Trisomía 21: fundamentos citogenéticos para el asesoramiento genético. Una revisión monográfica

 

 

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.28.40.001

 

 

 

AUTORES

1. Andrea Denni Ceballos Aké. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-8597-7716
2. Jorge Aarón Rangel Méndez. Laboratorio de Genética. Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0931-7998
3. Rodrigo Rubi Castellanos. Laboratorio de Genética. Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5990-8326
4. Doris Pinto Escalante. Laboratorio de Genética. Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5220-4246

 

RESUMEN

La trisomía 21, también conocida como síndrome de Down, es la aneuploidía más frecuente en humanos. El fenotipo se reconoce habitualmente; sin embargo, la orientación apropiada sobre los aspectos citogenéticos aún representa un desafío en ámbitos no especializados, como el primer nivel de atención. Este artículo de revisión aborda los principales mecanismos citogenéticos implicados en su origen, incluyendo la no disyunción, la translocación y el mosaicismo, así como sus implicaciones en el riesgo de recurrencia. Se destaca la importancia del análisis cromosómico en el paciente y, en casos seleccionados, el estudio citogenético de los progenitores para un adecuado asesoramiento genético. Asimismo, se describen métodos diagnósticos pre- y postnatales. El asesoramiento genético debe promover la autonomía, inclusión educativa, igualdad de oportunidades y bienestar a lo largo de la vida. Finalmente, se ofrecen recomendaciones prácticas para el abordaje clínico, orientadas a mejorar la detección, el acompañamiento familiar y la toma de decisiones reproductivas informadas.

PALABRAS CLAVE

Trisomía 21, síndrome de Down, mecanismos citogenéticos, riesgo de recurrencia, asesoramiento genético.

ABSTRACT

Trisomy 21, also known as Down syndrome, is the most common aneuploidy in humans. However, appropriate guidance on cytogenetic aspects still represents a clinical and genetic challenge in non-specialist settings, such as primary care level. This review examines the main cytogenetic mechanisms involved in its origin, including nondisjunction, translocation, and mosaicism, as well as their implications for recurrence risk. The importance of chromosomal analysis in the patient is emphasized, and in selected cases, cytogenetic evaluation of the parents is recommended to ensure appropriate genetic counseling. Pre- and postnatal diagnostic methods are also described. Genetic counseling should promote autonomy, educational inclusion, equal opportunities, and lifelong well-being. Finally, practical recommendations are provided for clinical management in primary care settings, aimed at improving detection, family support, and informed reproductive decision-making.

KEY WORDS

Trisomy 21, Down syndrome, cytogenetic mechanisms, recurrence risk, genetic counseling.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome de Down (SD) es una condición genética causada por la presencia de un cromosoma 21 adicional, conocida como trisomía 21 (T21). Fue la primera enfermedad en la que se estableció una correlación entre un fenotipo clínico y una aberración cromosómica, en 1958¹. Es la alteración cromosómica más frecuente compatible con la vida y su origen citogenético puede variar entre trisomía libre, translocación o mosaicismo.

La forma específica en que se presenta el cromosoma adicional tiene implicaciones directas en el riesgo de recurrencia. En algunos casos, este riesgo puede alcanzar hasta el 100%², lo que subraya la importancia de identificar con precisión el tipo de alteración cromosómica para ofrecer un asesoramiento genético adecuado a las familias. Sin embargo, en la práctica clínica general, especialmente en el primer nivel de atención, esta evaluación detallada suele ser limitada.

Aunque el diagnóstico clínico y citogenético del SD está bien establecido, el conocimiento sobre las variantes estructurales y su impacto en el riesgo de recurrencia aún debe consolidarse, para orientar adecuadamente a las familias en la toma de decisiones reproductivas informadas.

Este trabajo ofrece una revisión narrativa de las variantes citogenéticas asociadas al SD, su frecuencia relativa y su implicación en el riesgo de recurrencia. El objetivo es fortalecer el conocimiento citogenético y el asesoramiento genético en que se basa la toma de decisiones reproductivas informadas desde el primer nivel de atención. A lo largo del texto se emplean los términos T21 y SD de manera complementaria, según el contexto clínico y genético. El término T21 se utiliza para referirse a la aberración cromosómica específica, en concordancia con la nomenclatura citogenética internacional (ISCN), mientras que SD se emplea para describir el fenotipo clínico y en secciones relacionadas con el abordaje médico. Esta distinción busca mantener precisión científica sin perder de vista el enfoque centrado en la persona.

EPIDEMIOLOGÍA:

El SD es la anomalía cromosómica más común en humanos y la causa genética más frecuente de discapacidad intelectual en la población general. Su origen radica en una dosis génica adicional del cromosoma 21, que puede presentarse de forma total o parcial. Reconocido clínicamente hace más de 150 años³, el SD tiene una incidencia global estimada de 1 por cada 1,000 a 1 por cada 1,100 recién nacidos vivos⁴.

