Paciente con síndrome de Osler – Weber – Rendu y uso de Bevacizumab como alternativa terapéutica

AUTORES

1. Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2. Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
3. Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
4. Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
5. María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
6. Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.

RESUMEN

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH, también conocida como síndrome de Osler Weber Rendu) es un trastorno vascular hereditario con herencia autosómica dominante. Esta entidad se caracteriza por presentar epistaxis recurrentes, telangiectasias mucocutáneas, sangrados gastrointestinales y anemia ferropénica¹. La variabilidad en su forma de presentación, incluso en una misma familia con una variante genética compartida, hace que existan algunos casos muy agresivos y refractarios a la mayoría de los tratamientos validados para esta entidad. Esta última situación hace que en algunas ocasiones se tenga que recurrir a fármacos novedosos o fuera de ficha técnica como puede ser el caso del anticuerpo monoclonal humanizado Bevacizumab. Presentamos el caso clínico de un paciente afecto de THH que en el transcurso de 5 años llegó a precisar hasta 193 Unidades de hematíes, con sangrados recurrentes a múltiples niveles y mala calidad de vida. Se instauró tratamiento con Bevacizumab con lo cual el paciente disminuyó notablemente sus requerimientos transfusionales y sangrados; así como mejoría en su calidad de vida.

PALABRAS CLAVE

Telangiectasia hemorrágica hereditaria, Osler Weber Rendu, Bevacizumab.

ABSTRACT

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT, also known as Osler-Weber-Rendu syndrome) is a hereditary vascular disorder with an autosomal dominant inheritance pattern. This condition is characterized by recurrent epistaxis, mucocutaneous telangiectasias, gastrointestinal bleeding, and iron deficiency anemia¹. The variability in its presentation, even within the same family with a shared genetic variant, means that there are some very aggressive cases that are refractory to most validated treatments for this condition. This situation sometimes necessitates the use of novel or off-label drugs, such as the humanized monoclonal antibody Bevacizumab.

We present the clinical case of a patient with HHT who, over the course of 5 years, required up to 193 units of red blood cells due to recurrent bleeding at multiple levels and a poor quality of life. Treatment with Bevacizumab was initiated, which significantly reduced the patient’s transfusion requirements and bleeding, as well as improved their quality of life.

KEY WORDS

Hereditary hemorrhagic telangiectasia, Osler Weber Rendu, Bevacizumab.

INTRODUCCIÓN

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), también llamada síndrome de Osler-Weber-Rendu es un desorden vascular con herencia autosómica dominante, con manifestaciones fenotípicas que incluyen telangiectasias mucocutáneas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales y anemia ferropénica por pérdidas. Las malformaciones arteriovenosas (MAV) ocurren a nivel de la circulación pulmonar, cerebral y hepática¹. El diagnóstico se basa en los criterios de Curacao (epistaxis recurrentes, telangiectasias, historia familiar y lesiones viscerales), se considera definitivo si cumple al menos 3 criterios². Dentro de la terapéutica disponible se encuentran los antifibrinolíticos y cauterización de lesiones, con efecto limitado.

El Bevacizumab es un antiangiogénico que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y se erige como una potencial terapia en esta patología. Ha sido valorado en estudios retrospectivos de pacientes con historia de pérdidas sanguíneas importantes; sin embargo, más estudios son aún necesarios.

Presentamos el caso de un paciente afecto de HHT con pérdidas sanguíneas recurrentes por epistaxis y angiodisplasias digestivas, politransfundido y con un cambio de su dinámica habitual con la introducción de Bevacizumab.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 86 años con historia de epistaxis a repetición desde los 30 años. Diagnosticado de THH en junio de 1986 luego de ser valorado por ORL, con cauterización de MAV en ambas fosas nasales y posterior recidiva de las mismas. Antecedente de madre y hermano fallecidos y afectados por esta patología.

En seguimiento desde su diagnóstico por las unidades de eritropatología y digestivo. Ha precisado de controles endoscópicos cada 4-6 meses con cauterización de lesiones vasculares. Por parte de hematología ha precisado múltiples transfusiones de componentes de hematíes (CH) y suplementación con hierro IV.

En marzo de 2018 se realizó estudio genético, el cual objetivó deleción c.212_219+6del14 del gen ENG.

En 2019 se realiza estudio de extensión mediante TC toraco-abdominal y RMN cerebral (ver figura 1) con hallazgo de angiodisplasia en 3º porción duodenal (ver figura 2), sin hallazgo de otras MAV, ni sangrados recientes o antiguos.

Comentado con Medicina Interna en marzo de 2021 para valoración e inicio de tratamiento alternativo. En abril de 2021 se inicia Lanreótido, luego de 8 meses de tratamiento y sin ninguna mejoría clínica y analítica se decide suspender. En diciembre de 2021 se solicita y aprueba Bevacizumab.

Desde 2017 que se tienen los últimos registros hasta el inicio de Bevacizumab en 2021, se administraron 193 unidades de CH y 85.2 gramos de hierro IV.

El nadir de Hemoglobina (Hb) se situaba en torno a 8 gr/dl. Al mes de haberse iniciado Bevacizumab, la Hb alcanzó niveles dentro del rango de la normalidad durante 6 meses (ver figura 3). Luego tuvo un descenso de la Hb coincidiendo con infección COVID y suspensión de Bevacizumab por dicho motivo, pero siempre manteniendo niveles por encima de 9 gr/dl.

