Trabajo monográfico. Subclasificación del pronóstico del carcinoma de células renales avanzado

 

AUTOR

1. Aris Montolío Braulio. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Sector I, Zaragoza, España.

 

RESUMEN

La terapia antiangiogénica de primera línea es el estándar del tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales metastásico. En su diagnóstico, cobra especial relevancia la estratificación pronóstica que permita guiar un abordaje terapéutico individualizado. Se plantea la necesidad de estudiar subgrupos pronósticos para discriminar mejor la respuesta al tratamiento. El modelo pronóstico más utilizado en la práctica clínica habitual es el modelo de Heng del IMDC. Seis factores pronósticos permiten clasificar a los pacientes en tres grupos pronósticos para la selección del mejor tratamiento disponible.

PALABRAS CLAVE

Carcinoma de células renales metastásico, factores pronósticos, clasificación pronóstica, supervivencia general, tratamiento antiangiogénico.

ABSTRACT

First-line antiangiogenic therapy is the standard of care for patients with metastatic renal cell carcinoma. In its diagnosis, prognostic stratification is particularly relevant to guide an individualized therapeutic approach. It is necessary to study prognostic subgroups to better discriminate the response to treatment. The most commonly used prognostic model in routine clinical practice is the IMDC Heng model. Six prognostic factors allow the classification of patients into three prognostic groups to choose the best available treatment.

KEY WORDS

Metastatic renal cell carcinoma, prognostic factors, prognostic classification, overall survival, antiangiogenic therapy.

DESARROLLO DEL TEMA

El carcinoma de células de renales (CCR) se caracteriza por ser un tumor muy heterogéneo que manifiesta, en la mayoría de los casos, una clínica tardía e inespecífica, afectando negativamente en la supervivencia. A lo largo de los años, ha cobrado relevancia el estudio de los factores pronósticos que permitan estratificar a los pacientes con enfermedad avanzada en distintos grupos pronósticos. De esta forma, sirven de herramienta predictiva con el objetivo de ayudar en la selección de pacientes hacia una estrategia de tratamiento individualizada. Este trabajo se dirige al estudio pormenorizado de un grupo de pacientes en relación a su clasificación pronóstica para dirigir de una forma más óptima la toma de decisiones terapéuticas.

INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA:

El cáncer renal representa el 2-3% del conjunto de neoplasias malignas, presentando mayor incidencia en países occidentales¹. Según la base de datos estadística GLOBOCAN de 2018, la tasa de incidencia se sitúa en 9.1 casos por 100000 personas por año. Estos datos sitúan al cáncer renal como el octavo tumor más frecuente entre los hombres y el duodécimo entre las mujeres².

El carcinoma de células renales (CCR), originado en el interior de la corteza renal, es el responsable del 80 al 85% de los tumores renales primarios, por lo que es el tumor maligno más frecuente en este órgano. Los carcinomas de células transicionales representan el 8%, mientras que tumores epiteliales parenquimatosos como oncocitomas, tumores de conductos colectores y sarcomas renales, son más infrecuentes. El nefroblastoma o tumor de Wilms es más común en niños y representa el 5-6% de los tumores renales primarios^3,4.

El CCR se manifiesta predominantemente entre la sexta y la octava década de vida. Tiene una mediana de edad en el momento del diagnóstico alrededor de los 64 años, siendo inusual en menores de 40 años. El CCR es aproximadamente un 50% más frecuente en hombres que en mujeres⁵. La tasa de incidencia varía ampliamente en todo el mundo, siendo más alta en América del Norte y más baja en África y Asia Central (11.8 frente a 1.2 y 1.0 por 100000 individuos, respectivamente)⁶.

Los pacientes con enfermedad avanzada se enfrentan a altas tasas de morbilidad y mortalidad, con una mediana de supervivencia a 5 años del 53% para la enfermedad en estadio III y del 8% en estadio IV. Sin embargo, las tasas de mortalidad por CCR han ido disminuyendo o manteniéndose estables en la mayoría de los países debido a los nuevos agentes biológicos empleados en el entorno clínico en los últimos años^1,8.

