La enfermedad de Huntington: una visión integral

 

AUTORES

1. Paul Chereches Ghergheluca. Graduado en Enfermería. UCI HUMS, Zaragoza, España.
2. Sofía Ariño Marín. Graduada en Enfermería. Cardiología HCULB, Zaragoza, España.
3. Arantxa Oñate Lázaro. Graduada en Enfermería. Zaragoza, España.
4. Esther Cambra Aso. Graduada en Enfermería. Hospital Ernest Llunch, Calatayud, Zaragoza, España.
5. Marta Azpeitia Calvo. Graduada en Enfermería. Psiquiatría Infanto-Juvenil HCULB, Zaragoza, España.

 

RESUMEN

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por una expansión anómala de repeticiones CAG en el gen HTT del cromosoma 4, productor de una forma mutante de la proteína huntingtina. Esta afección posee un carácter autosómico dominante y afecta principalmente al sistema nervioso central, con síntomas motores (coreas, bradicinesia), cognitivos y psiquiátricos.

La EH tiene una prevalencia más alta en poblaciones europeas (5-10 casos por 100.000 habitantes). Su diagnóstico se fundamenta en la clínica, antecedentes familiares y pruebas genéticas. La enfermedad es incurable, pero existen tratamientos sintomáticos y estrategias para retrasar su progresión, tales como terapias farmacológicas (tetrabenazina, memantina), genéticas (oligonucleótidos antisentido, ARNi) y rehabilitación multidisciplinaria.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la huntingtina mutante produce neurotoxicidad a través de agregados proteicos, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y sináptica, así como inflamación neuroglial. El núcleo estriado es la principal estructura afectada, alterando los circuitos motores y produciendo los signos y síntomas representativos.

En salud pública, la EH plantea desafíos importantes como los altos costos al sistema sanitario, la necesidad de una atención mantenida en el tiempo, programas de detección precoz y apoyo emocional. La implementación de registros nacionales y el enfoque equitativo en el acceso a los servicios resulta fundamental, así como las asociaciones de pacientes suponen un papel clave para el apoyo y la educación.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de Huntington, trastornos neurodegenerativos, proteína huntingtina.

ABSTRACT

Huntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder caused by an abnormal expansion of CAG repeats in the HTT gene on chromosome 4, producing a mutant form of the huntingtin protein. This condition has an autosomal dominant character and affects mainly the central nervous system, with motor symptoms (coreas, bradykinesia), cognitive and psychiatric.

HD has a higher prevalence in European populations (5-10 cases per 100,000 population). Your diagnosis is based on clinical, family history and genetic testing. The disease is incurable, but there are symptomatic treatments and strategies to slow its progression, such as pharmacological therapies (tetrabenazine, mamantine), genetic (antisense oligonucleotides, RNAi) and multidisciplinary rehabilitation.

Physiopathologically, mutant huntingtin produces neurotoxicity through protein aggregates, oxidative stress, mitochondrial and synaptic dysfunction, as well as neuroglial inflammation. The striated nucleus is the main structure affected, altering the motor circuits and producing the representative signs and symptoms.

In public health, HD poses major challenges such as high costs to the health system, the need for sustained care over time, early detection programs and emotional support. The implementation of national registries and an equitable approach to access to services is essential, as well as patient associations playing a key role in support and education.

KEY WORDS

Huntington disease, neurodegenerative diseases, huntingtin protein.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno hereditario neurodegenerativo que afecta a las células nerviosas del cuerpo en algunas zonas del cerebro, causando deterioro cognitivo, movimientos involuntarios, dificultades en el habla y la deglución, y problemas de equilibrio, entre otros síntomas. ^(1,2)

Esta enfermedad se manifiesta debido a una mutación del gen HTT, concretamente en el triplete CAG, que codifica para la proteína Huntingtina. Dicha mutación se hereda de manera autosómica dominante. Dicha mutación se encuentra en el cromosoma 4¹.

La prevalencia de la EH varía significativamente entre regiones, siendo la más alta en poblaciones de ascendencia europea, con tasas estimadas de 5-10 casos por cada 100.000 habitantes, en comparación con las poblaciones asiáticas y africanas, donde la prevalencia de la enfermedad es de 1 caso por cada 1.000.000 habitantes. En Europa se han reportado diferencias regionales, donde el Reino Unido destaca por su alta prevalencia (12 de cada 100.000), frente a 4-6 casos por cada 100.000 en España^1,2,3.

