Actualización clínica y diagnóstica del déficit congénito de la glicosilación tipo 1a (PMM2-CDG): revisión de la variante más prevalente

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.26.84.001

AUTORES

1. Esther Maiso Merino. Pediatra C.S. Corella. Navarra, España.
2. Álvaro Ramos Fernández. Médico de Familia. C.S. Arnedo. La Rioja, España.

RESUMEN

El déficit de fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG) es el defecto congénito de la glicosilación más frecuente. Su presentación clínica en el periodo neonatal suele ser inespecífica —caracterizada por hipotonía axial, letargia y fallo de medro—, lo que suele retrasar el diagnóstico temprano. La mutación p.Arg141His es la más frecuente a nivel mundial, se presenta en heterocigosis compuesta y la actividad residual del segundo alelo es la que determina la severidad clínica. Esta revisión actualiza la fisiopatología molecular de la enfermedad, el algoritmo diagnóstico mediante el isoelectroenfoque de la transferrina sérica, los hallazgos característicos en neuroimagen y las nuevas perspectivas terapéuticas. Es preciso un enfoque multidisciplinar para agilizar el diagnóstico, permitiendo un acceso precoz a terapias dirigidas que optimicen el pronóstico funcional a largo plazo de estos pacientes.

PALABRAS CLAVE

Enfermedades congénitas de la glicosilación, fosfomanomutasa, hipotonía muscular, diagnóstico por imagen, acetazolamida.

ABSTRACT

Phosphomannomutase 2 deficiency (PMM2-CDG) is the most common congenital disorder of glycosylation. Its clinical presentation in the neonatal period is often non-specific —characterized by axial hypotonia, lethargy, and failure to thrive—, which frequently delays early diagnosis. The p.Arg141His mutation is the most prevalent worldwide; it occurs in compound heterozygosity, and the residual activity of the second allele determines clinical severity. This review updates the molecular pathophysiology of the disease, the diagnostic algorithm using serum transferrin isoelectric focusing, characteristic neuroimaging findings, and novel therapeutic perspectives. A multidisciplinary approach is essential to expedite diagnosis, enabling early access to targeted therapies that optimize the long-term functional prognosis of these patients.

KEY WORDS

Congenital disorders of glycosylation, phosphomannomutase, muscle hypotonia, diagnostic imaging, acetazolamide.

INTRODUCCIÓN

Los defectos congénitos de la glicosilación (CDG) son errores innatos del metabolismo que abarcan un grupo heterogéneo y cada vez más amplio de patologías. Se caracterizan por una amplia variabilidad fenotípica y una afectación orgánica multisistémica^1-3. El origen de estas entidades radica en deficiencias enzimáticas o estructurales en las vías de biosíntesis, ensamblaje y procesamiento de los glicanos – parte fundamental de glicoproteínas y glicolípidos celulares-^1,3,4. En este grupo, el déficit de la enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG) —clásicamente denominado CDG tipo Ia— destaca como el subtipo más común a nivel mundial, con una incidencia aproximada de 1 en 20.000 nacidos vivos en población europea^1-4.

Al ser una enfermedad con una expresión clínica muy diversa, el inicio y la intensidad de los síntomas varían de forma notable entre los pacientes ^2,3,5. Durante las primeras semanas de vida y el periodo de lactante suele existir una hipotonía axial global, letargia y fallo de medro^2,4,6. El hecho de que los estudios metabólicos de primera línea suelan resultar normales dificulta la sospecha inicial^2-5, de ahí la importancia de contar con protocolos específicos que orienten ante un lactante con esta sintomatología^2,6.