Según datos recogidos por el National Cancer Institute (NCI) entre 2007 y 2013, el 65% de los pacientes diagnosticados presentaban enfermedad localizada al diagnóstico inicial, diseminación regional en el 16%, enfermedad metastásica distante en el 16% y no estadiado en el 3% restante⁹.

Según un análisis de casos del registro SEER¹⁰ (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) del NCI, ha habido una disminución en el tamaño de los tumores en el momento del diagnóstico. Esto ha sido posible en los últimos años por la detección al alza de tumores mediante el uso generalizado de técnicas de imagen no invasivas como la ecografía y la tomografía computerizada (TC). De esta forma, se ha permitido diagnosticar incidentalmente un número mayor de CCR más pequeños y en estadios inferiores^5,11.

Gracias a la detección temprana de estos tumores y la posibilidad de abordaje terapéutico curativo, la tasa de supervivencia a 5 años en estos pacientes ha aumentado en los últimos años, desde el 56.4% en 1985, situándose actualmente en el 75%^2,3.

 

FACTORES DE RIESGO:

Numerosos factores ambientales y clínicos se han visto implicados en la etiología del CCR. El hábito tabáquico y la obesidad se perfilan como los factores de riesgo más importantes¹². Algunos de los más estudiados se describen a continuación.

Tabaquismo: un estudio realizado por McLaughin y Lipworth confirmó el hábito tabáquico como el factor de riesgo más importante para el cáncer renal, detectado en el 20% de los casos estudiados¹². Además, un aumento del índice de paquetes- año está directamente relacionado con un riesgo mayor y, a su vez, con enfermedad avanzada al diagnóstico.¹³ Por otra parte, la exposición acumulativa es proporcional al riesgo de CCR. Fumadores con una exposición de 30 a 40 años pueden alcanzar un riesgo hasta un 80% mayor de CCR avanzado que los no fumadores¹⁴.

Obesidad: el aumento de peso puede contribuir al aumento de incidencia del CCR. Según estudios observacionales, aproximadamente un 50% de los tumores renales se relacionan con un IMC > 30 kg/m², siendo mayor por cada aumento en 5 kg/m² de IMC, por lo que el riesgo de desarrollar CCR es proporcional al aumento del IMC¹⁵. Su etiología es incierta, aunque se puede deber a niveles elevados de estrógenos, colesterol y lípidos y bajo nivel de vitamina D.

Hipertensión: independiente de fármacos antihipertensivos y obesidad. Se desconoce su implicación biológica.

Exposición ocupacional: a compuestos tóxicos como cadmio, asbesto y derivados del petróleo o radiación ionizante.

Enfermedad renal quística adquirida: presenta un riesgo treinta veces mayor que la población general. Esta enfermedad se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes en diálisis crónica, de los cuales, aproximadamente un 6% desarrollan CCR a los 8-10 años de comenzar la diálisis. Además, los quistes de gran tamaño condicionan un riesgo más elevado de transformación maligna por la hiperplasia papilar del epitelio quístico desarrollada a lo largo del tiempo.

Nefropatía por abuso de analgésicos: el consumo prolongado de combinaciones de analgésicos, sobre todo compuestos con fenacetina y aspirina, pueden derivar en insuficiencia renal crónica, incrementando el desarrollo de tumores. Con estudios dispares, se desconoce con rigor los analgésicos más carcinógenos¹².

Síndrome metabólico: su relación en la carcinogénesis del CCR es compleja e implica resistencia a la insulina, angiogénesis, inflamación, etc. El factor de crecimiento insulínico (IGF) promueve la mitosis, migración celular y supresión de la apoptosis, estimulando la angiogénesis tumoral por aumento de niveles de VEGF. Además, niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) junto con citocinas proinflamatorias y mediadores de la inflamación afectan la proliferación e invasión celular¹⁵.

Nutrición: micotoxinas producidas por hongos de importancia agrícola podrían aumentar el riesgo de CCR por sus efectos nefrotóxicos y carcinogénicos. Algunos estudios han encontrado el consumo de frutas y verduras como factor protector¹².

