Uso de los anti-VEGF en el tratamiento de la retinopatía del prematuro, evolución histórica y perspectivas actuales

AUTORES

1. Sara Braña Balige. Hospital Meixoeiro, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Servicio de Oftalmología. Residente. Vigo, Galicia, España.
2. Beatriz García Checa. Hospital Universitario de Jaén. Servicio de Oftalmología. FEA. Jaén, Andalucía, España.
3. Ana Hernaiz Cereceda. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. FEA. Burgos, Castilla y León, España.
4. Álvaro Losa García. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
5. Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.

RESUMEN

La retinopatía del prematuro (ROP) es una enfermedad vascular proliferativa que afecta a los recién nacidos prematuros, considerada causa principal de ceguera infantil en el mundo. Los agentes anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) han revolucionado su tratamiento desde principios del siglo XXI. Este artículo revisa la evolución histórica del empleo de estos fármacos, desde sus primeras aplicaciones experimentales en modelos animales, hasta su integración en protocolos clínicos actuales.

Inicialmente, la fotocoagulación con láser era el gold standard para la ROP avanzada, pero estudios pivotales demostraron la superioridad de bevacizumab intravítreo en términos de regresión vascular y reducción de miopía refractiva, aunque con preocupaciones sobre efectos sistémicos en prematuros.

El mecanismo de acción de los anti-VEGF se basa en la inhibición de la neovascularización patológica inducida por hipoxia retiniana, bloqueando la sobreexpresión de VEGF que promueve el crecimiento vascular anormal. Ensayos clínicos posteriores con ranibizumab y con aflibercept, han validado su eficacia en ROP tipo 1, especialmente en zona I, mostrando tasas de retratamiento bajas y perfiles de seguridad aceptables a corto plazo. Sin embargo, persiste controversia en cuanto al desarrollo neuronal y pulmonar y la necesidad de seguimiento prolongado, en comparación con el láser que ofrece tratamiento permanente pero mayor estrés para el infante.

En la actualidad, guías clínicas de 2024-2025 recomiendan dosis bajas de anti-VEGF (0.031 mg de bevacizumab) como terapia primaria o adyuvante, priorizando enfoques personalizados basados en metaanálisis que indican menor riesgo de recurrencia y complicaciones refractivas. Futuras direcciones incluyen biosimilares, combinaciones con láser y estudios longitudinales para evaluar el impacto a largo plazo. Este avance terapéutico subraya la importancia de la detección temprana y el manejo multidisciplinario para optimizar los resultados visuales en prematuros.

PALABRAS CLAVE

Retinopatía del prematuro, inhibidores de la angiogénesis, factor de crecimiento endotelial vascular.

ABSTRACT

Retinopathy of prematurity (ROP) is a proliferative vascular disease that affects premature newborns, considered the leading cause of childhood blindness worldwide. Anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) agents have revolutionized its treatment since the early 21st century. This article reviews the historical evolution of the use of these drugs, from their initial experimental applications in animal models to their integration into current clinical protocols.

Initially, laser photocoagulation was the gold standard for advanced ROP, but pivotal studies demonstrated the superiority of intravitreal bevacizumab in terms of vascular regression and reduction in refractive myopia, although with concerns about systemic effects in preterm infants.

The mechanism of action of anti-VEGF agents is based on the inhibition of pathological neovascularization induced by retinal hypoxia, blocking the overexpression of VEGF that promotes abnormal vascular growth. Subsequent clinical trials with ranibizumab and aflibercept have validated their efficacy in type 1 ROP, especially in zone I, showing low retreatment rates and acceptable short-term safety profiles. However, controversy persists regarding neuronal and pulmonary development and the need for prolonged follow-up, compared to laser, which offers permanent treatment but greater stress for the infant.

Currently, 2024-2025 clinical guidelines recommend low doses of anti-VEGF (e.g., 0.031 mg of bevacizumab) as primary or adjunctive therapy, prioritizing personalized approaches based on meta-analyses that indicate lower risk of recurrence and refractive complications. Future directions include biosimilars, combinations with laser, and longitudinal studies to evaluate long-term impact. This therapeutic advance underscores the importance of early detection and multidisciplinary management to optimize visual outcomes in preterm infants.

KEY WORDS

Retinopathy of prematurity, angiogenesis inhibitors, vascular endothelial growth factor.

