Hepatitis aguda y citopenias por primoinfección por citomegalovirus en un paciente con colitis ulcerosa en tratamiento con azatioprina: papel del laboratorio en el diagnóstico diferencial y en la monitorización del tratamiento

AUTORES

1. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
2. Pablo Mateos Torre. Médico Especialista en Pediatría. Centro de Salud de Tarazona, Zaragoza, España.
3. Elena Pérez Galende. Médico Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Pedro, La Rioja, España.
4. Gema González Fernández. Médico Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.
5. Celia García Carro. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital de Barbastro, Huesca, España.
6. Andrés Carlos Magai Barallobre. Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.

RESUMEN

Introducción: la infección por citomegalovirus (CMV) es una complicación conocida en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con tiopurinas. En el paciente inmunodeprimido febril, distinguir entre brote de la enfermedad de base, infección oportunista, toxicidad farmacológica y hepatotoxicidad medicamentosa es un reto diagnóstico con implicaciones terapéuticas opuestas.

Presentación del caso: varón de 40 años con colitis ulcerosa en tratamiento de mantenimiento con azatioprina y mesalazina, que ingresó por fiebre de una semana de evolución con síntomas de vías respiratorias altas. En la analítica de ingreso destacaban leucopenia, trombocitopenia y elevación mixta de las enzimas hepáticas, con proteína C reactiva elevada y procalcitonina desproporcionadamente baja. El estudio microbiológico amplio fue negativo, excepto serología de CMV con IgM e IgG positivas; la carga viral de CMV en plasma confirmó la primoinfección. La tomografía computarizada torácica descartó neumonitis y la ecografía abdominal fue normal.

Se retiraron el antibiótico empírico y la azatioprina y se inició ganciclovir intravenoso, secuenciado a valganciclovir oral a la semana por mejoría clínica y analítica. La carga viral evolucionó desde 1.100 UI/mL hasta situarse por debajo del intervalo lineal del ensayo (<35 UI/mL) a las tres semanas, momento en que se suspendió el antiviral. Al alta se establecieron los diagnósticos de primoinfección por CMV, hepatitis aguda por CMV y hepatotoxicidad colestásica secundaria a antibiótico.

Conclusiones: el laboratorio resultó determinante tanto en la orientación etiológica inicial —mediante la disociación entre proteína C reactiva y procalcitonina y la linfocitosis relativa— como en la confirmación diagnóstica y en la monitorización seriada de la respuesta al tratamiento antiviral.

PALABRAS CLAVE

Infecciones por citomegalovirus, colitis ulcerosa, azatioprina, carga viral, ganciclovir, huésped inmunocomprometido.

ABSTRACT

Introduction: cytomegalovirus (CMV) infection is a well-recognised complication in patients with inflammatory bowel disease receiving thiopurines. In the febrile immunosuppressed patient, distinguishing a flare of the underlying disease from an opportunistic infection, drug-induced myelotoxicity or drug-induced liver injury is a diagnostic challenge with opposing therapeutic implications.

Case presentation: a 40-year-old man with ulcerative colitis on maintenance azathioprine and mesalazine was admitted for a one-week history of fever with upper respiratory symptoms. Admission laboratory tests showed leukopenia, thrombocytopenia and a mixed pattern of liver enzyme elevation, with raised C-reactive protein and disproportionately low procalcitonin. An extensive microbiological work-up was negative except for CMV serology with positive IgM and IgG; plasma CMV viral load confirmed primary infection. Chest computed tomography ruled out pneumonitis and abdominal ultrasound was normal.

Empirical antibiotic therapy and azathioprine were withdrawn and intravenous ganciclovir was started, followed by oral valganciclovir one week later because of clinical and laboratory improvement. Viral load fell from 1,100 IU/mL to below the linear range of the assay (<35 IU/mL) at three weeks, when antiviral treatment was stopped. Discharge diagnoses were primary CMV infection, acute CMV hepatitis and antibiotic-induced cholestatic liver injury.

Conclusions: the clinical laboratory was decisive both in the initial aetiological orientation —through the dissociation between C-reactive protein and procalcitonin and the relative lymphocytosis— and in diagnostic confirmation and serial monitoring of the response to antiviral therapy.