El diagnóstico clínico suele ser relativamente sencillo en la mayoría de los casos por sus múltiples manifestaciones clínicas distintivas. La alta prevalencia del SD, aunada a una mayor sobrevida en las últimas décadas, ha incrementado su interacción con especialistas, por el espectro de afectaciones, y el seguimiento a largo plazo^5,6.

En México, el Registro y Vigilancia Epidemiológica de Malformaciones Congénitas Externas (RYVEMCE) reportó una prevalencia de 11.37 casos de SD por cada 10,000 nacimientos durante el periodo 2004–2008⁷. En un estudio a nivel nacional que integró una base de datos con aproximadamente 8.25 millones de nacimientos registrados en México entre 2008 y 2011 estimó una prevalencia menor, de 3.73 por cada 10,000 nacimientos⁸. Los cinco estados con la mayor prevalencia fueron la CdMx (4.63), Guanajuato (5.45), Querétaro (5.64), Colima (7.48) y Aguascalientes (9.22), por el contrario, Nuevo León (1.58), Chiapas (1.83), Sonora (2.60), Estado de México (2.82) y Morelos (2.86) presentaron los datos de prevalencia más bajos. En 2025, cifras del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) indican que 1 de cada 700 nacimientos correspondieron a SD.

Estos datos evidencian la magnitud y complejidad del SD, lo que subraya la necesidad de que el personal del primer nivel de atención esté capacitado para brindar seguimiento integral y reconocer las implicaciones del asesoramiento genético adecuado.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CITOGENÉTICAS:

Manifestaciones fenotípicas:

El fenotipo de los pacientes con SD se caracteriza por rasgos físicos distintivos^6,9, algunos de los cuales fueron utilizados por Hall en 1966¹⁰ para establecer el diagnóstico. En la figura 1 se agrupan las principales manifestaciones por región corporal.

Entre las condiciones crónicas asociadas al SD figura la discapacidad intelectual, atribuida al desarrollo cerebral anormal y la desregulación neuronal con afectación de los procesos de señalización y transmisión interneuronal⁹. Las cardiopatías congénitas se detectan en 40-50% de los pacientes a nivel mundial, en México, la prevalencia reportada alcanza el 58%^6,11,12. Estas son causa frecuente de mortalidad en los primeros años de vida. A nivel mundial, la malformación cardiaca más común es el defecto del canal atrioventricular completo¹³, lo que discrepa de la población mexicana donde predominan las comunicaciones interventriculares e interauriculares¹⁴.

De igual manera, las alteraciones del tracto gastrointestinal se presentan en aproximadamente 5% de los casos⁶. Las afectaciones incluyen atresia o estenosis duodenal, seguida de fístulas traqueoesofágicas y defectos en la cavidad oral que pueden causar dificultades en la alimentación y son causas comunes de cirugías pediátricas.

En cuanto a alteraciones metabólicas, se ha descrito envejecimiento prematuro, desde los 40 años, asociado con capacidad reducida de reparación del ADN, lo que contribuye al aumento de la edad biológica y mortalidad temprana⁹. Procesos como la neurodegeneración e inmunodeficiencia, secundarios a estrés oxidativo elevado, agravan el deterioro orgánico. Además, se ha documentado una tasa metabólica basal disminuida, que conduce al desarrollo de sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2. Los trastornos tiroideos, como el hipotiroidismo, hipertiroidismo y la tiroiditis autoinmune, también son frecuentes en estos pacientes^6,9.

Bases citogenéticas de la T21:

Las trisomías completas representan entre el 90 a 95% de los casos de SD (figura 2a)¹⁵. Se estima que el 85% es por no disyunción en la meiosis I del ovocito¹⁶. La evidencia actual indica que la edad materna avanzada es el principal factor de riesgo asociado con la T21. Aunque las bases moleculares de este hecho aún no se han elucidado por completo, se ha propuesto que la acumulación de daño en el ADN dependiente de la edad podría ejercer una influencia significativa en la aparición de errores meióticos. Esto es consistente con la duración prolongada de la ovogénesis, que inicia en el periodo prenatal y permanece en pausa durante décadas, hasta la ovulación. Este largo periodo de inactividad incrementa la probabilidad de errores en la separación de cromosomas homólogos o cromátides hermanas. En contraste, la espermatogénesis es un proceso continuo, de corta duración, y cuenta con mecanismos de control post-meiótico que detectan aneuploidías, lo que podría explicar la baja incidencia de T21 de origen paterno en comparación con las de origen materno¹⁷.

