Hiperglucemia inducida por Alpelisib: fisiopatología, factores de riesgo, prevención y manejo endocrinológico. Revisión sistemática

AUTORES

1. María López Pérez. FEA Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Burgos, Burgos. España.
2. Ana López Pérez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Pilar Olier Martínez. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. Judit Perales Pascual. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza. España.
5. Lucía Cazorla Poderoso. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario del Vinalopó. Elche. Valencia, España.
6. Jorge Hernández Bernad. FEA Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz. Teruel. España.

RESUMEN

Introducción: Alpelisib es un inhibidor selectivo de la fosfatidilinositol-3-cinasa alfa indicado, junto con fulvestrant, en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y mutación PIK3CA. La hiperglucemia es su toxicidad metabólica característica y puede condicionar interrupciones, reducciones de dosis y complicaciones agudas. Objetivo: sintetizar la evidencia sobre fisiopatología, incidencia, factores de riesgo, prevención, monitorización y tratamiento de la hiperglucemia inducida por alpelisib. Metodología: revisión sistemática narrativa de estudios publicados hasta julio de 2026 en PubMed/MEDLINE, complementada mediante búsqueda manual de referencias, ficha técnica europea y documentos regulatorios. Se incluyeron ensayos clínicos, cohortes, estudios de práctica real, consensos multidisciplinares y series o casos clínicos relevantes. Resultados: la inhibición de PI3Kα bloquea la señal insulínica PI3K-AKT, reduce la captación periférica de glucosa y favorece la producción hepática, originando resistencia insulínica aguda con hiperinsulinemia compensadora. En SOLAR-1, la hiperglucemia apareció en el 63,7% y fue de grado 3-4 en el 36,6%, con mediana de inicio cercana a 15 días. La HbA1c basal elevada, diabetes o prediabetes, mayor índice de masa corporal y edad avanzada identifican pacientes de mayor riesgo. La evaluación metabólica previa, el control precoz y la actuación coordinada entre Oncología y Endocrinología reducen la gravedad. Metformina es el tratamiento inicial habitual; los inhibidores de SGLT2 pueden ser útiles, aunque requieren cautela por el riesgo de cetosis, y la insulina es necesaria en hiperglucemia grave, sintomática o cetósica. Conclusiones: la hiperglucemia por alpelisib es frecuente, precoz, predecible y generalmente reversible. Un protocolo preventivo y escalonado permite preservar la seguridad y la intensidad del tratamiento antitumoral.

PALABRAS CLAVE

Alpelisib, hiperglucemia, neoplasias de la mama, resistencia a la insulina, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasas, diabetes mellitus.

ABSTRACT

Introduction: Alpelisib is a selective phosphatidylinositol 3-kinase alpha inhibitor used with fulvestrant for hormone receptor-positive, HER2-negative, PIK3CA-mutated advanced breast cancer. Hyperglycemia is its hallmark metabolic toxicity and may lead to treatment interruption, dose reduction, and acute complications. Objective: To synthesize evidence on the pathophysiology, incidence, risk factors, prevention, monitoring, and treatment of alpelisib-induced hyperglycemia. Methods: A systematic narrative review of studies published through July 2026 was conducted in PubMed/MEDLINE and supplemented by manual reference searching, European product information, and regulatory documents. Clinical trials, cohorts, real-world studies, multidisciplinary consensus statements, and relevant case series or reports were included. Results: PI3Kα inhibition disrupts PI3K-AKT insulin signaling, reduces peripheral glucose uptake, and promotes hepatic glucose output, producing acute insulin resistance with compensatory hyperinsulinemia. In SOLAR-1, hyperglycemia occurred in 63.7% of patients and was grade 3-4 in 36.6%, with a median onset of approximately 15 days. Elevated baseline HbA1c, diabetes or prediabetes, higher body mass index, and older age identify higher-risk patients. Pretreatment metabolic assessment, early monitoring, and coordinated oncology-endocrinology management reduce severity. Metformin is the usual first-line therapy; sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors may be useful but require caution because of ketosis risk, whereas insulin is indicated for severe, symptomatic, or ketotic hyperglycemia. Conclusions: Alpelisib-induced hyperglycemia is common, early, predictable, and usually reversible. A preventive, stepwise protocol can preserve safety and anticancer treatment intensity.

