El horizonte terapéutico en la enfermedad de huntington: avances, desafíos y futuro

AUTORES

1. Patricia Gutiérrez Cortés. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
2. Judith García Henríquez. Técnico de Anatomía Patológica y Citodiagnóstico. Aragón, España.
3. María Teresa Pérez Fraigedo. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
4. Miriam Traid Pérez. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
5. Cristina Fabra García. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
6. Cristina Foncillas Sousa. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.

RESUMEN

La Enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo, monogénico y autosómico dominante, para el cual no existe actualmente una cura. Caracterizada por una tríada de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos, la enfermedad progresa de manera inexorable. Sin embargo, la última década ha sido testigo de una revolución en la comprensión de su patogénesis y en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a la causa raíz de la enfermedad: la proteína huntingtina mutada (mHTT). Esta revisión bibliográfica analiza los avances más significativos, con un enfoque en las terapias de silenciamiento génico, el desarrollo de biomarcadores y las lecciones aprendidas de ensayos clínicos recientes. Se discuten los principales desafíos, como la administración de fármacos al sistema nervioso central y el diseño de ensayos clínicos eficaces. Concluimos que, a pesar de los recientes reveses, el campo está mejor posicionado que nunca para desarrollar terapias que modifiquen el curso de la EH, marcando el comienzo de una nueva era de esperanza para los pacientes y sus familias.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de Huntington, Huntingtina, terapia de reducción de HTT, oligonucleótidos antisentido, neurodegeneración, biomarcadores.

ABSTRACT

Huntington’s Disease (HD) is a monogenic, autosomal dominant neurodegenerative disorder for which there is currently no cure. Characterized by a triad of motor, cognitive, and psychiatric symptoms, the disease progresses inexorably. However, the last decade has witnessed a revolution in understanding its pathogenesis and in developing therapeutic strategies targeting the root cause of the disease: the mutant huntingtin protein (mHTT). This literature review analyzes the most significant advances, with a focus on gene-silencing therapies, biomarker development, and the lessons learned from recent clinical trials. Major challenges, such as drug delivery to the central nervous system and the design of effective clinical trials, are discussed. We conclude that, despite recent setbacks, the field is better positioned than ever to develop disease-modifying therapies for HD, heralding a new era of hope for patients and their families.

KEY WORDS

Huntington’s disease, Huntingtin, HTT-lowering therapy, antisense oligonucleotides, neurodegeneration, biomarkers.

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno hereditario devastador causado por una expansión del triplete citosina-adenina-guanina (CAG) en el exón 1 del gen que codifica la proteína huntingtina (HTT)¹. Mientras que los individuos no afectados tienen menos de 36 repeticiones de CAG, los portadores de la mutación presentan 36 o más, lo que conduce a la producción de una proteína huntingtina mutada (mHTT) con una cola de poliglutamina expandida. Esta proteína es tóxica para las neuronas, provocando una disfunción y muerte celular selectiva, especialmente en el cuerpo estriado y el córtex cerebral².

Clínicamente, la EH se manifiesta típicamente en la edad adulta media con una combinación progresiva de corea (movimientos involuntarios), distonía, deterioro cognitivo y alteraciones psiquiátricas como depresión, apatía e irritabilidad. La progresión es inevitable, llevando a una dependencia total y a la muerte, generalmente entre 15 y 20 años después de la aparición de los síntomas. Hasta la fecha, los tratamientos disponibles son puramente sintomáticos y no alteran el curso de la enfermedad. Sin embargo, el origen monogénico de la EH la convierte en una candidata ideal para terapias dirigidas a la raíz genética del problema.

OBJETIVOS

El objetivo principal de esta revisión es analizar el estado actual de la investigación terapéutica en la Enfermedad de Huntington. Los objetivos específicos son:

1. Describir las principales estrategias de modificación de la enfermedad en desarrollo, con especial atención a las terapias de reducción de la proteína huntingtina.
2. Evaluar el papel de los biomarcadores en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en ensayos clínicos.
3. Discutir los desafíos clave y las lecciones aprendidas de los ensayos clínicos recientes para informar el futuro desarrollo de fármacos.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de la literatura científica publicada entre enero de 2018 y agosto de 2025. La búsqueda se efectuó en las bases de datos PubMed, Embase y ClinicalTrials.gov. Se emplearon los términos de búsqueda en inglés: «Huntington’s disease», «huntingtin-lowering», «antisense oligonucleotide», «ASO», «gene therapy», «biomarkers», «neurofilament light chain» y «tominersen». Se incluyeron ensayos clínicos, estudios preclínicos, revisiones sistemáticas y artículos de opinión de expertos. La selección se centró en publicaciones que aportaran información relevante sobre el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad y los desafíos asociados.

RESULTADOS

La Revolución de las Terapias de Reducción de Huntingtina (HTT):

La estrategia terapéutica más prometedora para la EH es la reducción de los niveles de mHTT en el cerebro. Se han explorado varias modalidades para lograr este objetivo.