Además de la no disyunción, también es posible la falta de separación de cromátidas hermanas en meiosis II. En ambos casos se generan gametos numéricamente anómalos, con un cromosoma adicional (n + 1) o con uno menos (n – 1). Si alguno de estos gametos se fusionan con un gameto normal durante la fecundación, se originarán cigotos trisómicos (2n + 1, es decir, tres copias de un mismo cromosoma, integrando 47) o monosómicos (2n – 1, una sola copia, con un complemento de 45). Aunque la mayoría de estas alteraciones cromosómicas son incompatibles con la vida, en el SD pueden ser viables^18,19.

Otras variantes citogenéticas menos frecuentes incluyen la fusión del cromosoma 21 con otro cromosoma (translocación) o la duplicación de segmentos del cromosoma 21, manteniendo una cuenta cromosómica total de 46¹⁸. Algunas alteraciones son sumamente raras. Ejemplo de esto último es la presencia de microduplicaciones que afectan segmentos específicos del cromosoma 21, particularmente en la denominada región crítica para el SD (RCSD), cuya duplicación parcial puede ser suficiente para generar el fenotipo característico^20,21.

La tabla 1 presenta un resumen de las características de las distintas alteraciones del cromosoma 21 asociadas al SD. Se incluyen variantes como trisomía libre, translocaciones robertsonianas y recíprocas, mosaicismo, duplicaciones segmentarias e isocromosomas. Se describe el mecanismo genético implicado, su frecuencia relativa, las implicaciones clínicas y el riesgo de recurrencia. Esta síntesis es de utilidad para orientar tanto el diagnóstico citogenético como el asesoramiento genético.

Translocaciones en el SD:

Las alteraciones estructurales se originan por un reordenamiento anómalo del material genético durante la división celular. Las translocaciones ocurren cuando un segmento de un cromosoma se rompe y se fusiona con otro cromosoma distinto. Este proceso suele involucrar a dos cromosomas, aunque en casos más raros pueden participar tres o más, dando lugar a translocaciones complejas. Cuando en la translocación queda involucrado el cromosoma 21, se puede producir T21, ya sea completa o parcial^18,19. En el contexto del SD, las translocaciones robertsonianas son más comunes que las recíprocas, en conjunto representan del 3 al 5% de los casos (figura 2b)²².

Entre las variantes citogenéticas del SD, las translocaciones robertsonianas no alteran el número total de cromosomas, pero sí el contenido genético. Estas translocaciones ocurren por fusión centromérica de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos, con pérdida de los brazos cortos. Cuando el cromosoma 21 está involucrado, los portadores presentan mayor riesgo de tener descendencia afectada con SD por translocación. En estos portadores, clínicamente sanos, el cariotipo muestra 45 cromosomas. Los afectados presentan 46 cromosomas, pero con material adicional del cromosoma 21 unido en la translocación. A pesar de su fenotipo normal, los portadores pueden presentar dificultades reproductivas, ya que durante la meiosis pueden formar gametos desequilibrados¹⁸.

Dentro de las translocaciones robertsonianas, existen variantes frecuentes y otras mucho más raras, cuya comprensión es clave para el asesoramiento genético. La mayoría de estas translocaciones son de novo, es decir, los progenitores carecen de alteraciones citogenéticas visibles durante la gametogénesis. No obstante, se estima que, en un tercio de los casos, las translocaciones robertsonianas provienen de un progenitor portador con fenotipo normal²². Los portadores pueden transmitir la alteración al generar gametos desequilibrados que, al fusionarse con gametos normales, forman un cigoto con T21.

El cromosoma 21 adicional forma una estructura única al fusionarse con otro cromosoma acrocéntrico. Aproximadamente el 85% de las translocaciones robertsonianas involucran los cromosomas 14 y 21, dando lugar a la t(14,21)(q10,q10). El 15% restante incluye translocaciones con otros cromosomas acrocéntricos, por ejemplo, t(15,21), que siguen el mismo mecanismo genético (figura 2b)²³.

Una variante poco común es la translocación entre cromosomas homólogos 21, conocida como rob(21,21)(q10,q10). En este caso, la fusión de ambos cromosomas 21 impide su segregación independiente durante la meiosis, lo que provoca que todos los gametos viables contengan dos copias del cromosoma 21. Al unirse con un gameto normal, se origina un cigoto con tres copias del cromosoma 21: dos provenientes del gameto con la translocación y una del gameto normal²². Este tipo de translocación tiene implicaciones importantes en el riesgo de recurrencia, como se abordará más adelante.

La presencia de dos cromosomas 21 fusionados por el centrómero (figura 2c), puede originarse por distintos mecanismos citogenéticos, como una translocación robertsoniana (la fusión con su par homólogo), o la duplicación de un cromosoma 21. Cada uno de estos procesos implica diferencias en el contenido genético. En las translocaciones, los cromosomas involucrados son molecularmente distintos, mientras que en la duplicación son genéticamente idénticos. Aunque el efecto clínico suele ser similar, la determinación precisa del origen requiere pruebas moleculares complementarias por medio del análisis de microsatélites (short tándem repeats-STRs) o de microduplicaciones basados en polimorfismos de un nucleótido único (single nucleotide polymorphism-SNP). Se estima que aproximadamente el 90% de los casos reportados como translocaciones robertsonianas entre cromosomas 21, rob(21,21), corresponden en realidad a isocromosomas del brazo largo del cromosoma 21, i(21q)²⁴.