Desde la perspectiva de salud pública, la EH plantea retos significativos debido a su carácter hereditario, el impacto emocional y económico en las familias afectadas, y la necesidad de cuidados prolongados. Aunque no existe una cura, los avances en la comprensión de su fisiopatología han permitido el desarrollo de terapias dirigidas, ensayos clínicos prometedores y programas de asesoramiento genético que buscan mitigar su impacto^3,4.

Actualmente no existe cura para la EH, aunque existen diferentes tratamientos e intervenciones que frenan el avance de la enfermedad y mejoran la calidad de vida de los pacientes que la padecen. Entre las intervenciones se encuentran: el ejercicio multimodal, programas de rehabilitación multidisciplinarios, terapias farmacológicas con Sativex (por ejemplo), y la combinación de biotina y tiamina¹.

El objetivo de este artículo es proporcionar una visión integral sobre la enfermedad de Huntington, abordando sus aspectos clínicos, epidemiológicos y de salud pública, así como su fisiopatología e histología, con énfasis en la importancia de estrategias multidisciplinarias para mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Epidemiología y prevalencia:

La enfermedad de Huntington es considerada una enfermedad rara o de baja prevalencia, y se estima que es de entre 5-10 casos por cada 100.000 habitantes en poblaciones europeas y norteamericanas^1,2,3,4.

Se ha comprobado que hay una incidencia parecida de esta enfermedad entre hombres y mujeres, de aproximadamente una relación 1:1, aunque en hombres los primeros síntomas son más tardíos con respecto a las mujeres, las cuales los experimentan ligeramente antes^2,3.

Estos síntomas se dan principalmente entre los 30-50 años, aunque hay excepciones en las que pueden darse antes^1,4.

También hay estudios que aseguran que la mortalidad es mayor en hombres, siendo además más temprana que en mujeres^3,4.

Salud pública:

Las principales implicaciones de la enfermedad de Huntington en la salud pública son principalmente las siguientes:

Diagnóstico y detección precoz de la EH:

En la actualidad el diagnóstico de esta enfermedad es más efectivo debido a que tiene un componente principalmente genético, y su diagnóstico se realiza, además de por la clínica que presenta, con estudios genéticos y anamnesis de los antecedentes familiares^5,6.

La detección precoz es fundamental para prevenir la aparición temprana de los síntomas, y el desarrollo y evolución de la enfermedad, así como para iniciar el tratamiento en las etapas iniciales, incluso antes de que aparezcan los síntomas. Con esto se consigue alargar la esperanza y calidad de vida de los pacientes con esta mutación genética^5,7.

Los programas de detección están orientados principalmente a la realización de pruebas genéticas predictivas, las cuales se hacen a personas con antecedentes familiares, identificando así a los portadores asintomáticos, y con ello, facilitando la planificación temprana del cuidado, así como las decisiones reproductivas informadas^6,7.

Por otro lado, destaca la educación y sensibilización de la enfermedad en médicos de atención primaria, neurólogos y psiquiatras con el fin de reducir diagnósticos erróneos y por tanto el posible infradiagnóstico de la enfermedad^5,6,7.

Impacto en la atención a largo plazo:

El desarrollo de la enfermedad se alarga a largo plazo, conllevando discapacidades motoras, cognitivas y psiquiátricas que requieren de una atención continuada e integral. En lo que a la salud pública respecta, los pacientes con EH generan altos costos para el sistema sanitario tanto directos como indirectos. Estos pueden ir desde hospitalizaciones a la atención domiciliaria. Según estudios recientes, los costos por paciente en Europa superan los 25.000€ anuales^5,7,8.

Además, es necesario fortalecer las redes de atención multidisciplinaria, integrando especialidades como la neurología, psiquiatría, fisioterapia y terapia ocupacional.

Asesoramiento genético y apoyo emocional y familiar:

En caso de conocer antecedentes en la familia del paciente con EH, se aconsejaría realizar un estudio genético para conocer si desarrollará la enfermedad o no. Además, el carácter hereditario y el conocimiento de la sintomatología y la calidad de vida en las últimas etapas de la enfermedad, genera una gran carga emocional tanto en las familias como en el propio paciente. Por ello es importante el asesoramiento genético y el apoyo emocional. El primero, de cara a la incidencia futura, promoviendo decisiones reproductivas informadas, implantando, por ejemplo, técnicas de reproducción asistida, con diagnóstico genético preimplantacional^6,8,9.