Genética: aproximadamente del 2% al 3% de todos los CCR son hereditarios. Mientras que las formas esporádicas se presentan como tumores solitarios, las formas hereditarias se sospechan en tumores bilaterales multifocales en pacientes jóvenes¹¹. El CCR puede ser multifocal en el 6-25% de los pacientes, y la enfermedad bilateral se diagnostica en el 4% de todos los pacientes con CCR. Ciertas condiciones genéticas están asociadas con una mayor incidencia de CCR, como la enfermedad de von Hippel-Lindau, carcinoma renal papilar hereditario, leiomiomatosis hereditaria y esclerosis tuberosa. Los pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau asocian CCR en un 35-40% de los casos, con una tasa de progresión a metástasis de alrededor de un 30%. Aparece a una edad más temprana, de predominio masculino y con frecuencia es bilateral (75%) o multifocal (87%)¹⁶.

 

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Y FISIOPATOLOGÍA:

El CCR es una enfermedad heterogénea que abarca distintas entidades desde el punto de vista histológico, molecular y clínico. Este amplio espectro de subtipos histopatológicos ha sido descrito en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016. Hay tres tipos principales de CCR, siendo el más frecuente el de células claras (ccCCR), representando hasta el 75% de los CCR. Otros son el papilar (pCCR) (10%) y el cromófobo (chCCR) (5%)¹⁸.

Los factores pronósticos validados por el consenso de la International Society of Urological Pathology (ISUP) y la clasificación de la OMS de CCR en el diagnóstico histológico incluyen subtipo histológico del tumor, grado nucleolar ISUP (solo aplicable a ccCCR y pCCR), diferenciación sarcomatoide y/o rabdoide, que define un tumor de grado 4, presencia de necrosis, presencia de invasión vascular microscópica, estadiaje tumoral y descripción del tejido renal no neoplásico⁵.

El ccCCR es el tipo histológico más común. Un 95% son esporádicos y un 5% se relaciona con síndromes hereditarios. Se asocia con frecuencia con la mutación del gen von Hippel-Lindau (VHL)¹⁵.

El pCCR incluye dos subtipos, tipo 1 y tipo 2, ambos con clínica y biología distintas. Mientras que el tipo 1, de pronóstico favorable, se asocia con mutaciones en el oncogén MET, el tipo 2 lo hace con la activación de la vía NRF2-ARE y con la leiomiomatosis hereditaria^2,15.

El chCCR es un tumor bien delimitado y de buen pronóstico. El carcinoma medular, muy raro y agresivo, se suele diagnosticar en adultos jóvenes con hemoglobinopatías falciformes o rasgo falciforme. Otros tipos histológicos son el oncocitoma, el adenoma papilar y el angiomiolipoma¹⁵.

 

CLÍNICA:

Habitualmente, el CCR permanece asintomático hasta estadios más avanzados de la enfermedad. Las primeras manifestaciones clínicas son diversas e inespecíficas, caracterizándose por la falta de síntomas de alerta temprana. Fue clásicamente denominado como “tumor del internista” por la multitud de síntomas y síndromes paraneoplásicos asociados que puede presentar².

La tríada clásica de dolor en flanco, hematuria macroscópica y masa abdominal palpable es infrecuente, 6-10% de los casos. Su presencia se relaciona además con un peor pronóstico²³. Más del 40% de los pacientes con CCR no presentan ninguna de estas tres características clínicas².

Por otra parte, un 25-30% de los pacientes son diagnosticados debido a la presencia de síntomas asociados con enfermedad metastásica, como dolor óseo o tos persistente⁵.

La sintomatología clínica es inespecífica en la mayoría de los casos. Puede aparecer anorexia, fatiga, pérdida de peso o fiebre de origen desconocido¹⁶. Es característica la presencia de hematuria en un 40% de los pacientes, relacionándose con invasión tumoral del sistema colector. La presencia de masa abdominal en flanco es sugestiva de tumores de polo renal inferior. Por otra parte, los varicoceles escrotales, frecuentemente en el lado izquierdo, pueden aparecer en el 11% de los varones con CCR. Típicamente se vacían con el paciente en decúbito. Este hallazgo hace sospechar la presencia de tumor renal que obstruye la vena gonadal. Además, puede producirse invasión de estructuras vecinas, como de la vena cava inferior, lo que origina clínica variada de edemas en extremidades inferiores, ascitis, disfunción hepática y embolia pulmonar³.