KEY WORDS

Cytomegalovirus infections, colitis, ulcerative, azathioprine, viral load, ganciclovir, immunocompromised host.

INTRODUCCIÓN

La infección por citomegalovirus (CMV) constituye una complicación bien conocida en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) sometidos a tratamiento inmunosupresor, especialmente con tiopurinas como la azatioprina^1,2. En pacientes inmunocompetentes, la primoinfección por CMV suele cursar de forma asintomática o como un síndrome mononucleósico leve y autolimitado; sin embargo, en el contexto de la inmunosupresión farmacológica puede presentarse con mayor gravedad clínica y analítica, incluyendo hepatitis, citopenias y, con menor frecuencia, colitis por CMV superpuesta a la enfermedad de base¹. En una cohorte prospectiva de 2.645 pacientes con EII seguidos durante 15.383 personas-año, la incidencia de infecciones víricas sistémicas graves fue tres veces superior a la de la población general, y la exposición a tiopurinas se identificó como uno de los principales determinantes del riesgo³.

Uno de los principales retos en estos pacientes es diferenciar entre un brote de la enfermedad inflamatoria intestinal, una infección oportunista, la toxicidad hematológica propia de la azatioprina^4,5 y el daño hepático de origen medicamentoso, ya que dichas entidades pueden compartir manifestaciones analíticas y su manejo terapéutico es diferente. En este contexto, el laboratorio desempeña un papel central, tanto en la orientación diagnóstica inicial como en la monitorización evolutiva de la respuesta al tratamiento antiviral⁶.

Presentamos el caso de un paciente con colitis ulcerosa en tratamiento con azatioprina que desarrolló fiebre, hepatitis aguda y citopenias en el contexto de una primoinfección por CMV, con buena evolución tras tratamiento antiviral secuencial y suspensión temporal del inmunosupresor.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 40 años, sin alergias medicamentosas conocidas, diagnosticado de colitis ulcerosa en 2020 y de psoriasis cutánea, en tratamiento de mantenimiento con azatioprina 50 mg cada 8 horas, mesalazina 3 g al día y omeprazol. Como ambiente epidemiológico, el paciente convive con perros y practica la caza. No había realizado viajes recientes.

Presentaba fiebre de 5 días de evolución acompañada de congestión nasal, odinofagia y tos con escasa expectoración blanquecina. Fue valorado inicialmente en el servicio de urgencias, donde no se objetivó condensación pulmonar, se pautó amoxicilina-clavulánico de forma empírica y fue dado de alta. Dos días después, volvió por persistencia de la fiebre y de la misma sintomatología, ingresando a cargo de Medicina Interna. No refería alteraciones del ritmo intestinal ni síndrome miccional, lo que hacía poco probable un brote activo de su enfermedad de base.

En la exploración física presentaba tensión arterial 115/90 mmHg, frecuencia cardíaca 95 lpm y saturación de oxígeno del 98 %. Destacaba un exantema en tronco y cara, sin adenopatías cervicales ni supraclaviculares. La auscultación cardiopulmonar y la exploración abdominal fueron normales, sin edemas en extremidades.

En la analítica realizada en urgencias destacaban leucopenia (3,74 × 10⁹/L), trombocitopenia (112 × 10⁹/L) y elevación de las enzimas hepáticas con patrón mixto de citolisis y colestasis, junto con proteína C reactiva (PCR) elevada (5,17 mg/dL) y procalcitonina (PCT) mínimamente elevada (0,59 ng/mL). La bilirrubina total se mantuvo dentro de la normalidad durante todo el proceso. La evolución completa de los parámetros bioquímicos y hematológicos se recoge en la Tabla 1.

El estudio se completó con radiografía de tórax, que no mostró patología pleuroparenquimatosa aguda. Mediante TAC torácico se descartó neumonitis, adenopatías significativas y lesiones nodulares o intersticiales, y la ecografía abdominal resultó normal, sin alteraciones de la morfología, el tamaño ni la ecoestructura hepáticas, sin dilatación de la vía biliar ni hallazgos esplénicos. Estos hallazgos orientaron hacia una afectación predominantemente hepática y hematológica, sin compromiso pulmonar.