1. Oligonucleótidos Antisentido (ASO) Los ASO son cadenas cortas de ácidos nucleicos sintéticos que pueden unirse al ARN mensajero (ARNm) de la HTT y promover su degradación, impidiendo así la producción de la proteína. El ensayo clínico de fase III GENERATION HD1, que evaluó el ASO tominersen, fue un hito en el campo. A pesar de que un estudio previo de fase I/IIa demostró una reducción exitosa de mHTT en el líquido cefalorraquídeo (LCR)³, la dosificación se suspendió en 2021 después de que un comité de monitorización independiente determinara que el beneficio no superaba los riesgos en los participantes que recibían el fármaco. El análisis post-hoc sugirió que dosis más bajas y menos frecuentes podrían ser beneficiosas en pacientes más jóvenes y en etapas más tempranas, lo que ha llevado al diseño de un nuevo estudio de fase II (GENERATION HD2) para explorar esta hipótesis⁴.

2. Terapia Génica con MicroARN (miARN) A diferencia de los ASO, que requieren una administración intratecal repetida, la terapia génica busca una reducción sostenida de HTT tras una única administración. Este enfoque utiliza vectores virales adeno-asociados (AAV) para entregar en las neuronas un transgén que produce un microARN artificial (miARN). Este miARN se dirige al ARNm de la HTT para su silenciamiento. Varios programas están en fase clínica, como los ensayos con los compuestos AMT-130 (uniQure) y VY-HTT01 (Voyager Therapeutics). Los datos preliminares del ensayo con AMT-130 han mostrado una reducción de mHTT en el LCR y una estabilización de los niveles del biomarcador de daño neuronal, la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), en los pacientes tratados⁵.

El Papel Crítico de los Biomarcadores

El desarrollo de terapias eficaces depende de la disponibilidad de biomarcadores fiables que puedan medir la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

1. Cadena Ligera de Neurofilamentos (NfL) La NfL es una proteína del citoesqueleto neuronal que se libera al LCR y a la sangre tras un daño axonal. Se ha consolidado como el biomarcador más robusto en la EH. Sus niveles aumentan años antes del inicio de los síntomas clínicos y se correlacionan fuertemente con la atrofia cerebral y el deterioro funcional⁶. En los ensayos de reducción de HTT, la NfL se utiliza como un indicador clave del compromiso neuronal y un potencial marcador de la eficacia del tratamiento.

2. Neuroimagen Avanzada Técnicas como la resonancia magnética (RM) volumétrica y la tomografía por emisión de positrones (PET) permiten cuantificar la atrofia cerebral y los cambios metabólicos. Estas herramientas son esenciales para comprender la progresión de la enfermedad y evaluar los efectos biológicos de las intervenciones terapéuticas en el cerebro⁷.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

El campo de la investigación terapéutica en la Enfermedad de Huntington ha experimentado un progreso sin precedentes, pasando de un enfoque puramente sintomático a uno centrado en modificar la causa subyacente de la enfermedad. Las terapias de reducción de HTT, aunque todavía en desarrollo, representan la estrategia más lógica y prometedora.

El ensayo con tominersen, a pesar de su interrupción, ha proporcionado lecciones invaluables. Ha subrayado la complejidad de reducir una proteína esencial como la huntingtina (que tiene funciones importantes en su forma no mutada) y ha puesto de manifiesto que el momento de la intervención, la dosis y la frecuencia pueden ser críticos para el éxito terapéutico. La hipótesis de que «menos es más» y que el tratamiento debe iniciarse en etapas muy tempranas de la enfermedad guiará el diseño de futuros ensayos.

Los desafíos siguen siendo considerables. La administración eficaz y segura de fármacos a todo el cerebro es un obstáculo logístico y biológico. Además, la heterogeneidad en la progresión de la enfermedad complica el diseño de ensayos clínicos y la interpretación de sus resultados. En este contexto, el desarrollo y la validación de biomarcadores como la NfL son fundamentales para tomar decisiones más rápidas e informadas en los programas de desarrollo de fármacos.

En conclusión, aunque todavía no se ha aprobado ninguna terapia modificadora de la enfermedad para la EH, el panorama es de un optimismo cauto pero firme. La combinación de potentes tecnologías de silenciamiento génico, biomarcadores sensibles y un diseño de ensayos clínicos cada vez más sofisticado ha sentado las bases para la próxima generación de tratamientos. La colaboración entre la academia, la industria y, fundamentalmente, las familias afectadas por la EH, será la clave para convertir estas promesas científicas en realidades clínicas.

BIBLIOGRAFÍA

1. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell. 1993;72(6):971-983.
2. Ross CA, Tabrizi SJ. Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol. 2011;10(1):83-98.
3. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, et al. Targeting Huntingtin for Degradation in Huntington’s Disease with Tominersen. N Engl J Med. 2019;380(24):2307-2316.
4. Roche. Roche provides update on the tominersen programme in Huntington’s disease. [Internet]. 2022 Jan 19 [cited 2025 Aug 28]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-01-19.htm
5. uniQure. uniQure Announces Up to 24-Month Clinical Update on AMT-130 for the Treatment of Huntington’s Disease. [Internet]. 2024 Jul 9 [cited 2025 Aug 28]. Available from: https://www.uniqure.com/news/uniqure-announces-up-to-24-month-clinical-update-on-amt-130-for-the-treatment-of-huntingtons-disease
6. Byrne LM, Rodrigues FB, Johnson EB, et al. Neurofilament light chain in blood as a potential biomarker for Huntington’s disease. Lancet Neurol. 2017;16(8):601-609.
7. Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G, et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 2013;12(7):637-649.