KEY WORDS

Alpelisib, hyperglycemia, breast neoplasms, insulin resistance, phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors, diabetes mellitus.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-) representa el subtipo más frecuente de cáncer de mama. La terapia endocrina constituye la base terapéutica, pero en la enfermedad avanzada la resistencia adquirida es habitual. Una de las vías de escape más relevantes es el eje fosfatidilinositol-3-cinasa/proteína cinasa B/diana mecanística de rapamicina (PI3K-AKT-mTOR), que regula proliferación, supervivencia y metabolismo celular. Las mutaciones activadoras de PIK3CA, gen que codifica la subunidad catalítica p110α, están presentes aproximadamente en el 35-40% de los tumores HR+/HER2- avanzados y favorecen activación constitutiva de la vía y resistencia endocrina^1,2.

Alpelisib es un inhibidor oral selectivo de PI3Kα. En el ensayo fase III SOLAR-1, su combinación con fulvestrant prolongó la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- y mutación PIK3CA, con 11,0 frente a 5,7 meses y una razón de riesgos de 0,65¹. Sin embargo, la hiperglucemia fue el acontecimiento adverso grave más frecuente: se registró en cualquier grado en el 63,7% y en grado 3-4 en el 36,6% de los pacientes tratados, frente al 0,7% de hiperglucemia grave en el grupo placebo¹.

Esta toxicidad es un efecto farmacodinámico directo, no una complicación inespecífica del tratamiento oncológico. Su aparición precoz, a menudo durante las primeras dos semanas, puede producir deshidratación, pérdida ponderal, necesidad de hospitalización, cetoacidosis diabética y modificación o suspensión del tratamiento antitumoral^3-6. Por ello, resulta esencial identificar el riesgo metabólico antes de iniciar alpelisib y disponer de una estrategia de vigilancia y tratamiento compartida entre Oncología, Endocrinología, Enfermería y Atención Primaria.

OBJETIVOS

El objetivo principal fue revisar sistemáticamente la evidencia disponible sobre la hiperglucemia inducida por alpelisib. Como objetivos secundarios se plantearon: describir su base fisiopatológica; estimar su frecuencia, gravedad y cronología; identificar factores de riesgo; resumir las estrategias de prevención y monitorización; comparar las opciones antihiperglucemiantes; y proponer un algoritmo práctico de actuación y derivación endocrinológica.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática narrativa siguiendo los principios de la declaración PRISMA 2020 en aquellos elementos aplicables a una síntesis sin metaanálisis. La pregunta clínica se estructuró mediante el esquema PICO: pacientes adultos tratados con alpelisib (P), exposición al inhibidor de PI3Kα y estrategias de prevención o tratamiento (I), comparación con placebo, otras estrategias o ausencia de intervención cuando estuviera disponible (C), e incidencia, gravedad, tiempo de aparición, control glucémico, complicaciones y modificaciones del tratamiento oncológico (O).

Se efectuó una búsqueda en PubMed/MEDLINE hasta el 30 de julio de 2026 mediante combinaciones de los términos MeSH y texto libre “Alpelisib”, “Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors”, “Hyperglycemia”, “Diabetes Mellitus”, “Insulin Resistance”, “Diabetic Ketoacidosis” y “Breast Neoplasms”. Se revisaron además las referencias de los artículos seleccionados, la ficha técnica autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos y documentos regulatorios españoles. No se aplicó restricción por idioma, aunque se priorizaron publicaciones en inglés o español.

Se incluyeron ensayos clínicos, análisis de seguridad, cohortes observacionales, estudios de práctica real, consensos multidisciplinares, revisiones con metodología explícita y casos clínicos que aportaran información sobre descompensaciones graves. Se excluyeron publicaciones sin datos clínicos o sin relación directa con alpelisib. La selección y extracción se organizaron por diseño, población, incidencia, factores de riesgo, estrategia de monitorización, tratamiento y resultados. Debido a la heterogeneidad de diseños y desenlaces, no se realizó metaanálisis y los hallazgos se sintetizaron de forma cualitativa. La presentación aportada por la autora se utilizó como marco clínico y docente para estructurar la revisión, sin sustituir la comprobación en las fuentes originales.

RESULTADOS

Contexto oncológico y beneficio clínico de alpelisib:

SOLAR-1 incluyó 572 pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- previamente tratado con terapia endocrina, de los cuales 341 presentaban mutación PIK3CA. En esta cohorte, alpelisib 300 mg/día más fulvestrant mejoró de manera significativa la supervivencia libre de progresión frente a placebo más fulvestrant¹. El beneficio se confirmó en el entorno posterior a inhibidores de CDK4/6 en el estudio fase II BYLieve, aunque con toxicidad metabólica relevante^7,8. La ficha técnica europea mantiene la indicación en mujeres posmenopáusicas y hombres con enfermedad localmente avanzada o metastásica HR+/HER2-, mutación PIK3CA y progresión tras terapia endocrina⁹.

