Radioterapia esplénica como terapia puente previa a tratamiento con células CAR-T en el linfoma B de célula grande en recaída precoz: a propósito de un caso

AUTORES

1. María Wenlin Lasala Lahoz. M.I.R (R1), Oncología Radioterápica, H.U.M.S, Zaragoza, España.
2. Saida Macho Fillat. M.I.R (R4), Medicina Familiar Y Comunitaria, Sector II, Zaragoza, España.
3. Andrea Ochoa Conrado. M.I.R (R2), Oncología Radioterápica, H.U.M.S, Zaragoza, España.
4. Irene Pilar Montón Blasco. M.I.R (R3), Servicio de Cardiología, H.U.M.S, Zaragoza, España.
5. Teresa Rueda Ortín. F.E.A Endocrinología y Nutrición, HCD Gómez Ulla, Madrid, España.
6. Carmen Pilar Villalba Pérez. F.E.A Oncología Radioterápica, UCMORA, Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: El linfoma B de célula grande rico en células T e histiocitos es una variante infrecuente y agresiva de linfoma B difuso de célula grande. En la enfermedad en recaída precoz candidata a terapia con células CAR-T, la terapia puente busca controlar la enfermedad durante el intervalo de fabricación celular, siendo la radioterapia una opción especialmente atractiva por su elevada tasa de respuesta y su perfil de toxicidad hematológica favorable frente a la quimioterapia.

Caso clínico: Mujer de 70 años con diagnóstico de linfoma B de célula grande rico en células T e histiocitos en recaída precoz (<12 meses) tras primera línea con R-CHOP, con afectación esplénica confirmada por biopsia. Se instauró terapia puente combinada con quimioterapia (R-GEMOX) y radioterapia esplénica (10 Gy en 5 fracciones), con buena tolerancia. La PET-TC previa a la infusión de células CAR-T mostró respuesta metabólica completa. Tras la linfodepleción y la infusión, la paciente presentó un síndrome de liberación de citoquinas grado 2 de aparición tardía, que requirió ingreso en UCI 48 horas, sin neurotoxicidad asociada. Las reevaluaciones a uno y tres meses confirmaron respuesta completa mantenida, con aplasia de células B e hipogammaglobulinemia en el seguimiento posterior, en el contexto esperable de esta terapia.

Discusión-conclusiones: El caso ilustra el papel de la radioterapia como estrategia de terapia puente eficaz y bien tolerada antes de la infusión de células CAR-T, particularmente relevante en pacientes con afectación esplénica, al evitar la mielosupresión asociada a la quimioterapia en un momento crítico para preservar la reserva hematopoyética previa a la linfodepleción.

PALABRAS CLAVE

Linfoma de células B grandes difuso, receptores quiméricos de antígenos, radioterapia, bazo, síndrome de liberación de citoquinas, inmunoterapia adoptiva.

ABSTRACT

Introduction: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma is an uncommon, aggressive variant of diffuse large B-cell lymphoma. In early-relapsed disease considered for CAR T-cell therapy, bridging therapy aims to control the disease during the cell-manufacturing interval, with radiotherapy being a particularly attractive option owing to its high response rate and favourable haematological toxicity profile compared with chemotherapy.

Case report: A 70-year-old woman with T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma in early relapse (<12 months) after first-line R-CHOP, with splenic involvement confirmed by biopsy. Combined bridging therapy with chemotherapy (R-GEMOX) and splenic radiotherapy (10 Gy in 5 fractions) was instituted, with good tolerance. Pre-infusion PET-CT showed a complete metabolic response. Following lymphodepletion and infusion, the patient developed late-onset grade 2 cytokine release syndrome, requiring 48-hour ICU admission, without associated neurotoxicity. Reassessments at one and three months confirmed a sustained complete response, with B-cell aplasia and hypogammaglobulinaemia on subsequent follow-up, within the expected context of this therapy.

Discussion-conclusions: This case illustrates the role of radiotherapy as an effective, well-tolerated bridging strategy before CAR T-cell infusion, particularly relevant in patients with splenic involvement, by avoiding the myelosuppression associated with chemotherapy at a critical time for preserving haematopoietic reserve prior to lymphodepletion.

KEY WORDS

Lymphoma, large B-cell, diffuse, receptors, chimeric antigen, radiotherapy, spleen, cytokine release syndrome, immunotherapy, adoptive.