Además, se debería ofrecer apoyo psicológico y social a los implicados. En cuanto a la familia, esto es importante debido a que serán los principales cuidadores del paciente cuando sea dependiente, y esto conlleva un estrés asociado^7,10.

Investigación y política sanitaria:

La financiación en estudios de investigación para lograr una cura para la enfermedad mediante terapias genéticas y farmacológicas es crucial, según unos estudios, para reducir la incidencia de la EH, así como la financiación de estudios epidemiológicos para actualizar las tasas de prevalencia y mejorar la planificación sanitaria^7,9,10.

Por otro lado, se sugiere implementar registros nacionales centralizados de los pacientes con EH para monitorizar la carga de la enfermedad y evaluar la efectividad de las intervenciones realizadas. Con esto se conseguiría una mejora en la asistencia sanitaria en estos pacientes, y se podría protocolizar el seguimiento y cuidados de estos^7,9,10.

Enfoque comunitario y equidad:

Es importante garantizar por parte de las autoridades sanitarias un acceso equitativo a las prestaciones de salud sin importar la ubicación geográfica de estos ni el nivel socioeconómico para recibir atención asistencial y de igual calidad^8,10.

Además, las asociaciones de pacientes desempeñan un papel importante en la defensa de los derechos de los afectados y en proporcionar educación y apoyo.

Desarrollo fisiológico e histológico de la enfermedad y mecanismos de acción:

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo monogénico causado por la expansión de trinucleótidos CAG en el gen HTT del cromosoma 4. Esta mutación provoca la síntesis de una forma mutante de la proteína huntingtina, caracterizada por una cadena anormalmente larga de residuos de glutamina (polyQ) en su extremo N-terminal. Esta alteración tiene consecuencias tóxicas para las células, especialmente para las neuronas, y afecta múltiples vías fisiológicas, incluyendo la homeostasis proteica, el metabolismo energético y la función sináptica^11,12.

Alteraciones moleculares y celulares:

Toxicidad mediada por la huntingtina mutante (mHTT): la huntingtina mutante genera efectos tóxicos a través de mecanismos de ganancia de función y pérdida de función. Por un lado, los agregados de mHTT en el núcleo celular y el citoplasma secuestran proteínas clave, como factores de transcripción, chaperonas moleculares y componentes del sistema ubiquitina-proteasoma. Esto interfiere con procesos esenciales, como la transcripción génica, la degradación de proteínas y la reparación del ADN^13,14.

Estrés oxidativo y disfunción mitocondrial: la mHTT altera la dinámica mitocondrial, lo que resulta en una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, compromete la función de los complejos respiratorios de la cadena de transporte de electrones, reduciendo la producción de ATP y aumentando la susceptibilidad neuronal al daño energético^15,16.

Disfunción sináptica y excitotoxicidad: en las primeras etapas de la EH, la mHTT altera el equilibrio excitatorio e inhibitorio en la sinapsis. Esto se traduce en una liberación excesiva de glutamato y una hiperactivación de los receptores NMDA, lo que exacerba el daño neuronal por excitotoxicidad. El núcleo estriado, altamente dependiente del glutamato para sus funciones, es particularmente vulnerable^{17,18, Imagen 1}.

Afectación específica del núcleo estriado:

El núcleo estriado, una región clave del cerebro involucrada en el control motor y cognitivo, es la zona más afectada en la EH. La degeneración neuronal en esta región se caracteriza por una pérdida selectiva de neuronas espinosas medianas (MSNs), las cuales son particularmente sensibles a los efectos tóxicos de la mHTT debido a su alta demanda metabólica y su interacción constante con neurotransmisores excitatorios.

Estas neuronas participan en los circuitos motores directo e indirecto, fundamentales para el control del movimiento voluntario:

• Circuito directo: Promueve la iniciación del movimiento mediante conexiones excitatorias hacia el tálamo.
• Circuito indirecto: Suprime movimientos innecesarios mediante proyecciones inhibitorias adicionales.

 

La degeneración progresiva de las MSNs altea el equilibrio entre ambos circuitos, resultando en hipercinesia (corea) en las etapas tempranas de la enfermedad y en bradicinesia en las fases avanzadas¹⁹.