Actualmente sin necesidad de transfusión de CH, en mantenimiento con hierro IV mensual y Bevacizumab 5 mg/kg cada 8 semanas para mantener cifras de Hb superiores a 10 gr/dl, con mejoría subjetiva de calidad de vida. Como efecto adverso destacó discreta hipertensión sin repercusión clínica.

Luego de haber expuesto nuestro caso. Es importante hacer mención de la experiencia documentada en la literatura sobre el uso de este anticuerpo en esta entidad.

En 2022 Hamza Yunus et al. publicaron el caso de un paciente varón de 23 años con historia de sangrados digestivos recurrentes, con ingresos hospitalarios frecuentes y necesidad de laparotomía urgente con resección intestinal. Refractario a corticoides, cauterización de lesiones con láser argón, y con posterior reaparición de telangiectasias a otros niveles. Se inició tratamiento con Bevacizumab a 5mg/kg cada 2 semanas con lo cual sus cifras de Hb recuperaron dramáticamente, al mismo tiempo que disminuyeron los sangrados y mejoró su calidad de vida³.

En 2023 Sophie Dupuis-Girod et al. Publican los resultados de un estudio doble ciego metacéntrico, en el cual comparan Bevacizumab vs Placebo. Aunque sus resultados no fueron estadísticamente significativos en su objetivo primario por diversos motivos, si lograron demostrar un descenso del 44% con Bevacizumab en el número de concentrado de hematíes transfundidos vs. el 4% en el grupo placebo⁴. En este mismo estudio pudieron observar que las concentraciones más altas de Bevacizumab en sangre se asociaban con menores requerimientos transfusionales, más estudios al respecto se deben realizar.

Por último, mencionamos el caso presentado por un grupo de Gastroenterólogos portugueses liderado por Carlos Bernades. Se trata de una paciente de 62 años con episodios frecuentes y severos de melenas. Su examen endoscópico reveló múltiples angiodisplasias a nivel de estómago y todo el intestino delgado, lo que hacía inviable cauterizar todas las lesiones. Se inició tratamiento con estrógenos y corticoides sin respuesta, precisando transfusiones cada 2 días de concentrados de hematíes para mantener hemoglobina de 6-7 gr/dl. Se intentó administrar Octreotida, pero debido a mala tolerancia del mismo se tuvo que discontinuar. Finalmente se inició tratamiento con Bevacizumab, con lo cual la paciente mejoró notablemente, dejando de presentar episodios de melenas y ya no precisar de más transfusiones⁵.

Todos estos trabajos aportan datos prometedores sobre el uso de Bevacizumab en esta entidad, siendo importante realizar más estudios al respecto.

CONCLUSIONES

LA THH es una patología históricamente conocida, pero con limitaciones en su tratamiento actual, siendo este sintomático y/o de soporte con transfusiones, antifibrinolíticos y procedimientos invasivos como cauterizaciones no exentas de complicaciones.

La importancia de este caso radica en la necesidad de realizar más estudios que incluyan Bevacizumab en el tratamiento de pacientes afectos de THH, el cual parece mejorar la calidad de vida de los pacientes al disminuir considerablemente transfusiones, dependencia hospitalaria y costes.

Bevacizumab parece ser un fármaco con bastante buen perfil de seguridad, con efectos adversos aceptables y con buen perfil de manejo de las mismas.

Parece que, a mayor dosis de Bevacizumab, o al menos con concentraciones del mismo más altas en plasma, la respuesta clínica es mayor; sin embargo, se deben realizar estudios controlados para determinar la dosis óptima y/o los niveles diana a alcanzar.

BIBLIOGRAFÍA

1. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. [citado el 6 de agosto de 2024]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/hereditary-hemorrhagic-telangiectasia-hht-evaluation-and-therapy-for-specific-vascular-lesions?search=osler%20weber%20rendu&source=search_result&selectedTitle=3%7E72&usage_type=default&display_rank=3
2. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. [citado el 7 de agosto de 2024]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hereditary-hemorrhagic-telangiectasia-osler-weber-rendu-syndrome?search=telangiectasia%20hemorr%C3%A1gica%20hereditaria%20diagn%C3%B3stico&sectionRank=1&usage_type=default&anchor=H15&source=machineLearning&selectedTitle=1%7E72&display_rank=1
3. Yunus H, Amin S, Haq FU, Ali W, Hamid T, Ali W, et al. Case report: Diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler Weber Rendu Syndrome) in a 23-year-old male presented with anemia and thrombocytopenia and its response to bevacizumab. Front Med (Lausanne) [Internet]. 2022 [citado el 7 de agosto de 2024];9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fmed.2022.1001695
4. Dupuis-Girod S, Rivière S, Lavigne C, Fargeton A-E, Gilbert-Dussardier B, Grobost V, et al. Efficacy and safety of intravenous bevacizumab on severe bleeding associated with hemorrhagic hereditary telangiectasia: A national, randomized multicenter trial. J Intern Med [Internet]. 2023 [citado el 7 de agosto de 2024];294(6):761–74. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37592715/
5. Bernardes C, Santos S, Loureiro R, Borges V, Ramos G. Bevacizumab for refractory gastrointestinal bleeding in rendu-Osler-Weber disease. GE Port J Gastroenterol [Internet]. 2018 [citado el 7 de agosto de 2024];25(2):91–5. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662934/

ANEXOS