Metástasis:

Aproximadamente un tercio de los pacientes (25-33%) con CCR presentan metástasis en el momento del diagnóstico²⁵.

El pronóstico del CCR está influenciado por la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. El CCR localizado tiene una supervivencia a 5 años del 91%. Si se producen metástasis a distancia, la tasa de supervivencia a 5 años disminuye al 10%²⁶.

Las metástasis más frecuentes se encuentran en pulmón (45%), seguido de hueso (30%) y ganglios linfáticos (22%). Otras localizaciones incluyen hígado (20%), suprarrenales (9%) y cerebro (8%). Además el tumor puede extenderse a grasa perinéfrica, glándula suprarrenal ipsilateral o musculatura adyacente. El CCR tiende a invadir el sistema venoso. Un trombo tumoral en la vena renal puede extenderse a vena cava inferior y migrar a aurícula derecha²⁸.

La tasa de metástasis en una sola localización es del 61% frente al 39% en dos o más sitios. Según Bianchi et al., se ha observado que pacientes más jóvenes presentan tasas más altas de metástasis múltiples²⁸.

 

DIAGNÓSTICO:

Ante cualquier síntoma o signo compatible con posible CCR o presencia de hematuria inexplicable se deben realizar pruebas de imagen como ecografía abdominal o TC³.

Asimismo, se deben realizar análisis de laboratorio que incluyan hemograma, lactato deshidrogenasa (LDH), proteína C reactiva (PCR), creatinina sérica, estudio de la función hepática y calcio corregido en suero^{2, 11}.

La exploración física, aunque tenga un papel limitado, puede ser valiosa en aquellos pacientes que presenten masa abdominal palpable, linfadenopatía palpable, varicocele no reductor o edema bilateral de extremidades inferiores, por afectación venosa⁵.

El diagnóstico inicial por imagen generalmente se realiza mediante ecografía de abdomen. Esta técnica menos sensible, permite distinguir quistes simples de un tumor sólido renal. La presencia de paredes irregulares y realce tras contraste sugieren malignidad de la lesión. Para ayudar a diagnosticar y manejar estas lesiones, la clasificación de quistes renales de Bosniak permite clasificar masas renales quísticas según morfología y presencia de realce de contraste por TC^1,2.

Tras obtener un primer diagnóstico, se debe realizar un estudio de extensión mediante TC completo para un preciso estadiaje del CCR. Esta técnica es estándar para la evaluación de la extensión local y a distancia del tumor primario, previo al tratamiento terapéutico. La TC tiene alta sensibilidad, en masas renales pequeñas es superior al 90% y se aproxima al 100% en lesiones mayores de 2 cm^1,2.

La resonancia magnética (RM) no se recomienda en la práctica clínica habitual salvo en caso de alergia a contraste iodado o TC y ecografía no concluyente. Esta prueba de imagen puede proporcionar información adicional en la afectación venosa por trombo tumoral y para evaluar el grado de afectación del sistema colector. Además permite diferenciar el ccCCR o el pCCR de otras lesiones benignas o tumores malignos sólidos. La RM con saturación de grasa ha demostrado además mayor sensibilidad que TC con contraste en tumores ≤ 20 mm de diámetro^2,3.

La mayoría de las metástasis cerebrales y óseas son sintomáticas en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, la gammagrafía ósea solo se realizará en pacientes con dolor óseo o elevación de fosfatasa alcalina sérica, y la RM cerebral si hay indicios clínicos sugestivos de metástasis a distancia².

Otras pruebas como la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con 18F- fluorodesoxiglucosa no se recomiendan ni el diagnóstico primario por imagen para CCR ni en su estadiaje. Recientemente, se están investigando nuevos trazadores moleculares que han demostrado resultados prometedores².

La biopsia renal tiene alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico histopatológico final de malignidad y pocas complicaciones. Hoy en día tiene un papel muy importante ya que permite diferenciar entidades benignas y malignas de forma muy precisa, permitiendo estratificar el riesgo a la hora de decidir el tratamiento. En muchas ocasiones, el diagnóstico anatomopatológico se realiza directamente sobre la pieza de nefrectomía sin biopsia previa si hay alta sospecha radiológica³⁰.