Se presentan las siguientes alteraciones desde el punto de vista fisiológico, histológico y bioquímico:

• Alteración en la plasticidad sináptica: la mHTT afecta la capacidad del núcleo estriado para adaptarse a los cambios en la actividad neuronal. Esto incluye la disminución de la potenciación a largo plazo (LTP) y el aumento de la depresión a largo plazo (LTD), los cuales son procesos clave en el aprendizaje motor y la memoria¹⁹.
• Alteración de las vías dopaminérgicas y glutamatérgicas: las alteraciones en los circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos entre el estriado y la corteza contribuyen a los síntomas motores y cognitivos característicos de la enfermedad, como la corea y el deterioro ejecutivo²⁰.
  • Dopamina: La reducción en la transmisión dopaminérgica altera el balance de los circuitos directos e indirectos, amplificando las alteraciones motoras.
  • Glutamato: La hiperactivación de los receptores NMDA mediada por glutamato, contribuye a la excitotoxicidad neuronal, exacerbando la neurodegeneración.
• Inflamación neuroglial: la activación crónica de microglías y astrocitos en respuesta a la mHTT exacerba la neurodegeneración a través de la liberación de citoquinas proinflamatorias, como TNF-α e IL-1β, y especies reactivas de oxígeno (ROS), potenciando el daño neuronal^{20, Tabla 1}.

 

Alteraciones sistémicas en la enfermedad de Huntington:

Aunque la EH se manifiesta predominantemente como un trastorno neurológico, los efectos de la mHTT se extienden a otros sistemas, lo que contribuye a la carga global de la enfermedad. Entre las alteraciones presentes en esta enfermedad se encuentran:

1. Disfunción muscular La EH se asocia a la pérdida de masa muscular (o sarcopenia) y debilidad progresiva, características que impactan significativamente a la calidad de vida de los pacientes:
   • Mecanismos moleculares: La mHTT interfiere con la dinámica mitocondrial en el músculo esquelético, disminuyendo la producción de ATP y aumentando la acumulación de ROS.
   • Atrofia muscular: Estudios en modelos animales y humanos han demostrado la reducción de fibras musculares, correlacionada con el avance de la enfermedad²¹.
2. Alteraciones metabólicas: La EH induce disfunciones metabólicas que afectan múltiples sistemas:
   • Pérdida de peso: A pesar de una ingesta calórica adecuada o incluso aumentada, los pacientes con EH experimentan una pérdida de peso significativa debido al aumento del gasto energético basal.
   • Dislipidemia: Se han reportado alteraciones en los perfiles lipídicos, lo que podría estar relacionado con la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo²¹.
3. Efectos cardiovasculares:
   • Arritmias: Los pacientes con EH tienen una mayor incidencia de arritmias cardíacas, posiblemente relacionadas con la disfunción autonómica y los efectos directos de la mHTT en los cardiomiocitos.
   • Hipotensión ortostática: Este síntoma es frecuente en pacientes con EH y refleja alteraciones en el sistema nervioso autónomo²¹.
4. Sistema digestivo y microbiota intestinal:
   • Motilidad reducida: Los pacientes presentan constipación, probablemente debido a alteraciones neuronales en el sistema nervioso entérico
   • Disbiosis intestinal: Se ha observado una disminución de la diversidad de la microbiota intestinal, lo que podría influir en la inflamación sistémica²¹.
5. Sistema inmune: la EH está asociada con una activación anormal del sistema inmune periférico, reflejada en niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en plasma, lo que sugiere que la inflamación sistémica podría contribuir a la progresión de la enfermedad²¹.

 

Genes predictores y tratamiento farmacológico:

La enfermedad de Huntington es causada por la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT, el cual codifica la proteína huntingtina. Sin embargo, además de esta mutación primaria, estudios genómicos recientes han identificado otros genes modificadores que influyen en la edad de inicio, la progresión y la gravedad de la enfermedad.

