz y personalizado en el futuro⁶.

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