Duplicaciones en SD:

Las duplicaciones cromosómicas son alteraciones estructurales en las que se repite un segmento específico de un cromosoma. Estas pueden clasificarse según la ubicación y orientación del segmento duplicado.

En las duplicaciones en tándem, el segmento se localiza inmediatamente después del original, en la misma región del cromosoma (figura 2d). Una variante de estas es la duplicación en tándem inversa o de “imagen en espejo”, en la que el fragmento duplicado se encuentra contiguo al original, pero en dirección inversa, dando la apariencia de que es un reflejo²⁵. Estos mecanismos se representan con los reordenamientos siguientes: Secuencia original: A-B-C-D. Secuencia en tándem: A-B-C-B-C-D. Secuencia inversa (en espejo): A-B-C-C-B-D.

Por otro lado, las duplicaciones desplazadas ocurren cuando el segmento duplicado se inserta en otra región del mismo cromosoma o en un cromosoma diferente. Según la orientación del segmento, estas pueden ser directas (misma dirección que el original) o inversas (dirección opuesta)^18,26. Tienen implicaciones clínicas cuando afectan regiones funcionales del genoma, como en algunos casos raros de SD por trisomía parcial del cromosoma 21, cuando se duplica RCSD, puede ser suficiente para generar el fenotipo característico^20,21.

Mosaicismo en SD:

Otra variante citogenética del SD es el mosaicismo, definido como la presencia de dos o más líneas celulares con diferente composición cromosómica en un mismo individuo, todas derivadas de un único cigoto. En estos casos, pueden coexistir células con una dotación genética normal y células con T21. Este fenómeno ocurre debido a errores en divisiones mitóticas posteriores a la fecundación, afectando exclusivamente a las células descendientes de la célula en la que se produjo la no disyunción²⁷. La proporción de células trisómicas puede variar ampliamente entre tejidos, lo que influye en la expresión clínica del SD en individuos con esta variante citogenética, quienes pueden presentar un fenotipo atenuado en comparación con los casos de trisomía completa.

El mosaicismo representa aproximadamente el 2 a 3% de los casos con SD. El cigoto original puede ser cromosómicamente normal o trisómico, pero en una división celular posterior, presenta un error en la segmentación del cromosoma 21, generando líneas celulares diferentes que se transmiten a las células hijas. La proporción y distribución de las células trisómicas respecto las normales determinan la gravedad de los síntomas²⁸.

Además, se han documentado casos aún más raros de mosaicismo con translocaciones robertsonianas o duplicaciones segmentarias, lo que añade complejidad al diagnóstico citogenético y al asesoramiento genético^28,29.

DIAGNÓSTICO:

Diagnóstico durante la etapa prenatal:

Tamizaje prenatal no invasivo:

El tamizaje prenatal no invasivo incluye herramientas ecográficas y de sangre materna que permiten identificar embarazos con riesgo aumentado de SD. Entre las semanas 10 y 12 de gestación, la ecografía puede detectar marcadores sugestivos, como la translucencia nucal, la cual posee un alto valor pronóstico⁶.

Complementariamente, el tamizaje bioquímico mediante marcadores séricos en sangre materna durante el primer trimestre gestacional, incrementan la detección de casos potenciales de SD³⁰. El tamizaje durante el primer trimestre evalúa la subunidad β de gonadotropina coriónica humana (β-GCH) y la proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A), siendo este último el marcador más informativo. La combinación de estos marcadores con la evaluación ecográfica permite realizar una valoración integrada, que mejora la sensibilidad del tamizaje y reduce la tasa de falsos negativos³⁰.

Para el segundo trimestre del embarazo, destacan dos métodos de cribado: la prueba triple y la cuádruple. La triple mide los niveles de alfafetoproteína (AFP), β-GCH y el estriol no conjugado (uE3), con una tasa de detección aproximada del 60% y tasa de falsos positivos de 5%. La cuádruple incluye los tres marcadores previos y añade la inhibina A, esta prueba incrementa la tasa de detección hasta 75% y reduce la tasa de falsos negativos a 3%³⁰.

Es importante resaltar que estas pruebas son herramientas de tamizaje que no establecen un diagnóstico, su función es estimar la probabilidad de aneuploidía fetal. Un resultado de alto riesgo debe confirmarse con pruebas diagnósticas, mientras que un resultado de bajo riesgo no excluye la posibilidad de SD^6,30.