 

FACTORES PRONÓSTICOS:

En pacientes con carcinoma renal metastásico, las características anatómicas e histológicas clásicas tienen un valor pronóstico limitado. El factor pronóstico clínico más importante en el cáncer renal metastásico (CCRm) es el estado de rendimiento del ECOG². Diversos estudios han desarrollado modelos pronósticos válidos y se ha investigado en biomarcadores moleculares que puedan estimar el riesgo individual de cada paciente con precisión¹⁸.

Modelos pronósticos:

Se han desarrollado varios modelos de pronóstico hasta la fecha, siendo los más utilizados son los modelos MSKCC e IMDC.

Los criterios del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York fueron el gold standard de la evaluación pronóstica en estadio avanzado de la enfermedad. Fue establecido en una cohorte de pacientes tratados con INF-α como terapia de primera línea. Fue publicado por primera vez en 1999 y actualizado en 2002, denominándose criterios de Motzer ³⁷. Estos criterios son los siguientes:

• Karnofsy Performance Status (KPS) Scale < 80%.
• Concentración de hemoglobina menor que el límite inferior de normalidad.
• Calcio sérico corregido > 10 mg / dL (2.5 mmol / L).
• Nivel sérico de LDH > 1.5 veces el límite superior de normalidad.
• Tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento < 1 año.

 

Estos factores permitieron clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo, pronóstico favorable (sin factores pronósticos), pronóstico intermedio (uno o dos factores de riesgo) y mal pronóstico (tres o más factores). La mediana de supervivencia fue de 30, 14 y 5 meses, respectivamente⁷.

Dado que los criterios MSKCC se desarrollaron en la época previa a la terapia dirigida, el modelo International Metastatic Database Consortium (IMDC) se ha establecido y validado internamente por Heng et al.¹⁹ para ayudar a un pronóstico preciso de los pacientes tratados con terapia antiangiogénica.

Este modelo fue estudiado en un grupo de pacientes tratados con terapias anti- VEGF por el IMDC en 2009. Se identificaron seis factores:

• Karnofsky Performance Status (KPS) Scale < 80%.
• Concentración de hemoglobina menor que el límite inferior de normalidad.
• Calcio sérico corregido > 10 mg/dL (2.5 mmol / L).
• Tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento < 1 año.
• Neutrofilia.
• Trombocitosis.

 

La neutrofilia y la trombocitosis se han agregado a la lista de factores de riesgo de MSKCC, mientras que LDH se ha eliminado.

Además, estos factores permitieron catalogar a los pacientes en tres grupos de riesgo, buen pronóstico (ningún factor), pronóstico intermedio (uno o dos factores) y mal pronóstico (tres o más factores).

En estudios posteriores, tanto el MSKCC como el IMDC, desarrollaron modelos para el tratamiento de segunda línea con terapia dirigida basada tras progresión de una primera línea¹⁸.

En 2004, Motzer et al. publicaron una clasificación en función de pacientes previamente tratados con terapia sistémica. De los cinco factores estudiados en el modelo MSKCC, solo tres mostraron una correlación significativa con la supervivencia en el contexto de segunda línea y por lo tanto se consideran de mal pronóstico (KPS, hemoglobina baja y calcio corregido alto). Debido a que la cohorte se estudió en pacientes tratados con inmunoterapia, este modelo podría no aplicarse a las poblaciones actuales¹⁹.

Se han propuesto variaciones de los modelos de pronóstico por distintos autores pero sin llegar a ser tan ampliamente utilizados como los propuestos anteriormente⁷.

En 2013, se realizó una validación externa del modelo IMDC en una serie de pacientes con CCRm previamente tratados con anti-VEGF, comparándolo con otros modelos de pronóstico. Los seis factores de riesgo definidos fueron validados como predictores independientes de supervivencia. La mediana de SG en los grupos de mal, intermedio y de buen pronóstico fue de 43.2, 22.5 y 7.8 meses, respectivamente. Esta validación actualizó a la población de un grupo con peor pronóstico, por lo que al presentar un riesgo más alto, el modelo mostró una mejor precisión de ajuste y clasificación de los pacientes. Se validó también para pacientes con CCRm de células no claras. Se propuso además la futura incorporación de biomarcadores de angiogénesis, lo que permitiría agregar información pronóstica sobre la SG, aunque todavía se requieren más investigaciones¹⁹.