Fisiopatología de la hiperglucemia:

En condiciones fisiológicas, la unión de insulina a su receptor tirosina-cinasa induce autofosforilación y reclutamiento de los sustratos IRS-1 e IRS-2. Estos activan PI3K de clase IA, que transforma PIP2 en PIP3 y permite la activación de AKT. La señal resultante facilita la translocación de GLUT4 en músculo y tejido adiposo, inhibe la gluconeogénesis hepática y promueve la síntesis de glucógeno. La isoforma p110α es predominante en estos tejidos metabólicos^3,10.

Al inhibir PI3Kα, alpelisib interrumpe de forma proximal la señal intracelular de la insulina. Aunque la secreción pancreática se mantenga inicialmente, disminuye la utilización periférica de glucosa y aumenta la producción hepática. El resultado es una resistencia insulínica farmacológica brusca, con hiperinsulinemia compensadora y, en pacientes predispuestos, hiperglucemia intensa. No existe necesariamente un fallo beta-pancreático primario, lo que explica la reversibilidad frecuente tras retirar el fármaco^3,4,10. La hiperinsulinemia reactiva podría además reactivar parcialmente señales proliferativas, por lo que se prefieren estrategias que mejoren sensibilidad insulínica o reduzcan la carga de glucosa antes que una insulinización excesiva cuando la situación clínica lo permite^3,11.

Incidencia, gravedad y cronología:

En SOLAR-1, el 63,7% de los pacientes expuestos a alpelisib desarrolló hiperglucemia y el 36,6% presentó grado 3-4¹. El análisis temporal mostró una mediana de inicio de aproximadamente 15 días, con concentración de casos durante el primer ciclo⁴. La introducción de medidas de detección y tratamiento más precoces durante el desarrollo clínico redujo la proporción de discontinuaciones por hiperglucemia, lo que apoya el valor de los protocolos proactivos⁴.

Los estudios de práctica real han comunicado frecuencias de hiperglucemia superiores a las observadas en ensayos, probablemente porque incluyen pacientes con mayor comorbilidad metabólica y menor selección basal. En una cohorte institucional, la HbA1c elevada antes de alpelisib se asoció con mayor riesgo de hiperglucemia y de modificación de dosis¹². Otros análisis confirmaron que diabetes, prediabetes y mayor índice de masa corporal incrementan el riesgo; algunos modelos incorporan también edad y ascendencia asiática como variables predictoras^5,13.

Factores de riesgo y evaluación basal:

Antes del inicio deben registrarse antecedentes de diabetes, prediabetes, cetoacidosis, pancreatitis, tratamiento con glucocorticoides, pérdida ponderal, ingesta, fragilidad y fármacos concomitantes. La valoración mínima incluye glucemia plasmática en ayunas, HbA1c, peso, índice de masa corporal, función renal, electrolitos y situación clínica general^3,6,14. En pacientes con hiperglucemia conocida puede ser útil conocer cetonemia, péptido C y tratamiento previo, aunque estas determinaciones no son obligatorias en todos los casos.

Puede considerarse bajo riesgo una HbA1c inferior a 5,7% con normopeso y glucemia normal; riesgo intermedio, una HbA1c de 5,7-6,4%, sobrepeso o glucemia basal alterada; y alto riesgo, diabetes conocida, HbA1c igual o superior a 6,5%, obesidad, edad avanzada o antecedentes de descompensación. El consenso Delphi de 2024 considera apropiada la derivación endocrinológica previa en pacientes con alto riesgo y propone optimización antes de iniciar alpelisib⁶. La diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 mal controlada fueron criterios de exclusión en SOLAR-1, por lo que la evidencia en estos grupos es limitada^1,9.

Prevención y monitorización:

La intervención debe comenzar antes de la primera dosis. Se recomienda educación sobre síntomas de hiperglucemia y cetosis, adecuada hidratación y un patrón dietético con reducción de azúcares libres y carbohidratos de rápida absorción, evitando restricciones extremas que favorezcan cetogénesis. El ejercicio debe adaptarse a capacidad funcional, estado oncológico y riesgo de deshidratación^3,6.