Un método adicional de tamizaje son las pruebas prenatales no invasivas (NIPT). A partir de la décima semana de gestación, el ADN libre circulante (cfDNA) de origen fetal, principalmente del trofoblasto, alcanza un nivel detectable en sangre materna. Su proporción en plasma puede fluctuar del 3 al 6% en la semana 10 y oscilar entre 10% y 15% durante el segundo trimestre³¹. Esta técnica tiene una precisión superior al de otras metodologías de cribado. Permite detectar anomalías cromosómicas (p.ej., microdeleciones o microduplicaciones) mediante procesos de alta resolución, como la secuenciación masiva en paralelo (NGS), tanto dirigida como no dirigida, apoyada por algoritmos bioinformáticos específicos.

Los métodos NIPT cuantifican la representación proporcional de cada cromosoma en el cfDNA plasmático, permitiendo identificar desviaciones significativas que permiten identificar aneuploidías, como la T21. En comparación con el cribado bioquímico del primer trimestre, el NIPT presenta una sensibilidad cercana al 99% y una tasa de falsos positivos inferior al 0.1%, aunque mantiene una tasa de falsos negativos de 0.09%³². Por esta razón sigue considerándose una herramienta de tamizaje y no una prueba de diagnóstico definitiva.

Tamizaje prenatal invasivo:

Cuando alguna prueba de tamizaje resulta de sospecha para SD, es factible establecer un diagnóstico certero con pruebas invasivas prenatales basadas en la obtención de material biológico de origen fetal (tejido fetal, líquido amniótico o anexos embrionarios: placenta). Los métodos más utilizados son:

• Biopsia de vellosidades coriónicas (BC): realizada entre las semanas 8 y 11, mediante acceso transcervical o transabdominal. Tiene una sensibilidad del 98.6% y especificidad del 98.5%, pero conlleva riesgos como aborto espontáneo^33,34.
• Amniocentesis: realizada entre las semanas 14 y 17, utilizando líquido amniótico que contiene células fetales. Tiene una fiabilidad del 99% y un riesgo de pérdida fetal entre 0.5 y 1%^6,30,34.
• Cordocentesis: consiste en la obtención de sangre fetal, generalmente indicada en casos excepcionales. No se recomienda antes de la semana 20, y tiene un riesgo de pérdida fetal cercano al 3%⁶.

 

Cada técnica diagnóstica tiene indicaciones específicas y niveles de sensibilidad distintos, por lo que su elección debe basarse en el tipo de variante citogenética sospechada y en el contexto clínico del paciente.

Diagnóstico clínico postnatal:

El diagnóstico clínico postnatal de SD suele realizarse con relativa facilidad, por su fenotipo característico de los recién nacidos afectados. En una sección previa se describió el espectro clínico general asociado con esta condición (figura 1). En 1966 se documentaron las manifestaciones más frecuentes en afectados con SD. Se observó que todos los casos presentaban más de cuatro datos característicos. A partir de estos hallazgos, se estableció que, incluso con combinaciones variables de características, el diagnóstico clínico es viable cuando se identifican al menos seis signos físicos compatibles con el síndrome¹⁰.

Diagnóstico citogenético postnatal:

El diagnóstico citogenético postnatal permite confirmar el SD y establecer con certeza la variante cromosómica involucrada, lo cual es fundamental para proporcionar asesoramiento genético con estimaciones de riesgo específicas. El método más utilizado es el análisis citogenético con bandas G, realizado en sangre periférica obtenida en condiciones de esterilidad y anticoagulada con heparina sódica. Esta técnica permite identificar trisomías libres, translocaciones, isocromosomas y mosaicismos. La hibridación in situ con fluorescencia (FISH), ofrece una alternativa rápida para detectar copias adicionales del cromosoma 21, con alta sensibilidad para detectar mosaicismo³⁵.

Sin embargo, cuando se observa dos cromosomas fusionados en imagen de espejo, el cariotipo convencional no permite distinguir entre una translocación robertsoniana rob(21,21) y un isocromosoma i(21q). En estos casos se recomienda el uso de STRs. Estos marcadores son capaces de discernir si los cromosomas 21 fusionados son idénticos, lo que indicaría un origen común, o si provienen de cromosomas genéticamente diferentes. Si no se tiene esta confirmación molecular, se sugiere describir la fórmula usando el prefijo derivativo: der(21,21)(q10,q10)³⁶.

Con el fin de detectar mosaico con al menos 10% de células trisómicas y a un nivel de confianza de 95%, se requiere el estudio de un mínimo de 30 células³⁷. El análisis citogenético convencional puede no detectar mosaicismos de bajo grado (menos del 5% de células afectadas), en estos casos, se recomienda complementar el diagnóstico con la técnica FISH. En algunos casos, la confirmación del mosaicismo podría requerir el análisis de más de un tejido.