En el año 2015, un estudio mostró que el modelo IMDC, validado para pacientes diagnosticados de CCRm, se podía aplicar en aquellos que progresaron en la terapia dirigida de primera línea. Esto permite establecer el pronóstico de estos pacientes y poder establecer una segunda línea de tratamiento. Además este modelo ha sido validado y estudiado en una amplia gama de cohortes y resultó mejor predictor pronóstico en comparación con otros modelos.

En este estudio, se puso de manifiesto que cinco de los seis factores predefinidos en el modelo IMDC (anemia, trombocitosis, neutrofilia, KPS < 80% y tiempo menor de un año desde el diagnóstico hasta el tratamiento dirigido de primera línea) suponían factores pronósticos independientes de peor supervivencia. La mediana de supervivencia global fue de 35.8 meses en el grupo de bajo riesgo, 16.6 meses en el grupo de riesgo intermedio y 5.4 meses en el grupo de alto riesgo.

Las comparaciones del modelo IMDC y el modelo MSKCC con una segunda línea de tratamiento, muestran que el modelo IMDC mejora la capacidad de pronóstico del modelo MSKCC por sus tres factores pronósticos adicionales (diagnóstico al tratamiento menos de un año, trombocitopenia y neutrofilia). Estos tres factores han sido estudiados en análisis multivariante y univariante, mostrado una importancia pronóstica independiente.

Por otra parte, el modelo del IMDC, previamente validado externamente, demostró que puede aplicarse en tumores de células no claras y en pacientes en terapia dirigida de segunda línea tras progresión con fármacos anti-VEGF, a la hora de clasificar a los pacientes en grupos de riesgo en la práctica clínica²⁴.

 

TRATAMIENTO:

El tratamiento del CCRm ha evolucionado considerablemente en los últimos años. Antes del año 2004, la inmunoterapia representaba la base del tratamiento mediante el uso de agentes como altas dosis de interleucina-2 (IL-2) e interferón-a (IFN-α). Tras esta época, los avances en la comprensión de la biología de este tipo de neoplasias han cambiado el paradigma del tratamiento del CCR. Se han aprobado múltiples terapias dirigidas principalmente al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o su receptor (VEGFR) o a la vía mTOR.

Estas nuevas terapias incluyen antiangiogénicos como inhibidores del VEGF como bevacizumab e inhibidores de tirosin quinasas (TKI) tales como axitinib, pazopanib, sorafenib, tivozanib y sunitinib. Los inhibidores de mTOR son everolimus y temsirolimus. Otros fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para CCRm son el inhibidor VEGFR/MET/AXL cabozantinib, así como el inhibidor multicinasa lenvatinib, en combinación con everolimus, y un inhibidor de muerte programada-1 (PD-1), nivolumab.

Todos ellos han tenido un efecto positivo en los resultados de los pacientes estudiados, mostrando mayores tasas de supervivencia libre de progresión (SLP), aunque la probabilidad de progresión de la enfermedad sigue siendo alta²⁴

A continuación nos centramos en el tratamiento de la enfermedad avanzada.

Tratamiento quirúrgico en enfermedad metastásica:

Dos ensayos clínicos prospectivos evaluaron el papel de la nefrectomía citorreductora en el tratamiento actual de estos pacientes ya que su manejo clínico es complicado y debe ser individualizado.

Mientras que el ensayo SURTIME todavía no ha aportado evidencias suficientes en relación a la supervivencia global, el ensayo CARMENA demostró que la nefrectomía no debería considerarse como primera opción en pacientes de intermedio y mal pronóstico con tumores primarios asintomáticos que requieren de tratamiento con sunitinib. Este estudio no demostró diferencias significativas en la supervivencia de los pacientes tratados solos con sunitinib y los pacientes tratados con nefrectomía más sunitinib. No obstante, este tratamiento se debe aplicar de forma individualizada a cada paciente y según características clínicas como tumores con sintomatología florida o en caso de tratamiento distinto al antiangiogénico, ya que algunos se podrían beneficiar de la resección quirúrgica antes de comenzar la terapia sistémica. Según datos retrospectivos, se había recomendado la nefrectomía en pacientes con CCRm con buen KPS (Escala de Karnofsky), tumores primarios grandes y enfermedad metastásica con baja carga.