La ficha técnica aconseja medir glucosa y HbA1c antes del tratamiento y controlar la glucemia con mayor frecuencia al inicio⁹. En la práctica, se recomienda glucemia en ayunas al menos semanal durante las dos primeras semanas y cada dos semanas durante los dos primeros meses; posteriormente, mensualmente si permanece estable. Los pacientes con prediabetes, diabetes, obesidad o elevación temprana de glucosa se benefician de autocontroles capilares o monitorización continua desde el inicio. Ante cifras superiores a 250 mg/dl, síntomas, enfermedad intercurrente o uso de inhibidores de SGLT2 debe comprobarse cetonemia y equilibrio ácido-base^3,6,9.

Tratamiento antihiperglucemiante

La metformina es el fármaco inicial más utilizado por su efecto sobre la producción hepática de glucosa, la sensibilidad insulínica y su baja capacidad para producir hipoglucemia. Puede iniciarse de forma precoz cuando la glucemia supera 160 mg/dl de manera persistente o incluso profilácticamente en pacientes de alto riesgo, siempre que la función renal y la tolerancia digestiva lo permitan^3,6. La titulación gradual reduce diarrea y náuseas, síntomas que pueden solaparse con la toxicidad de alpelisib.

Los inhibidores de SGLT2 reducen la glucemia sin aumentar la insulina y pueden ser eficaces en la resistencia insulínica intensa. Sin embargo, la menor ingesta, deshidratación, infección o tratamiento oncológico aumentan el riesgo de cetoacidosis euglucémica. Deben reservarse para pacientes seleccionados, con educación sobre reglas de suspensión temporal, control de cetonas y evitación de dietas cetogénicas^3,6,15. Los agonistas del receptor GLP-1 pueden ser atractivos en pacientes con obesidad, pero la evidencia específica es escasa y los efectos gastrointestinales o la pérdida ponderal pueden limitar su uso. Los inhibidores de DPP-4 presentan buena tolerabilidad, aunque menor potencia. Pioglitazona mejora la sensibilidad insulínica, pero su inicio lento y el riesgo de edema restringen su utilidad en pacientes oncológicos^3,6.

La insulina está indicada en hiperglucemia grave o sintomática, glucosa persistentemente superior a 250-300 mg/dl, cetosis, cetoacidosis, estado hiperosmolar, imposibilidad de tratamiento oral o necesidad de control rápido. Puede requerirse una pauta basal-bolo con dosis elevadas mientras continúa alpelisib, por la marcada resistencia insulínica. Tras la interrupción del fármaco, la glucemia puede descender con rapidez y obliga a reducir insulina para prevenir hipoglucemia^3,6,16-19.

Modificación de alpelisib y urgencias metabólicas:

La decisión de mantener, interrumpir o reducir alpelisib debe coordinarse con Oncología y seguir la ficha técnica. En hiperglucemia moderada puede mantenerse mientras se intensifica el tratamiento metabólico. Ante glucemia superior a 250 mg/dl se recomienda iniciar o intensificar tratamiento y valorar interrupción temporal; si supera 500 mg/dl, existe cetosis o no se normaliza con tratamiento, se requiere suspensión y manejo urgente⁹. La reintroducción debe realizarse cuando el control sea adecuado, con ajuste de dosis según la toxicidad previa.

La cetoacidosis diabética es infrecuente, pero se ha descrito tanto en pacientes con diabetes previa como sin ella y puede aparecer pocos días después del inicio^16-21. Debe sospecharse ante poliuria, polidipsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, taquipnea, deterioro general o cetonemia, incluso si la glucemia no es extrema cuando se utilizan inhibidores de SGLT2. El tratamiento hospitalario sigue los principios habituales de fluidoterapia, insulina intravenosa, reposición de potasio y corrección del desencadenante, junto con suspensión de alpelisib y de fármacos cetogénicos.

Coordinación multidisciplinar y reversibilidad:

El manejo óptimo exige definir antes del inicio quién revisará los resultados, cómo se comunicarán las cifras anormales y qué umbrales activarán derivación o ingreso. La consulta endocrinológica previa es especialmente recomendable en diabetes conocida, HbA1c elevada, glucemia basal alterada asociada a sobrepeso u obesidad, antecedentes de cetosis o necesidad previsible de insulina. Durante el tratamiento debe solicitarse valoración urgente ante glucosa superior a 250 mg/dl, hiperglucemia grado 2 persistente, cetonas positivas o deterioro clínico^3,6.