En la tabla 2 se presentan las características de las pruebas de tamizaje pre- y posnatales del SD.

RIESGO DE OCURRENCIA Y DE RECURRENCIA:

El factor determinante en la estimación de riesgo para tener descendencia con SD es la edad materna, aunque también se considera el antecedente de un afectado previo. En ausencia de antecedentes, se refiere como riesgo de ocurrencia. Cuando existe un afectado, la variante citogenética tiene un papel predominante en el riesgo de recurrencia, desplazando el peso pronóstico de la edad materna. La mayoría de los casos son por trisomía libre. En esta variante, por el antecedente de un primer descendiente afectado, el riesgo de recurrencia se estima en aproximadamente 1%. Sin embargo, la estimación del riesgo por grupo etario tiene mayor precisión a partir de los 30–35 años. Un estudio publicado en 2023 evaluó la relación entre edad materna y riesgo de aneuploidías, tomando como referencia a mujeres de 20 a 29 años. Se observó que el riesgo se duplicaba en mujeres de 30-34, se cuadruplicaba entre 35-39 años, aumentaba 16 veces entre 40-44 años, y alcanzaba un aumento de 36 veces a partir de los 45 años. En contraste, en mujeres menores de 20 años, el riesgo fue menor^38,39.

En casos de translocaciones, el riesgo es variable dependiendo de la translocación específica y el origen parental. Con madre portadora, el riesgo de recurrencia estimado es de 10-15%, si el portador es el padre, el riesgo considerado es de 5%. Esta diferencia se atribuye a la mayor viabilidad de óvulos cromosómicamente desequilibrados frente a la menor tolerancia de espermatozoides con desequilibrio cromosómico durante la espermatogénesis^40–42.

En fusiones tipo robertsoniana del par homólogo 21, ya sea por isocromosoma o translocación, el riesgo de recurrencia es de 100%, independientemente del progenitor^43,44. En el 2015 se publicó un reporte de caso de una pareja que atravesó por 10 abortos espontáneos y que dio a luz a dos hijos con SD, la mujer era portadora de una translocación robertsoniana entre cromosomas 21 homólogos, sin afectaciones en su fenotipo, exceptuando las anomalías reproductivas. Por su parte, el padre no tenía ninguna alteración. Se le realizó análisis cromosómico a uno de sus hijos con SD, se identificó la T21 de herencia materna⁴³. Este caso ejemplifica el impacto de este tipo de anomalía cromosómica en el riesgo de recurrencia. Por otro lado, en el mismo año se publicó un reporte de caso de una pareja que tuvo dos descendientes con SD de sus ocho embarazos, el cuarto embarazo resultó en gemelos: uno fue sano (46, XX) y otro con SD (46, XX, der(14,21)(q10,q10), +21 mat) debido a una translocación robertsoniana heredada vía materna⁴⁴. Con base en ambos ejemplos, se evidencian las diferencias de presentación de la alteración genética, donde en algunos se ve afectada toda la descendencia y en otros no.

En cuanto a los mosaicismos, cuando ninguno de los progenitores es portador, el riesgo de recurrencia es similar al de casos sin mosaicismo, ya que generalmente se origina por un error mitótico postcigótico. Sin embargo, si se detecta mosaicismo en algún tejido parental, especialmente en las gónadas, el riesgo se incrementa significativamente⁴⁵. Estudios realizados en población mexicana, encontraron que el mosaicismo es mayor a lo usualmente reportado. Esto resalta la importancia de realizar una búsqueda adecuada en individuos con pocos rasgos de SD o con discapacidad intelectual de origen desconocido^46,47.

En síntesis, el asesoramiento genético, junto con los aspectos clínicos y el pronóstico de salud y vida del paciente, deben considerar el análisis cromosómico del individuo y, en caso de detectarse una translocación, el estudio citogenético de los progenitores. Esta información permite estimar con mayor precisión el riesgo de recurrencia y orientar decisiones reproductivas informadas. Asimismo, el proceso de asesoramiento genético debe trascender la mera explicación de los mecanismos cromosómicos y la estimación del riesgo, incorporando un enfoque integral que promueva su autonomía, inclusión educativa, igualdad de oportunidades y bienestar a lo largo de su vida⁴⁸.