METODOLOGÍA

Para la elaboración de este trabajo se llevó a cabo una revisión de la literatura sobre el déficit de fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG) en bases de datos como PubMed (Medline), Web of Science y EMBASE. La estrategia de búsqueda incluyó los términos «PMM2-CDG», «Phosphomannomutase 2» y «Congenital Disorders of Glycosylation». Se seleccionaron artículos originales, guías de práctica clínica internacionales y revisiones sistemáticas publicados entre los años 2018 y 2026. Se priorizaron aquellos que abordan específicamente el manejo protocolizado del recién nacido, el diagnóstico temprano mediante biomarcadores y la correlación genotipo-fenotipo de las variantes genéticas más prevalentes.

DESARROLLO

La glicosilación es un proceso co- y post-traduccional crítico para la correcta estabilidad, plegamiento y función de las proteínas celulares. En el PMM2-CDG, el defecto primario se localiza en la vía de la N-glicosilación central y altera las etapas citosólicas iniciales². La enzima fosfomanomutasa 2, codificada por el gen PMM2 (ubicado en el cromosoma 16p13.2), es la encargada de catalizar la isomerización reversible de la manosa-6-fosfato a manosa-1-fosfato^1,2.

Una disminución en la actividad funcional de esta enzima provoca una escasez de GDP-manosa, sustrato requerido para la síntesis del oligosacárido precursor en el retículo endoplásmico. La variante patogénica más prevalente es la alteración de cambio de sentido p.Arg141His (c.422G>A)², que se asocia a una pérdida de la función enzimática^2,4.

El espectro fenotípico del PMM2-CDG es amplio, abarca desde formas leves hasta cuadros multisistémicos graves^1,2. El debut en el periodo neonatal o en el lactante pequeño suele seguir un patrón clínico característico^1,4. La hipotonía axial de origen central representa el signo neurológico cardinal al nacimiento²; se acompaña de letargia, hiporreflexia y dificultades en el mecanismo de succión-deglución, factores que conducen a un fallo de medro temprano^1-4.

Tras la etapa neonatal, se hace evidente un retraso madurativo global y pueden aparecer crisis convulsivas⁵. En la exploración física es característica la presencia de acúmulos anómalos de tejido adiposo (almohadillas de grasa o fat pads) en la zona glútea y la inversión de los pezones de forma bilateral^1,2. A nivel sistémico, el cuadro evoluciona con disfunción hepática con elevación fluctuante de transaminasas, esteatosis e hipoglucemia^2,6. Las alteraciones en la cascada de la coagulación elevan el riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos y episodios de tipo ictus (stroke-like episodes)^1,2.

Dada la inespecificidad de los primeros síntomas y el resultado normal de los estudios bioquímicos iniciales, el diagnóstico diferencial es complejo^1,4. El isoelectroenfoque de la transferrina sérica constituye la herramienta de cribado de elección^2,4. En los pacientes afectados por PMM2-CDG se identifica un patrón de tipo 1, caracterizado por el aumento de las formas disialo- y asialotransferrina debido al defecto en el ensamblaje del oligosacárido^2,4. Este perfil bioquímico refleja un fallo en el ensamblaje o en la posterior transferencia en bloque del oligosacárido². Aunque la presencia de un patrón tipo 1 es altamente sugerente, es importante considerar que no es exclusivo de esta entidad; puede observarse en otros subtipos de CDG, en defectos asociados a las anclas de glicosilfosfatidilinositol (GPI)⁷ o, de forma secundaria, en hepatopatías severas⁶. La confirmación diagnóstica requiere el estudio genético molecular dirigido al gen PMM2^2,4.

La resonancia magnética (RM) cerebral permite caracterizar las anomalías estructurales del sistema nervioso central^2,4. La hipoplasia cerebelosa es el hallazgo radiológico más frecuente, la cual suele evolucionar hacia una atrofia cortical bilateral difusa². A nivel del tronco del encéfalo, es frecuente objetivar un puente aplanado o hipoplásico, un signo que obliga a establecer el diagnóstico diferencial con las hipoplasias pontocerebelosas de otra etiología^2,4. Por último, en la sustancia blanca hemisférica puede apreciarse un retraso cronológico en los patrones normales de mielinización².