DESARROLLO DEL TEMA

La retinopatía del prematuro (ROP) es una patología proliferativa vascular que se desarrolla en la retina inmadura de los recién nacidos prematuros, particularmente aquellos con edad gestacional menor a 32 semanas o peso al nacer inferior a 1500 gramos. Esta condición surge de la interrupción del desarrollo vascular normal debido a la exposición prematura al oxígeno extrauterino, lo que genera fases de hiperoxia seguida de hipoxia relativa, promoviendo la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Históricamente, el tratamiento se centraba en intervenciones ablativas como la crioterapia y la fotocoagulación con láser, pero la introducción de agentes anti-VEGF ha marcado un cambio paradigmático al ofrecer una aproximación farmacológica dirigida a la patogénesis molecular¹.

Este artículo explora la trayectoria del uso de anti-VEGF en ROP, desde sus orígenes experimentales en animales hasta su integración en protocolos clínicos contemporáneos. Se analiza el mecanismo de acción, evidencias de ensayos clínicos, guías actuales, controversias y direcciones futuras, basándonos en revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes hasta 2025. El objetivo es proporcionar una visión integral para profesionales de la salud ocular y pediátrica, destacando la importancia de un enfoque equilibrado que considere eficacia, seguridad y resultados a largo plazo¹.

Mecanismo de acción de los anti-VEGF en la ROP:

El VEGF es una glicoproteína clave en la angiogénesis fisiológica y patológica. En la ROP, la fase 1 (hiperoxia) suprime la producción de VEGF, retrasando la vascularización retiniana. Posteriormente, en la fase 2 (hipoxia), hay un aumento explosivo de VEGF, inducido por factores como la hipoxia-inducible factor-1 (HIF-1), lo que provoca neovascularización anormal, fibrosis e incluso evolución a un desprendimiento de retina².

Los anti-VEGF, como bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado), ranibizumab (fragmento Fab) y aflibercept (fusión proteica), actúan uniéndose al VEGF-A, inhibiendo su interacción con receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 en las células endoteliales. Esto reduce la permeabilidad vascular, la proliferación endotelial y la neovascularización patológica sin ablación sobre el tejido retiniano, preservando así la función visual periférica³. En prematuros, la inyección intravítrea permite concentraciones locales altas con mínima exposición sistémica, aunque persisten debates sobre absorción plasmática y sus efectos en órganos en desarrollo⁴. Estudios preclínicos en modelos murinos de ROP demostraron que la inhibición de VEGF reduce la tuft neovascular en un 70-80%, validando su rol terapéutico⁵. Además, el VEGF tiene funciones neuroprotectoras, protegiendo neuronas retinianas de isquemia, lo que explica precauciones en dosis y timing para evitar supresión excesiva⁶.

Evolución histórica del uso de anti-VEGF en ROP:

Los orígenes del uso de anti-VEGF en oftalmología se remontan a la década de 1990, con el descubrimiento del VEGF como mediador en enfermedades como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). En ROP, las primeras publicaciones terapéuticas datan de alrededor del 2000, con estudios en modelos animales que mostraron eficacia en reducir neovascularización inducida por oxígeno⁷.

En 2007, informes iniciales de casos clínicos en humanos describieron el uso off-label de bevacizumab intravítreo en ROP agresiva posterior (AP-ROP), observando regresión rápida de vasos anormales⁸. El hito pivotal fue el ensayo BEAT-ROP (2011), un estudio multicéntrico randomizado que comparó bevacizumab (0.625 mg) con láser en ROP tipo 1, demostrando menor recurrencia (6% vs 26%) y mejor agudeza visual a los 2.5 años⁹.

A lo largo de la década de 2010, se expandió el repertorio con ranibizumab (RAINBOW, 2019), que mostró superioridad en ROP zona I, con tasas de éxito del 80% sin progresión a estadio 4 y 5¹⁰. En España y Latinoamérica, experiencias multicéntricas desde 2011 reportaron eficacia en 15 ojos de prematuros de alto riesgo, con regresión en el 93% de los casos¹¹. Para 2020, aflibercept entró en escena con FIREFLEYE y BUTTERFLEYE (2023), aprobados por FDA para ROP, destacando su afinidad mayor por VEGF-B y PIGF¹².