La experiencia clínica muestra que la resistencia insulínica puede ser muy intensa mientras se mantiene alpelisib y desaparecer tras su retirada. Esta reversibilidad permite reducir o suspender progresivamente insulina y antidiabéticos, pero requiere vigilancia estrecha para evitar hipoglucemias. El caso clínico docente incluido en la presentación aportada reproduce este patrón: descompensación cetósica precoz, requerimientos elevados de insulina durante la exposición y normalización metabólica tras la suspensión del inhibidor.

DISCUSIÓN

La evidencia disponible demuestra que la hiperglucemia inducida por alpelisib es un efecto de clase directamente relacionado con el bloqueo de la señal insulínica. Su elevada incidencia contrasta con la escasa frecuencia de diabetes previa en los ensayos, lo que subraya que una HbA1c aparentemente limítrofe no excluye una descompensación rápida. La mediana de aparición próxima a dos semanas justifica concentrar recursos de educación y monitorización en el primer ciclo^1,4.

El principal hallazgo operativo es que la toxicidad puede prevenirse o atenuarse mediante selección y actuación anticipada. Los datos de práctica real identifican la HbA1c y el estado glucémico basal como factores modificables, mientras que los consensos actuales recomiendan una participación endocrinológica temprana en pacientes de riesgo^5,6,12,13. Esta estrategia no persigue normalizar de forma estricta todas las glucemias, sino evitar toxicidad grave, deshidratación y suspensiones innecesarias del tratamiento antitumoral.

La elección farmacológica debe adaptarse a la fisiopatología y al contexto oncológico. Metformina reúne la mayor experiencia y constituye el tratamiento inicial de referencia. Los inhibidores de SGLT2 son mecanísticamente atractivos, pero la acumulación de casos de cetosis obliga a evitar su uso rutinario indiscriminado. La insulinización no debe retrasarse en situaciones graves: aunque aumente transitoriamente la insulinemia, su prioridad es corregir una emergencia metabólica y permitir la continuidad terapéutica cuando sea segura. La rápida reversibilidad tras suspender alpelisib obliga, no obstante, a desescalar pronto las dosis.

Esta revisión presenta limitaciones. La mayoría de recomendaciones terapéuticas no procede de ensayos comparativos específicos, sino de análisis post hoc, cohortes, consenso experto y casos clínicos. Existe heterogeneidad en definiciones, monitorización y umbrales de intervención. Además, los ensayos excluyeron diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 mal controlada, por lo que no puede extrapolarse sin cautela a estas poblaciones. Tampoco se dispone de evidencia suficiente para establecer una superioridad definitiva entre metformina, inhibidores de SGLT2, agonistas GLP-1, pioglitazona o combinaciones preventivas.

Pese a ello, la convergencia entre ensayo clínico, práctica real, farmacología y consenso permite formular un algoritmo clínico robusto. La prioridad debe ser anticiparse: medir HbA1c y glucemia, clasificar riesgo, educar, monitorizar intensamente las primeras semanas e intervenir de forma escalonada. La incorporación de monitorización continua de glucosa podría mejorar la detección precoz, aunque debe evaluarse su coste-efectividad y su impacto sobre decisiones oncológicas.

CONCLUSIONES

La hiperglucemia inducida por alpelisib es frecuente, precoz y potencialmente grave, pero en la mayoría de los casos predecible, tratable y reversible. Su mecanismo principal es una resistencia insulínica aguda por bloqueo de la vía PI3Kα-AKT. La HbA1c basal, diabetes o prediabetes y mayor adiposidad permiten estratificar el riesgo. La evaluación previa, la monitorización intensiva durante las primeras dos a cuatro semanas y la coordinación entre Oncología y Endocrinología son esenciales. Metformina es la primera opción habitual; otros fármacos deben individualizarse, y la insulina debe utilizarse sin demora en hiperglucemia grave o cetósica. Un protocolo preventivo y escalonado puede reducir hospitalizaciones, modificaciones de dosis y discontinuaciones, favoreciendo que el beneficio oncológico de alpelisib se mantenga con seguridad.

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ANEXOS

Tabla 1. Estratificación propuesta del riesgo metabólico antes de iniciar alpelisib.

Tabla 2. Propuesta de manejo escalonado de la hiperglucemia durante tratamiento con alpelisib.

Tabla 3. Ventajas y limitaciones de los principales tratamientos antihiperglucemiantes.

Figura 1. Algoritmo clínico propuesto.