RECOMENDACIONES CLÍNICAS:

El abordaje del SD desde el primer nivel de atención requiere no solo conocimientos básicos sobre sus manifestaciones clínicas, sino también una comprensión clara de sus mecanismos citogenéticos y del riesgo de recurrencia. El seguimiento médico desempeña un papel crucial en la identificación temprana de afectados que pasaron desapercibidos al nacimiento, o que carecen de estudios citogenéticos que permitan proporcionar riesgo de recurrencia específico, acompañamiento familiar y asesoramiento genético inicial. A continuación, se presentan recomendaciones clínicas orientadas a fortalecer la capacidad resolutiva del personal médico, con énfasis en el diagnóstico oportuno, la interpretación adecuada de estudios citogenéticos y la comunicación efectiva con las familias:

1. Evaluación citogenética. Realizar cariotipo en todo recién nacido con diagnóstico clínico o de sospecha de SD para identificar el mecanismo causal (trisomía libre, translocación o mosaicismo).
2. Estudio parental cuando se detecta translocación. Si el cariotipo del paciente muestra una translocación, se debe analizar el cariotipo a ambos progenitores para detectar si alguno es portador de una translocación equilibrada y, de esta manera, estimar el riesgo de recurrencia y orientar el asesoramiento genético.
3. Estudio cromosómico a otros familiares. Al menos hermanos sanos del afectado y otros parientes en riesgo, en caso de detectarse un progenitor portador.
4. Asesoramiento genético individualizado. Explicar a la familia que el riesgo de recurrencia depende del mecanismo causal y del estado cromosómico de los progenitores, no solo de la edad materna.
5. Fomentar un enfoque integral. Promover autonomía, inclusión educativa e igualdad de oportunidades en las diferentes etapas de su vida.
6. Considerar la edad materna en la planificación reproductiva. Informar que el riesgo de trisomía libre aumenta significativamente con la edad materna, especialmente a partir de los 35 años.
7. Atención a mosaicismos parentales. En casos de recurrencia inexplicada o hallazgos sugestivos, considerar estudios adicionales para descartar mosaicismo gonadal.
8. Ofrecer opciones reproductivas. Discutir alternativas como diagnóstico prenatal (biopsia de vellosidades coriónicas, amniocentesis) y diagnóstico genético preimplantacional en parejas con alto riesgo.

 

CONCLUSIÓN

El SD continúa siendo la aneuploidía más frecuente en humanos asociada con discapacidad intelectual. La comprensión de los mecanismos que originan la T21, ya sea por no disyunción, translocaciones, mosaicismos o microduplicaciones, es fundamental para estimar el riesgo de recurrencia y ofrecer un asesoramiento genético adecuado. Si bien, la edad materna avanzada sigue siendo el principal factor de riesgo para las trisomías libres, la presencia de una translocación balanceada en uno de los progenitores modifica sustancialmente el pronóstico reproductivo. Esto evidencia la importancia del estudio citogenético en casos índice. Asimismo, la identificación de mosaicismos parentales, aunque infrecuente, debe considerarse en la evaluación del riesgo.

La información analizada refuerza la necesidad de un abordaje integral que combine la interpretación clínica, el análisis citogenético y el asesoramiento personalizado, con el fin de optimizar la toma de decisiones reproductivas y la planificación familiar. En este contexto, el primer nivel de atención tiene un papel clave como punto de entrada al sistema de salud, donde el médico puede identificar signos clínicos sugestivos, orientar a las familias sobre la necesidad de estudios genéticos y facilitar el acceso a servicios especializados. La incorporación de herramientas educativas y protocolos de referencia desde este nivel permite fortalecer el asesoramiento genético oportuno, mejorar la comunicación con los pacientes y contribuir a una atención más equitativa y centrada en la familia.

 

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ANEXOS

Tabla 1. Características citogenéticas de las alteraciones cromosómicas asociadas con el síndrome de Down.