La pandemia COVID-19 aceleró su adopción, ya que las inyecciones requieren menos tiempo y anestesia que el láser, reduciendo exposición hospitalaria¹³. En 2025, metaanálisis bayesianos confirman que dosis bajas (e.g., 0.031 mg bevacizumab) optimizan la eficacia con un menor riesgo sistémico¹⁴.

Ensayos clínicos clave:

Numerosos ensayos han validado los anti-VEGF. BEAT-ROP (n=150) mostró reducción de miopía refractiva (-1.5 D vs -7 D con láser)⁹. RAINBOW (n=225) comparó ranibizumab 0.2 mg vs láser, con odds ratio de 1.9 para éxito sin intervención adicional¹⁰.

Algunos metaanálisis (2018, actualizado 2023) indican que el anti-VEGF reduce riesgo de errores refractivos (RR 0.4) pero no la mortalidad infantil ¹⁵. Estudios recientes (2024) usando metaanálisis en red (NMA) de 27 ensayos (n=2000+) confirman la no inferioridad al láser en regresión, con tiempos de retratamiento más cortos en dosis bajas¹⁶.

En Latinoamérica, ensayos como el realizado en Chile (2013) con bevacizumab reportaron resultados alentadores en etapa umbral, con monoterapia efectiva en 80% de los casos¹⁷. Experiencias mexicanas (2024) destacan buenos resultados funcionales en ROP tipo 1 de alto riesgo¹⁸.

En la Tabla 1 encontramos un resumen de los hallazgos más destacados de los ensayos pivotales.

Uso actual en 2025:

Las Guías de la Organización Panamericana de la Salud (OPS, 2024) recomiendan anti-VEGF como terapia primaria en ROP tipo 1 zona I, o combinada con láser en zona II ¹⁹. La Sociedad Española de Retina y Vítreo (SERV) actualizó protocolos en 2025, priorizando bevacizumab en dosis 0.031-0.0625 mg para minimizar la supresión sistémica de VEGF²⁰.

Estudios de 2024-2025 enfatizan en dosis bajas óptimas, asociadas a menor riesgo de recurrencia y efectos adversos¹⁴. En prematuros, el seguimiento incluye ecografías cerebrales para detectar hemorragias, dado riesgos teóricos⁴. Hoy en día, la aprobación de biosimilares ha reducido costos, facilitando el acceso a esta medicación en países en desarrollo.

Controversias y efectos secundarios:

Aunque son altamente eficaces, los anti-VEGF generan debate al compararlos al láser. Algunos metaanálisis muestran menor desprendimiento retiniano y menor número de cirugías con anti-VEGF (RR 0.6), pero posible aumento en discapacidades en cuanto al neurodesarrollo (OR 1.2)¹⁵. Entre los efectos secundarios se incluyen: hemorragia conjuntival, dolor ocular y, raramente, endoftalmitis³. En prematuros, la supresión de VEGF sistémica podría afectar a los pulmones y cerebro, con estudios que reportan retraso psicomotor en el 22% de los casos⁶.

Comparado con el láser, los anti-VEGF ofrecen menor miopía pero requieren retratamientos con mayor frecuencia (20-30%)⁹. Las Guías IMSS (México, 2024) advierten la necesidad de seguimiento a largo plazo¹⁸.

En la Tabla 2 se ilustran comparativamente los dos métodos de tratamiento descritos para la ROP, reconociendo que la evidencia se inclina hacia Anti-VEGF en casos selectos, pero teniendo en cuenta las posibles comorbilidades.

Direcciones futuras:

Futuros avances incluyen anti-VEGF de liberación prolongada, combinaciones con IA para detección temprana y estudios genómicos como predictores de respuesta. Ensayos en curso evalúan impactos a 10-15 años, cruciales para resolver las controversias actuales².

CONCLUSIONES

Los anti-VEGF han transformado el manejo de ROP, ofreciendo opciones menos invasivas con resultados prometedores. Sin embargo, su uso debe equilibrarse con la vigilancia de riesgos, guiado por la evidencia científica actualizada. La investigación continua es esencial para optimizar los protocolos de actuación y mejorar el pronóstico visual en prematuros.

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ANEXOS

Tabla 1: Tabla resumen de los resultados de ensayos pivotales.

Tabla 2: Comparativa entre Anti-VEGF y Láser en el tratamiento de la ROP.