Se realizó un estudio microbiológico amplio, que resultó mayoritariamente negativo (Tabla 2): hemocultivos, urocultivo, coprocultivo y cultivos seriados de esputo sin aislamientos significativos; panel molecular de virus respiratorios en frotis nasofaríngeo negativo; PCR de Pneumocystis jirovecii en esputo no detectada; Quantiferon negativo, y serologías de lúes, virus de Epstein-Barr (VEB), virus de las hepatitis A, B y C, VIH, parvovirus y sarampión negativas. La determinación de ADN de VEB en plasma tampoco fue detectable. En la serología de neumonías atípicas se obtuvo IgG positiva frente a Mycoplasma pneumoniae e IgG positiva con IgM dudosa frente a Chlamydia, hallazgos interpretados como marcadores de exposición previa y sin correlación clínica ni molecular.

La serología de CMV mostró IgM e IgG positivas, compatibles con primoinfección. Se solicitó la cuantificación de ADN de CMV en plasma mediante PCR a tiempo real, que confirmó la viremia con 1.100 UI/mL (3,0 unidades logarítmicas). No se realizó biopsia colónica al no existir datos clínicos ni analíticos que sugirieran colitis activa por CMV superpuesta^1,2.

Tratamiento y evolución:

En base a los resultados serológicos, se retiraron simultáneamente el antibiótico empírico y la azatioprina, y se inició tratamiento con ganciclovir intravenoso 5 mg/kg cada 12 horas. El Programa de Optimización del Uso de Antibióticos recomendó, en caso de mejoría clínica y analítica, secuenciar a valganciclovir oral 900 mg cada 12 horas tras una semana de tratamiento, solicitar carga viral semanal y mantener el antiviral entre dos y tres semanas hasta la mejoría clínica o hasta obtener una viremia inferior a 200 UI/mL.

A la semana del inicio del ganciclovir, la carga viral era de 1.660 UI/mL (3,2 unidades logarítmicas), es decir, ligeramente superior a la basal. Sin embargo, el paciente presentaba mejoría clínica y descenso de la PCR y de la PCT, por lo que se procedió a la secuenciación a valganciclovir oral según lo previsto. En los controles posteriores la carga viral descendió a 320 UI/mL (2,5 unidades logarítmicas) y, finalmente, por debajo del intervalo lineal del ensayo (<35 UI/mL). La cinética completa y la actitud terapéutica adoptada en cada momento se resumen en la Tabla 3.

La fiebre remitió al decimoctavo día de ingreso. El paciente fue dado de alta al día siguiente, con muy buen estado general y tendencia a la normalización del perfil hepático. Los diagnósticos al alta fueron primoinfección por citomegalovirus, hepatitis aguda por CMV y hepatotoxicidad colestásica secundaria a antibiótico. Se mantuvo valganciclovir oral y se programó un control analítico ambulatorio.

En el control realizado una semana después del alta, la carga viral seguía siendo <35 UI/mL y el perfil hepático se había normalizado, salvo una GGT de 228 U/L en descenso progresivo. El hemograma mostraba resolución completa de las citopenias, con recuperación de la cifra de plaquetas hasta 268 × 10⁹/L y normalización del recuento leucocitario. Posteriormente, el paciente se encontraba afebril y en recuperación progresiva, por lo que se suspendió el valganciclovir y se remitió a consultas de Digestivo para valorar la reintroducción de la azatioprina.

DISCUSIÓN

Este caso ilustra varios aspectos de interés prácticos en el manejo del paciente con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento inmunosupresor que consulta por fiebre.

En primer lugar, pone de manifiesto la dificultad de diferenciar, únicamente a partir del hemograma, entre la mielotoxicidad farmacológica por azatioprina y una infección oportunista con afectación hematológica secundaria. La leucopenia y la trombocitopenia observadas al ingreso son compatibles con ambas entidades y, de hecho, se han descrito casos de pancitopenia durante el tratamiento con azatioprina en los que la depresión medular fue finalmente atribuida a una infección concomitante por CMV⁵. En nuestro paciente, la confirmación virológica, la linfocitosis relativa (hasta el 57 % de linfocitos) y la recuperación completa de las citopenias en paralelo al descenso de la carga viral permitieron atribuir la alteración hematológica a la infección y no a un efecto adverso directo del fármaco.