La metastasectomía y otras estrategias locales de tratamiento como la radiocirugía estereotáctica pueden considerarse en pacientes seleccionados que hayan sido estudiados por un comité multidisciplinar. Se pueden incluir para la resección de metástasis aquellos pacientes con buen Karnofsky, metástasis solitaria u oligometástasis, enfermedad metacrónica con intervalo libre de enfermedad mayor de 2 años, ausencia de progresión en la terapia sistémica y un grado de Fuhrman bajo o intermedio. Estos parámetros se han asociado con un resultado favorable del tratamiento local de metástasis de CCR²⁷.

Tratamiento sistémico Inmunoterapia:

Antes del desarrollo de agentes activos dirigidos molecularmente, la inmunoterapia con inmunomodulares como IL-2 e IFN-α constituían el tratamiento de referencia para pacientes con CCR metastásico²⁷.

Dosis altas de IL-2 siguen siendo una opción viable en pacientes de alto riesgo. Inducen remisiones duraderas a largo plazo con períodos libres de recaídas, aunque el tratamiento se asocia con toxicidad severa. Otras opciones son IFN-α en monoterapia o bevacizumab más IFN-α, combinación que aumenta la tasa de respuesta y la SLP^1,2.

Los agentes de inmunoterapia estudiados recientemente se dirigen a los puntos de control inmune a través de antígeno citotóxico asociado a linfocitos 4 (CTLA-4) y PD-1⁸. Algunas estrategias han combinado diferentes mecanismos de acción de estos agentes que permiten mejores resultados y respuestas más duraderas²⁷.

Inhibidores del punto de control inmunitario como nivolumab en monoterapia y la combinación nivolumab más ipilimumab, aumentan la supervivencia del CCRm. Estos fármacos están aprobados para el rescate y el tratamiento de primera línea de estos pacientes⁸.

Un ensayo de fase III de nivolumab versus everolimus después tratamiento dirigido a VEGF, reportó un aumento de supervivencia, mejor calidad de vida y perfil de seguridad en pacientes con CCR avanzado tratados con nivolumab¹.

Otro ensayo en fase III demostró que la combinación de nivolumab e ipilimumab mantenía un efecto antitumoral a largo plazo con un perfil de seguridad manejable. Posteriormente, en pacientes de intermedio y mal pronóstico, esta combinación demostró ser superior a sunitinib en términos de SG, con una alta tasa de respuestas completas (9%)^2,8.

Terapia dirigida:

 

Primera línea:

La vigilancia activa se puede considerar como opción terapéutica viable en aquellos pacientes que presenten CCR metastásico estable o indolente, se encuentren asintomáticos y tengan buen pronóstico.

Las diversas investigaciones para comprender mejor la fisiopatología del CCR, han permitido una mejor intervención terapéutica a través de la terapia dirigida molecularmente. Las principales vías de actuación identificadas son la vía del VEGF y la vía mTOR.

Diversos ensayos clínicos de fase III en pacientes de buen pronóstico o intermedio, los agentes dirigidos al VEGF han demostrado eficacia. Para bloquear esta vía se han descrito los TKI y un anticuerpo monoclonal, bevacizumab^2,27.

Sunitinib, pazopanib y bevacizumab mejoraron significativamente la SLP en comparación con IFN-α o placebo, con una mediana de 8.5-11 meses¹.

Sunitinib tiene actividad antiangiogénica e inhibe la proliferación de células tumorales. En un ensayo de fase III, la monoterapia de primera línea con sunitinib demostró una SLP y una tasa de respuesta mayor frente a pacientes tratados con INF-α. En el ensayo de fase III COMPARZ, pazopanib demostró ser no inferior a sunitinib y demostró menor toxicidad^1,8,27.

Tivozanib, inhibidor selectivo de VEGF, mostró superioridad en comparación con sorafenib en un ensayo de fase III. Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en CCRm como tratamiento de primera línea^{1, 2}.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado. El estudio AVOREN⁵² comparó bevacizumab más IFN-α versus monoterapia con INF-α en CCRm. La respuesta general fue mayor en el grupo bevacizumab más IFN-α. Estos datos impulsaron este anticuerpo monoclonal como un agente de primera línea viable junto con las terapias de sunitinib y pazopanib.