El abordaje es principalmente sintomático y multidisciplinar², ya que no se dispone de una terapia específica dirigida a restaurar la función de la enzima fosfomanomutasa 2¹. El manejo de las crisis convulsivas se realiza mediante fármacos antiepilépticos estándar, mientras que el soporte nutricional temprano es clave para mitigar el fallo de medro^1,4. Los programas de fisioterapia y rehabilitación motora son fundamentales para optimizar el desarrollo psicomotor y mejorar la calidad de vida del paciente^1,2. Para el manejo de la clínica neurológica, la acetazolamida ha demostrado eficacia y seguridad en la estabilización del síndrome cerebeloso crónico y en la reducción de los episodios de ataxia aguda^2,8.

Las estrategias de investigación actuales se centran en el desarrollo de terapias de base molecular⁸. Entre ellas destacan los activadores alostéricos enzimáticos -como la pequeña molécula ANX-1502- y las chaperonas farmacológicas específicas^2,9. Estas estrategias tienen como objetivo interactuar con la estructura de la enzima mutada para estabilizarla y protegerla de su degradación prematura, un enfoque de especial interés en presencia de la variante prevalente p.Arg141His^2,9.

DISCUSIÓN

El diagnóstico de los CDG, incluido el PMM2-CDG, supone un reto en la práctica pediátrica^1,4. Aunque representa el subtipo genético más frecuente dentro de su grupo, su baja prevalencia y sospecha clínica suelen retrasar la intervención temprana⁴. El éxito de la sospecha clínica depende de la integración de tres pilares complementarios: el examen cutáneo, el cribado bioquímico de glicosilación y el estudio de imagen dirigido a la fosa posterior^1,2,4.

Dentro de este abordaje, el isoelectroenfoque de la transferrina sérica se sitúa como la primera prueba del algoritmo^2,4 aunque sus resultados deben interpretarse con cautela. El patrón tipo 1 no es específico del PMM2-CDG. Esta ambigüedad bioquímica obliga a recurrir al análisis molecular. La variante p.Arg141His explica parte de la variabilidad fenotípica². Esta alteración solo se observa en heterocigosis compuesta, lo que corrobora que su presencia en homocigosis provoca una pérdida total de la función enzimática que resulta letal para el embrión^2,4. Por tanto, la gravedad del cuadro clínico en el recién nacido dependerá de la variante presente en el otro alelo y del porcentaje de actividad residual que esta conserve².

La trascendencia del diagnóstico precoz radica en la posibilidad de redirigir el manejo del paciente. No solo permite evitar procedimientos invasivos innecesarios -como las biopsias musculares-, sino también iniciar tratamientos dirigidos como la acetazolamida o nuevos moduladores enzimáticos en desarrollo^2,8,9.

CONCLUSIONES

El déficit de fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG) debe incluirse de forma sistemática en el diagnóstico diferencial del recién nacido y lactante con hipotonía axial global de origen central asociada a fallo de medro, especialmente si se acompaña de signos cutáneos característicos como almohadillas de grasa (fat pads) y pezones invertidos.

Aunque el isoelectroenfoque de la transferrina constituye el método de cribado de elección, la ausencia de especificidad del patrón tipo 1 obliga a realizar la secuenciación genética molecular dirigida al gen PMM2 como único método de confirmación.

La variante p.Arg141His representa la mutación más prevalente a nivel mundial, restringida al estado de heterocigosis compuesta. La caracterización molecular precisa del segundo alelo determina el pronóstico.

La aparición de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas —que abarcan desde el uso de la acetazolamida para el compromiso cerebeloso hasta los futuros moduladores alostéricos— aumenta la importancia del diagnóstico precoz para optimizar el pronóstico funcional a largo plazo.

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ANEXOS

Tabla 1. Diagnóstico diferencial del recién nacido con hipotonía y compromiso sistémico: