Tumores neuroendocrinos gástricos: clasificación, diagnóstico y manejo actuales

AUTORES

1. Cynthia Pérez Rivarés. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz. Teruel. España.
2. Cristina Polo Cuadro. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
3. Paula Torrano Belmonte. Servicio de Farmacia. Hospital de Alcañiz, Teruel, España. 
4. Adrián Martínez Orea. Servicio de Farmacia. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
5. Elena Alvarado Sánchez. Servicio de Microbiología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
6. Víctor Acín Garcés. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.

RESUMEN

Las neoplasias neuroendocrinas gástricas constituyen un grupo infrecuente y heterogéneo de tumores cuyo comportamiento clínico depende de su grado de diferenciación, índice proliferativo y, de manera especialmente relevante, del contexto fisiopatológico en el que aparecen. Los tumores neuroendocrinos gástricos bien diferenciados pueden agruparse en tres categorías clásicas: tipo 1, asociado principalmente a gastritis crónica atrófica autoinmune; tipo 2, relacionado con el gastrinoma; y tipo 3, esporádico e independiente de la gastrina. La caracterización correcta del subtipo resulta esencial, ya que condiciona el riesgo metastásico y la estrategia terapéutica. El diagnóstico se basa en la endoscopia con biopsias adecuadas, el estudio histopatológico y la valoración de Ki-67 y/o índice mitótico. La ecoendoscopia y las técnicas de imagen se reservan según el tamaño, el grado y la presencia de factores de riesgo. El tratamiento comprende desde la vigilancia endoscópica hasta la resección endoscópica, la cirugía y el tratamiento sistémico, dependiendo de la situación clínica. Este trabajo revisa los principales aspectos diagnósticos y terapéuticos de los tumores neuroendocrinos gástricos.

PALABRAS CLAVE

Tumores neuroendocrinos, neoplasias gástricas, gastrinas, endoscopia.

ABSTRACT

Gastric neuroendocrine neoplasms are uncommon and heterogeneous tumors whose clinical behavior is determined by differentiation, proliferative activity, tumor size, extent of disease and, particularly, the underlying gastric pathophysiological setting. Well-differentiated gastric neuroendocrine tumors are classically divided into three categories: type 1, mainly associated with autoimmune chronic atrophic gastritis; type 2, related to gastrinoma, and type 3, sporadic tumors generally unrelated to gastrin. Correct subtype identification is essential because metastatic risk and treatment differ substantially among these groups. Diagnosis relies on endoscopy with appropriate biopsies, histopathological assessment and evaluation of Ki-67 and/or mitotic activity. Endoscopic ultrasound and cross-sectional or functional imaging are selected according to tumor size, grade and risk features. Management ranges from endoscopic surveillance to endoscopic resection, surgery and systemic therapy, depending on tumor characteristics and disease extent. This monographic review summarizes the main diagnostic and therapeutic aspects of gastric neuroendocrine tumors.

KEY WORDS

Neuroendocrine tumors, stomach neoplasms, gastrins, endoscopy.

INTRODUCCIÓN

Las neoplasias neuroendocrinas gástricas procedentes de las células enterocromoafines de la mucosa gastrica. Son neoplasas poco frecuentes, con una incidencia anual aproximada de 0,4 casos por 100.000 habitantes y una prevalencia cercana a 3 casos por 100.000¹. La mayoría corresponden a tumores neuroendocrinos mientras que una proporción menor presenta características de carcinoma neuroendocrino, siendo la diferencia entre ambas el grado de diferenciación histológico. La clasificación actual por tanto distingue tumores neuroendocrinos (lesiones bien diferenciadas) de carcinomas neuroendocrinos (lesiones pobremente diferenciadas), entidades que difieren en su biología, pronóstico y tratamiento³.

Los tumores neuroendocrinos gástricos presentan una particularidad frente a otros tumores neuroendocrinos digestivos: su comportamiento está estrechamente relacionado con el entorno de la mucosa gástrica y, en particular, con la secreción ácida y la gastrina. La clasificación clínica tradicional reconoce tres tipos principales. El tipo 1 es el más frecuente y aparece en el contexto de una gastritis crónica atrófica, habitualmente de origen autoinmune; el tipo 2 se relaciona con el gastrinoma, que puede ser esporádico o asociado a un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1; y el tipo 3 corresponde a tumores esporádicos^2,4.

El objetivo de esta revisión es sintetizar los aspectos fundamentales de la clasificación, diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos gástricos.

Clasificación y características clínicas:

Clasificación histológica y grado proliferativo:

El diagnóstico histológico debe establecer no solo que se trata de una neoplasia neuroendocrina, sino también su grado de proliferación. El índice Ki-67 y el recuento mitótico son herramientas fundamentales para esta valoración y aportan información pronóstica independiente de la extensión tumoral ^2,3. En términos generales, los tumores neuroendocrinos gastrointestinales se clasifican en: G1 cuando el índice Ki-67 es inferior al 3% y/o el recuento mitótico es inferior a 2 (mitosis por 2 mm²); G2 cuando el Ki-67 se sitúa entre el 3 y el 20% y/o existen entre 2 y 20 mitosis por 2 mm²; y G3 cuando el Ki-67 supera el 20% y/o el recuento mitótico es superior a 20 ².

La valoración anatomopatológica debe realizarse sobre una muestra representativa, puesto que estos tumores suelen localizarse en profundidad dentro de la mucosa y la submucosa. Además de la lesión, resulta de gran utilidad estudiar la mucosa gástrica circundante, ya que sus alteraciones pueden orientar hacia el mecanismo etiológico y por tanto, hacia el subtipo de tumor neuroendocrino gástrico.

Clasificación fisiopatológica:

El tipo 1 representa aproximadamente el 75-80% de los tumores gástricos neuroendocrinos. Se asocia fundamentalmente a gastritis crónica atrófica autoinmune, con pérdida de células parietales, hipoclorhidria o aclorhidria y aumento compensatorio de la gastrina. Esta hiperestimulación favorece la hiperplasia de las células enterocromafines y el desarrollo de tumores, habitualmente múltiples y pequeños (menos de 10 mm), y generalmente localizados en cuerpo y fundus. Su evolución suele ser indolente y el riesgo metastásico es muy bajo, especialmente cuando las lesiones son menores de 1 cm⁴.

El tipo 2 es mucho menos frecuente y representa alrededor del 5% de los casos. Se produce en un contexto de hipergastrinemia secundaria a un gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) y puede ser esporádico, pero en algunos pacientes se asocial al MEN 1. El exceso de gastrina se acompaña de hipersecreción ácida, por lo que pueden coexistir enfermedad ulcerosa péptica y diarrea. Endoscópicamente, también suelen visualizarse como lesiones múltiples y pequeñas (menos de 10-20 mm) y suelen asociarse a la presencia de úlceras gástricas en lugares atípicos, así como pliegues gástricos prominentes. El pronóstico debe interpretarse en relación con la enfermedad subyacente, particularmente cuando se asocia al síndrome MEN 1⁴.

El tipo 3 constituye aproximadamente el 15-25% de los tumores neuroendocrinos gástricos. Se trata de lesiones esporádicas, habitualmente solitarias, con gastrina normal y un comportamiento más agresivo. Suelen ser de mayor tamaño y presentan un riesgo de afectación ganglionar o metastásica claramente superior al de los tipos 1 y 2. Por este motivo, requieren una estadificación más completa y una estrategia terapéutica más intensiva⁴.

Además de estas categorías clásicas, se han descrito tumores relacionados con otros escenarios de pérdida de la secreción ácida, como determinadas formas de gastritis asociada a Helicobacter pylori, alteraciones funcionales de las células parietales y exposición prolongada a inhibidores de la bomba de protones. Estos tumores comparten características con los tumores neuroendocrinos tipo 1, aunque no necesariamente presentan la misma multiplicidad de lesiones.

Diagnóstico:

Endoscopia y estudio anatomopatológico:

La endoscopia digestiva alta constituye la prueba fundamental para detectar y caracterizar las lesiones gástricas. Debe realizarse una inspección cuidadosa de toda la mucosa y obtener biopsias tanto de la lesión tumoral como del resto de la mucosa gástrica, que puede revelar signos de gastritis atrófica, hiperplasia de células enterocromoafines u otros hallazgos que permitan establecer el subtipo de tumor neuroendocrino^2,6.

Las técnicas de cromoendoscopia virtual pueden aportar información adicional en pacientes con mucosa atrófica y facilitar la identificación de alteraciones precancerosas. En determinadas situaciones también puede valorarse el pH del jugo gástrico, aunque su utilización rutinaria es cada vez más limitada.

El informe anatomopatológico debe incluir el diagnóstico de neoplasia neuroendocrina, el grado con el índice Ki-67 y/o la actividad mitótica, así como los principales factores histológicos de riesgo cuando puedan valorarse, entre ellos la invasión linfovascular y la profundidad de invasión. La adecuada toma de muestra es especialmente importante porque una biopsia superficial puede infraestimar el grado o la profundidad real de la lesión^2,3.

Estudio bioquímico:

La gastrina en ayunas es uno de los parámetros más usados en este contexto. Su utilidad reside sobre todo en el diagnóstico y seguimiento del gastrinoma, así como para distinguir los tumores gástricos tipo 1 y 2 (en los que se encuentra elevada) del tipo 3 (en el que suele ser normal).

La cromogranina A es el otro marcador bioquímico relevante, no obstante en la actualidad es un parámetro de poca utilidad en la práctica clínica por sus importantes limitaciones. Por un lado, es una prueba no estandarizada y por otro, tiene poca especificidad, pudiendo aumentar su concentración por múltiples causas (tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, insuficiencia renal, determinados procesos inflamatorios) y sensibilidad limitada en el caso de baja carga tumoral. Por ello, actualmente solo se recomienda como marcador en los tumores tipo 3.

Cuando exista sospecha de gastritis crónica atrófica autoinmune, puede completarse el estudio con vitamina B12, anticuerpos frente al factor intrínseco y frente a las células parietales, además de parámetros tiroideos, dada la frecuente coexistencia de otras enfermedades autoinmunes.

La interpretación de gastrina y cromogranina A durante el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones es problemática. Si clínicamente es seguro, la suspensión temporal del tratamiento durante al menos 1-2 semanas antes de la determinación puede mejorar la interpretación; esta decisión debe individualizarse y no realizarse sin valorar el riesgo de rebrote de la enfermedad ácido-péptica¹⁰.

Ecoendoscopia

La ecoendoscopia permite estimar el tamaño de la lesión, definir su relación con las diferentes capas de la pared gástrica y valorar la posible afectación ganglionar regional. Está especialmente indicada en lesiones de 1 cm o más y debe considerarse de forma sistemática en todos los tumores neuroendocrinos gástricos tipo 3 como parte de su estadificación ².

Desde el punto de vista ecográfico, los tumores neuroendocrinos suelen originarse en la mucosa o submucosa y pueden observarse como lesiones hipoecoicas, generalmente bien delimitadas. La información obtenida resulta relevante para seleccionar entre tratamiento endoscópico y quirúrgico¹¹.

Pruebas de imagen y estadificación

La necesidad de realizar prueba de imagen transversal depende del subtipo y de la presencia de factores de riesgo. En los tumores neuroendocrinos gástricos tipo 1 no es necesaria de forma sistemática cuando las lesiones son pequeñas y no existen datos de alto riesgo. Debe considerarse ante lesiones de mayor tamaño, grado elevado, invasión linfovascular, sospecha de afectación de la muscular propia o evidencia de metastasis².

La tomografía computarizada toracoabdominopélvica con contraste es una herramienta ampliamente disponible para valorar extensión local y a distancia. La resonancia magnética hepática resulta especialmente útil cuando existe sospecha de metástasis hepáticas. En tumores bien diferenciados, la PET-TC con análogos de somatostatina marcados con Ga^7,9 puede proporcionar una valoración funcional de los receptores de somatostatina y mejorar la estadificación, sobre todo en enfermedad de mayor riesgo.

Tratamiento:

Tumores neuroendocrinos tipo 1:

El pronóstico de estos tumores es generalmente excelente, especialmente en lesiones menores de 1 cm. Por ello, la vigilancia endoscópica constituye una opción razonable en tumores pequeños y sin factores de riesgo. Las guías actuales recomiendan una primera endoscopia de control alrededor de los 6 meses y posteriormente, revisiones anuales como estrategia habitual, aunque la periodicidad debe individualizarse. La rebiopsia sistemática no es imprescindible si la lesión permanece estable; sí debe realizarse cuando aparecen ulceración, erosión, depresión u otros cambios sugestivos de progresión^2,11.

La resección endoscópica debe considerarse en lesiones de 1 cm o más y en tumores con incremento del Ki-67 u otros rasgos de mayor riesgo. La elección entre las distintas técnicas endoscópicas (resección mucosa, disección endoscópica de la submucosa o full thickness resection) depende del tamaño, localización y profundidad de la lesión, así como de la experiencia de cada centro, dado que ninguna ha demostrado superioridad respecto a la otra en ensayos randomizados head-to-head. La resección completa R0 es el objetivo. En casos de resección incompleta puede plantearse una nueva resección endoscópica con otra técncia distinta a la usada, antes de recurrir a cirugía, aunque la decisión debe individualizarse según el tamaño y los factores de riesgo^2,11.

La cirugía se reserva para lesiones mayores de 2 cm, sospecha de invasión de la muscular propia o presencia de factores histológicos de alto riesgo, como un G2 elevado o G3 o invasión linfovascular. Cuando se requiere cirugía, la resección limitada con valoración ganglionar local suele ser la estrategia preferida. En presencia de metástasis ganglionares conocidas o demostradas, puede ser necesario un abordaje más amplio con linfadenectomía².

Los análogos de la somatostatina pueden utilizarse cuando el manejo endoscópico o quirúrgico no resulta adecuado, por ejemplo, en pacientes con lesiones múltiples, voluminosas, recurrentes o de difícil acceso, y también en enfermedad metastásica. Suelen producir una elevada tasa de respuesta, aunque la recaída después de suspender el tratamiento es frecuente⁷.

Otra opción terapéutica que se plantea en ocasiones es la antrectomía, que persigue reducir la producción de gastrina mediante la eliminación de la principal fuente de células G. Aunque puede conseguir regresión tumoral en algunos pacientes, se considera una estrategia controvertida y no debe utilizarse de manera rutinaria. Puede valorarse en casos seleccionados con numerosas lesiones progresivas o cuando los análogos de la somatostatina no son tolerados⁵.

Después de una resección completa, el seguimiento suele realizarse mediante endoscopia anual. No se recomienda utilizar de forma rutinaria la gastrina o cromogranina A como marcadores de recurrencia en el tipo ¹⁰, ya que pueden permanecer elevadas por la enfermedad de base y no reflejar adecuadamente la evolución tumoral. Además, la gastritis crónica atrófica se asocia a un riesgo incrementado de adenocarcinoma gástrico, lo que refuerza la importancia del seguimiento endoscópico².

Tumores neuroendocrinos tipo 2:

Los tumorse neuroendocrinos gástricos tipo 2 son infrecuentes y su tratamiento debe plantearse conjuntamente con el control del gastrinoma y de la enfermedad de base.

En los casos de gastrinoma esporádico localizado y resecable, la cirugía del gastrinoma puede controlar la hipergastrinemia y favorecer la regresión de las lesiones gástricas.

En el caso de enfermedad metastásica no resecable o gastrinomas multifocales puede considerarse la resección endoscópica de la lesión más relevante junto con vigilancia estrecha ⁴. En cuanto al tratamiento médico, los análogos de la somatostatina pueden ser útiles para el control de síntomas o de la enfermedad en estos casos. Los inhibidores de la bomba de protones a dosis altas pueden ser necesarios para controlar las consecuencias de la hipersecreción ácida asociada al gastrinoma.

En pacientes con MEN1, la estrategia debe integrarse en el manejo global del síndrome, incluyendo el control de las restantes manifestaciones endocrinas.

Tumores neuroendocrinos tipo 3:

Los tumores neuroendocrinos tipo 3 requieren una valoración más exhaustiva debido a su mayor potencial metastásico. La estadificación debe incluir endoscopia, biopsia, ecoendoscopia y pruebas de imagen transversal; según el grado tumoral y la sospecha de enfermedad a distancia, puede añadirse PET-TC con análogos de somatostatina o FDG-PET/TC².

La cirugía oncológica ha constituido tradicionalmente el tratamiento de referencia, especialmente en tumores de mayor tamaño, G3, con invasión linfática o vascular, afectación ganglionar o metástasis. Sin embargo, la identificación de tumores pequeños y de bajo grado ha permitido considerar estrategias menos agresivas en pacientes cuidadosamente seleccionados ⁸.

La resección endoscópica puede contemplarse en lesiones G1 de pequeño tamaño (menores de 1 cm), sin evidencia de afectación ganglionar y con características favorables. De manera excepcional, puede considerarse en lesiones algo mayores y G2 cuando el riesgo quirúrgico sea elevado. En estos casos es imprescindible un seguimiento posterior estrecho.

La resección quirúrgica limitada, como la resección en cuña, puede plantearse en determinados tumores G1 menores de 2 cm, confinados a la submucosa y sin evidencia de afectación ganglionar. Por el contrario, la presencia de metástasis, Ki-67 superior al 20%, tamaño mayor de 2 cm, invasión linfovascular o hallazgos desfavorables en la pieza de una resección conservadora orientan hacia cirugía oncológica más amplia².

El seguimiento posterior de estos tumores debe ser más estrecho que en los tumores neuroendocrinos tipo 1, y suele incluir gastroscopia, pruebas de imagen (transversal y/o functional) o ecoendoscopia, adaptadas a las características del tumor y al riesgo riesgo de recurrencia, realizando generalmente un seguimiento similar al del adenocarcinoma gástrico.

Enfermedad metastásica:

La presencia de metástasis no excluye necesariamente un tratamiento con intención curativa en pacientes seleccionados. Cuando la carga tumoral es limitada y puede alcanzarse una resección completa, debe valorarse la cirugía en un comité multidisciplinar. En enfermedad ganglionar locorregional puede plantearse gastrectomía con linfadenectomía, mientras que las metástasis hepáticas resecables también pueden ser susceptibles de tratamiento quirúrgico².

Cuando la enfermedad es extensa y no es posible una resección completa, el tratamiento debe individualizarse de acuerdo con el grado, la velocidad de progresión, la expresión de receptores de somatostatina y la distribución metastásica^7,9.

En pacientes con enfermedad metastásica sintomática también puede plantearse la cirugía con objetivo paliativo cuando existe riesgo de complicaciones locales, procurando seleccionar procedimientos con la menor morbilidad posible.

CONCLUSIONES

Los tumores neuroendocrinos gástricos son neoplasias heterogéneas cuyo diagnóstico y tratamiento deben adaptarse al subtipo clínico, grado histológico, tamaño y extensión de la enfermedad. Los tumores neuroendocrinos gástricos tipo 1 son los más frecuentes y habitualmente presentan un comportamiento indolente, por lo que la vigilancia o la resección endoscópica pueden ser suficientes en la mayoría de los casos. Los tipo 2 requieren el tratamiento del gastrinoma y la evaluación de un posible síndrome MEN1, mientras que los tipo 3 presentan un riesgo metastásico mayor y necesitan una estadificación más completa y generalmente, un tratamiento más radical.

La endoscopia con biopsias adecuadas y el estudio anatomopatológico con índices proliferativos constituyen la base del diagnóstico. La ecoendoscopia y las técnicas de imagen deben seleccionarse según el riesgo. En la enfermedad avanzada, la decisión terapéutica debe individualizarse y, siempre que sea posible, consensuarse en un comité multidisciplinar.

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