En base a estos resultados, estos cuatro anti-VEGFR-TKI se han convertido en el tratamiento de elección en estos pacientes^1,2,8.

Otros tratamientos incluyen sorafenib, axitinib y cabozantinib, también aprobados como agentes de primera línea. Sorafenib se introdujo como la primera terapia dirigida para CCRm en 2004. Axitinib y sorafenib no mostraron diferencias⁸.

Por otro lado, cabozantinib, inhibidor de tirosin quinasas VEGFR/MET/AXL, en un estudio aleatorizado de fase II en pacientes de mal pronóstico que no habían sido tratados previamente con agentes sistémicos, mostró mejorar la SLP (8.2 meses) y la tasa de respuesta (46%) en comparación con sunitinib (5.6 meses de SLP y 18% de respuesta).

Otro enfoque de tratamiento lo encontramos en la inhibición de la vía mTOR ya que tiene el potencial de inhibir la progresión tumoral. Temsirolimus demostró mejoría significativa de la SG en un estudio de fase III frente a IFN-α en pacientes de mal pronóstico.

La combinación de nivolumab e ipilimumab debe considerarse como primera línea de opción terapéutica en pacientes con enfermedad de intermedio y mal pronóstico del IMDC^1,2.

Los resultados de ensayos fase III de combinación de pembrolizumab y axitinib y de avelumab y axitinib posicionan estos fármacos en las actualizaciones de guías terapéuticas, aunque se encuentran pendientes de financiación¹¹.

Segunda línea:

La evidencia ha mostrado que inhibidores de tirosin-quinasas como sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib y tivozanib tienen actividad después de una primera línea de tratamiento con citocinas¹¹.

Hasta hace unos años, el VEGFR-TKI axitinib o el inhibidor de mTOR everolimus eran el tratamiento estándar para los pacientes que progresaban a pesar de terapia previa^1,2,27-29.

El tratamiento de segunda línea del CCR metastásico cambió drásticamente desde 2015 después del informe de dos ensayos aleatorios de fase III en los cuales se demostró mejoría en la SG con nivolumab y cabozantinib. Ambos fármacos se compararon con everolimus. Tanto nivolumab como cabozantinib mostraron una mejoría significativa en la supervivencia y la tasa de respuesta, mientras que la SLP fue significativamente mejor solo con cabozantinib².

En 2016, la FDA aprobó cabozantinib como tratamiento de segunda línea para el CCRm después de la terapia antiangiogénica⁸.

Lenvatinib, inhibidor multikinasa, fue investigado en combinación con everolimus en un estudio aleatorizado en fase II, mostró beneficio de la SLP y la SG sobre everolimus, por lo que se aprobó esta combinación¹.

En definitiva, pacientes con CCR avanzado previamente tratados con inhibidores antiangiogénicos de tirosina quinasa, las opciones recomendadas son nivolumab y cabozantinib. Si no se encuentran disponibles, se puede administrar lenvatinib y everolimus en combinación, aunque no está financiado en España, o everolimus o axitinib en última instancia ¹¹.

Tercera línea:

Se desconoce con certeza la elección del fármaco en la tercera línea de tratamiento por lo que se recomienda la participación de los pacientes en ensayos clínicos siempre que sea posible.

En un ensayo de fase III en la enfermedad refractaria a anti-VEGF, cabozantinib se perfila como agente con ventajas de supervivencia. Axitinib también ha mostrado datos positivos de SLP en la enfermedad refractaria^{1, 2}.

La Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM)¹¹ recomienda en sus guías clínicas nivolumab o cabozantinib en función de haber tratado previamente o no con alguno de estos agentes. Si no se encuentran disponibles, se puede utilizar everolimus o axitinib.

Quimioterapia:

La quimioterapia no tiene una función establecida en el tratamiento de pacientes con CCRm. La combinación de gemcitabina y doxorrubicina podría ser una opción en los sarcomatoides y el CCR rápidamente progresivo^{1, 27}.

 

BIBLIOGRAFÍA

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