En segundo lugar, la disociación entre una PCR marcadamente elevada y una PCT desproporcionadamente baja resultó de utilidad como orientación inicial hacia una etiología no bacteriana, y contribuyó, junto con la negatividad de los cultivos y del panel respiratorio molecular, a la retirada de la antibioterapia empírica.

En tercer lugar, la elevación conjunta de transaminasas y de enzimas de colestasis en un paciente que había recibido amoxicilina-clavulánico durante los días previos obliga a plantear un diagnóstico diferencial entre la hepatitis vírica y el daño hepático de origen medicamentoso. La amoxicilina-clavulánico es una de las causas más frecuentes de daño hepático farmacológico de patrón colestásico⁷, y en este caso se establecieron ambos diagnósticos: hepatitis aguda por CMV y hepatotoxicidad colestásica secundaria a antibiótico. La normalización progresiva de las transaminasas junto con una GGT que persistió elevada durante más tiempo, así como la ausencia de ictericia y la normalidad de la ecografía abdominal, apoyan esta doble contribución causal.

En cuarto lugar, la monitorización seriada de la carga viral objetivó un ascenso de 1.100 a 1.660 UI/mL durante la primera semana de ganciclovir intravenoso. Aun así, se decidió secuenciar a valganciclovir oral por la mejoría clínica y analítica. La evolución posterior, con descenso hasta la negativización, sugiere que el ascenso inicial reflejó la cinética esperable de la viremia antes de que el tratamiento antiviral alcanzara su efecto pleno, más que un fracaso terapéutico. Esto refuerza que ante la primoinfección por CMV, una determinación aislada de carga viral no debe interpretarse de forma independiente de la evolución clínica.

Cabe señalar, además, que los resultados se expresaron en unidades internacionales por mililitro frente al estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud, lo que facilita la comparabilidad entre laboratorios y entre determinaciones sucesivas; la ausencia de estandarización en unidades arbitrarias ha sido históricamente una limitación del seguimiento virológico de estos pacientes⁶.

Por último, la decisión de retrasar la reintroducción de la azatioprina hasta la resolución de la viremia y su valoración por el servicio de Digestivo refleja una estrategia prudente. No existe consenso establecido en la literatura sobre el umbral de carga viral óptimo ni sobre el intervalo temporal adecuado para considerar segura la reintroducción de tiopurinas tras una infección por CMV en pacientes con EII; las guías disponibles abordan con mayor detalle la prevención y el tratamiento de la infección que el momento de reanudar la inmunosupresión^1,2,8. La documentación de casos como este puede contribuir a generar evidencia en este aspecto.

CONCLUSIONES

En conclusión, este caso subraya la importancia de considerar la posibilidad de infección por CMV ante fiebre con alteración hepática y hematológica en pacientes con EII en tratamiento con tiopurinas, así como el valor del laboratorio de urgencias en la orientación diagnóstica inicial y en la monitorización de la respuesta terapéutica mediante la determinación seriada de la carga viral. Además, recuerda que en el paciente polimedicado la alteración hepática puede tener más de una causa simultánea, y que reconocer la contribución del daño hepático medicamentoso junto a la infección vírica es relevante tanto para la interpretación analítica como para las decisiones terapéuticas posteriores.

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ANEXOS

Tabla 1. Evolución de los parámetros bioquímicos y hematológicos durante el ingreso y el seguimiento ambulatorio.

AST/GOT: aspartato aminotransferasa; ALT/GPT: alanina aminotransferasa; GGT: gamma-glutamil transferasa; LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva. Los días se expresan respecto a la fecha de ingreso. «—»: determinación no realizada en esa extracción.

Tabla 2. Resumen del estudio microbiológico y serológico.

CMV: citomegalovirus; VHA/VHB/VHC: virus de las hepatitis A, B y C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.

Tabla 3. Cinética de la carga viral de citomegalovirus y actitud terapéutica.

CMV: citomegalovirus; UI: unidades internacionales; i.v.: intravenoso; v.o.: vía oral. Los días se expresan respecto a la fecha de ingreso. El resultado <35 UI/mL corresponde a detección de ADN por debajo del intervalo lineal del ensayo.