1. Genes modificadores principales:
   • 1. Genes relacionados con la reparación del ADN: variantes en genes implicados en la reparación de roturas de doble cadena del ADN, como MLH1, MSH2 y MSH3, se han asociado con la edad de inicio de la EH. Estas proteínas participan en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y en la prevención de la expansión de repeticiones somáticas de CAG²².
     2. Genes implicados en la regulación del metabolismo energético: polimorfismos en genes como PGC-1α (PPARGC1A), que regula la biogénesis mitocondrial, han mostrado correlaciones con alteraciones metabólicas y la progresión de la enfermedad²².
     3. Genes relacionados con el sistema inmunitario: variantes en genes como TNF y IL-6, que codifican citoquinas proinflamatorias, sugieren un papel relevante de la inflamación sistémica y neuroglial en la progresión de la EH²².
     4. Genes asociados con el estrés oxidativo: polimorfismos en SOD2 y GPX1, genes que codifican antipxidantes endógenos, pueden influir en la vulnerabilidad de las neuronas al daño oxidativo²².
2. Nuevos tratamientos farmacológicos para le Enfermedad de Huntington:

 

Terapias modificadoras de la enfermedad:

• Antisentido oligonucleótidos (ASO):
  • Tominersen: ASO que reduce la producción de la huntingtina mutante al dirifir el ARN mensajero de HTT. Estudios iniciales mostraron reducción de la proteína mHTT en líquido cefalorraquídeo, aunque los beneficios clínicos aún están bajo investigación²³.
• Terapias génicas:
  • Terapia mediada por ARN de interferencia (ARNi): Se están desarrollando estrategias para silenciar selectivamente el alelo mutante del gen HTT, utilizando vectores virales para entregar ARNi²³.
• Inhibidores de histona desacetilasas (HDAC): fármacos como vorinostat buscan restaurar la transcripción génica alterada por la mHTT, promoviendo la acetilación de histonas y la expresión de genes neuroprotectores²³.
• Moduladores del metabolismo energético:
  • Coenzima Q10 y creatina: Aunque los resultados han sido mixtos, estos compuestos se investigan por su capacidad para mejorar la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo²³.

 

Tratamientos sintomáticos:

• Terapias dopaminérgicas:
  • Tetrabenazina y deutetrabenazina: Son inhibidores del transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) y están aprobados para tratar los síntomas motores como la corea²⁴.
• Agentes antiinflamatorios: nuevas investigaciones se centran en el uso de inhibidores de citoquinas proinflamatorias, como antagonistas de TNF-α, para reducir la neuroinflamación asociada con la EH²⁵.
• Agentes moduladores sinápticos: ensayos con memantina, un antagonista de receptores NMDA, han mostrado efectos prometedores en la reducción de la excitotoxicidad glutamatérgica²⁴.

 

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Anexos

Imagen 1 (elaboración propia)

 

Tabla 1. Afectación específica del núcleo estriado en la Enfermedad de Huntington. Fuente: elaboración propia.

AFECTACIÓN NÚCLEO ESTRIADO
Aspecto	Descripción
Pérdida de MSNs	Degeneración selectiva de neuronas espinosas medianas que altera los circuitos directo e indirecto.
Alteración sináptica	Reducción de la LTP y aumento de la LTD, afectando el aprendizaje motor y la memoria.
Dopamina	Disminución en la transmisión dopaminérgica que afecta el equilibrio de los circuitos motores.
Glutamato	Hiperactivación de receptores NMDA, lo que causa excitotoxicidad neuronal.
Inflamación neuroglial	Activación de microglías y astrocitos que liberan citoquinas proinflamatorias y ROS.

Tabla 2. Alteraciones sistémicas producidas en la Enfermedad de Huntington. Fuente: elaboración propia.

ALTERACIONES SISTÉMICAS
Sistema afectado	Alteraciones
Músculo esquelético	Sarcopenia y atrofia asociadas con la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo.
Metabolismo	Pérdida de peso a pesar de la ingesta adecuada, y dislipidemia relacionada con la disfunción energética.
Cardiovascular	Incremento de arritmias cardíacas, y disfunción autonómica que produce hipotensión ortostática.
Gastrointestinal	Reducción de la motilidad intestinal por alteraciones del sistema nervioso entérico, y disbiosis intestinal.
Sistema inmune	Inflamación sistémica por citoquinas proinflamatorias en plasma

 

DECLARACIÓN DE ORIGINALIDAD

Yo, Paul Chereches Ghergheluca, en nombre de todos los autores del presente trabajo, declaro que este manuscrito es original, no ha sido publicado previamente ni se encuentra en proceso de revisión por otra revista. Asimismo, confirmo que todos los autores han contribuido de manera sustancial a su elaboración y que aceptamos su posible publicación en la Revista Sanitaria de Investigación.

Firma: Paul Chereches Ghergheluca

Fecha: 17/07/2025