TIPO DE ALTERACIÓN	DESCRIPCIÓN	FRECUENCIA	CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS RELEVANTES Y PARA EL ASESORAMIENTO GENÉTICO	MECANISMOS DE PRODUCCIÓN	RIESGOS DE RECURRENCIA
Trisomía 21	Presencia de tres cromosomas 21 completos.	90 a 95%	a) Su principal causa es la edad materna. b) El riesgo aumenta de manera progresiva a partir de los 35 años. c) Puede diagnosticarse con cariotipo convencional.	Mayormente por la no disyunción de cromosomas homólogos durante la meiosis I del ovocito.	a) Se estima en 1% con edad materna <35 años. b) Riesgo de recurrencia estimado por edad materna desde los 35 años.
Translocación robertsoniana de novo	Unión del brazo largo del cromosoma 21 con el del 13, 14, 15, 21 o 22.	3 a 5%	Se debe investigar el cariotipo de los padres para descartar que sea heredada.	Ruptura y pérdida de los brazos cortos de ambos cromosomas y fusión de los largos, formando uno solo.	2 a 3%
Isocromosoma 21	Un cromosoma 21 con dos brazos largos molecularmente idénticos	<1%	a) Indistinguible mediante cariotipo de una rob (21,21). b) Ha habido reportes de la transmisión por herencia de esta anomalía, lo que aumenta el riesgo de recurrencia, por lo que es importante el análisis de los progenitores.	Duplicación del brazo largo del cromosoma 21, generando una estructura con dos brazos largos unidos.	100%
Translocaciones recíprocas	Unión del brazo largo del cromosoma 21 con el otro, incluso los acrocéntricos, pero no mediante el centrómero	<1%	Pueden provenir por herencia de un progenitor. Se debe de considerar el análisis genético de los padres.	Rearreglos cromosómicos (excluye fusiones de centrómeros de acrocéntricos robertsonianas).	a) Heredada: 5-15%* *Depende de quien sea el progenitor portador. b) De novo: similar al riesgo poblacional ajustado por edad materna.
Translocación 21,21	Unión del brazo largo del cromosoma 21 con el del otro cromosoma 21.	<1%	Es importante determinar si es heredada o de novo realizando el cariotipo de los progenitores, pues, de ser heredada, el riesgo de recurrencia es 100%	Ruptura y pérdida de los brazos cortos de ambos cromosomas y fusión de los largos, formando uno solo con doble material genético	a) Heredada: 100%. b) De novo: <1%.
Mosaicismo	Presencia en un individuo de dos o más líneas celulares con diferente composición cromosómica y en donde una de ellas tiene alguna variante que origina SD.	2 a 3%	El riesgo de recurrencia depende de en qué tejido se encuentra la línea celular alterada, siendo alto si esta se encuentra en las gónadas. El tejido puede identificarse al analizarse mediante determinados métodos diagnósticos. El mosaicismo puede ser de alto o bajo grado.	Mayormente resulta de un error en una división celular post cigótica: el cigoto fue normal, pero en alguna división celular temprana alguna célula sufrió una alteración cromosómica.	1 a 2%* *El riesgo aumenta si hay mosaicismo gonadal.
Duplicaciones parciales	Pequeña duplicación de una región del cromosoma 21.	<1%	Se han reportado casos de duplicaciones heredadas familiares, por lo que se debe de tener en cuenta este fenómeno y analizar a los progenitores.	Se duplican únicamente genes críticos del cromosoma 21, suficientes para producir el fenotipo en el paciente.	Depende del tamaño y localización del segmento duplicado y del origen parental o de novo.

 

Tabla 2. Procedimientos para el abordaje del síndrome de Down.

Técnica	Tipo	Aplicación	Ventajas	Limitaciones
Cariotipo con bandas G	Citogenética	Postnatal / Prenatal (invasiva)	Detecta trisomías, translocaciones, isocromosomas, mosaicos.	Baja resolución, no distingue microduplicaciones ni diferencia entre rob(21,21) vs. i(21q).
FISH (hibridación in situ)	Molecular	Postnatal / Prenatal (invasiva)	Rápida, menos costosa, útil para identificar mosaicismo y confirmar reordenamientos.	No detecta todas las variantes, limitada en mosaicismos bajos.
CGH (microarreglos genómicos)	Molecular	Postnatal / Prenatal (invasiva)	Alta resolución, útil en duplicaciones y microdeleciones.	No detecta translocaciones balanceadas.
NIPT (tamizaje prenatal no invasivo)	Cribado genético	Prenatal (no invasiva)	Seguro, accesible, útil en embarazos de alto riesgo.	No es diagnóstico, riesgo de falsos negativos.
Tamizaje ecográfico	Imagenología	Prenatal (no invasiva)	Detecta marcadores como translucencia nucal.	Solo orienta sospecha, depende de experiencia del operador.
Tamizaje bioquímico	Laboratorio	Prenatal (no invasiva)	Accesible, útil en combinación con ecografía.	Alta tasa de falsos positivos/negativos.
Biopsia de vellosidades coriónicas	Invasiva	Prenatal (8–11 semanas)	Diagnóstico temprano, alta sensibilidad y especificidad.	Riesgo de aborto espontáneo, técnica dependiente.
Amniocentesis	Invasiva	Prenatal (14–17 semanas)	Alta fiabilidad (99%), estándar diagnóstico prenatal.	Riesgo de pérdida fetal (0.5–1%).
Cordocentesis	Invasiva	Prenatal (>20 semanas)	Útil en casos excepcionales.	Riesgo elevado (~3%), limitada por edad gestacional.
Microsatélites de ADN	Molecular	Postnatal / Prenatal (invasiva)	Diferencia rob(21,21) vs. i(21q), útil en asesoramiento.	Aumenta el costo y tiempo de atención. El mosaicismo puede dificultar la interpretación de un caso.

 

Figura 1. Fenotipo del síndrome de Down con manifestaciones clínicas por región anatómica. En color negro se marcaron los signos cardinales considerados por Hall en 1966 para establecer el diagnóstico.

 

Figura 2. Cariotipo de referencia para trisomía libre (a), translocación robertsoniana 15,21 (b), fusión de cromosomas 21 por el centrómero (c) y duplicación en tándem 21,21 (d).