INTRODUCCIÓN

El linfoma B de célula grande rico en células T e histiocitos constituye una variante infrecuente y agresiva del linfoma B difuso de célula grande, caracterizada por una escasa proporción de células B neoplásicas inmersas en un infiltrado reactivo de linfocitos T e histiocitos. Suele presentarse en estadios avanzados, con frecuente afectación esplénica y hepática, y un curso clínico más agresivo que el linfoma B difuso de célula grande convencional¹.

La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigidas frente a CD19 ha transformado el pronóstico de los pacientes con linfoma B agresivo en recaída o refractario. Sin embargo, el intervalo entre la aféresis y la infusión de las células CAR-T -habitualmente varias semanas- expone al paciente al riesgo de progresión tumoral, lo que justifica el empleo de una terapia puente orientada a mantener controlada la enfermedad durante este periodo².

Entre las opciones de terapia puente, la radioterapia presenta ventajas radiobiológicas y prácticas relevantes: los linfomas B son neoplasias altamente radiosensibles, capaces de alcanzar respuestas rápidas con dosis bajas, y a diferencia de la quimioterapia, la radioterapia dirigida a un volumen limitado no compromete de forma relevante la reserva hematopoyética, un aspecto crítico dado que la linfodepleción previa a la infusión de células CAR-T requiere de una adecuada función medular^3,4.

Se presenta el caso de una paciente con linfoma B de célula grande rico en células T e histiocitos en recaída precoz y afectación esplénica, en quien se empleó radioterapia esplénica combinada con quimioterapia como terapia puente previa a la infusión de células CAR-T, con el objetivo de ilustrar el papel de la radioterapia en este escenario clínico.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 70 años, sin alergias conocidas, con antecedentes de hipertensión arterial no tratada, dislipemia e hipotiroidismo, e importante carga oncológica familiar. Es diagnosticada de linfoma B de célula grande rico en células T e histiocitos, con índices pronósticos de alto riesgo (R-IPI 4, IPI 4, NCCN-IPI 5).

Inicia primera línea con R-CHOP (rituximab suspendido tras el primer ciclo por una reacción de hipersensibilidad leve), alcanzando remisión metabólica completa. En el seguimiento presenta trombopenia leve mantenida y molestias abdominales, objetivándose en la PET-TC una esplenomegalia de nueva aparición con hipermetabolismo difuso; la biopsia esplénica confirma una recaída precoz (<12 meses), con un inmunofenotipo clonal similar al del diagnóstico.

Valorada en Comité, se considera candidata a terapia CAR-T, iniciando tras la aféresis una terapia puente combinada con quimioterapia (R-GEMOX) y radioterapia esplénica.

Se administra radioterapia externa sobre el bazo, con planificación de intensidad modulada, hasta una dosis de 10 Gy en 5 fracciones de 2 Gy. El tratamiento se completa sin toxicidad reseñable (CTCAE v5.0) y con buena tolerancia; presenta además lesiones cutáneas pruriginosas atribuidas a la quimioterapia, que responden a tratamiento antihistamínico.

La PET-TC previa a la infusión confirma respuesta metabólica completa, con normalización del tamaño y metabolismo esplénico. Tras la linfodepleción, recibe infusión de axicabtagene ciloleucel, presentando un síndrome de liberación de citoquinas grado 2 de aparición tardía que precisa ingreso en UCI durante 48 horas y tratamiento con tocilizumab, sin neurotoxicidad asociada. De forma concomitante presenta un cuadro febril con infección respiratoria por rinovirus, refractario a antibioterapia oral, que requiere ingreso y antibioterapia intravenosa.

Las reevaluaciones mediante PET-TC al mes y a los tres meses de la infusión confirman respuesta metabólica completa mantenida. En el seguimiento posterior presenta aplasia de células B, hipogammaglobulinemia y citopenias leves, manteniéndose en profilaxis antiinfecciosa y soporte con factor estimulante de colonias, pendiente de valoración de enfermedad residual medible y de vacunación diferida.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

El objetivo de esta publicación es exponer el papel de la radioterapia como terapia puente antes de la infusión de células CAR-T, ilustrado a través de este caso de linfoma B agresivo con afectación esplénica.

Primeramente, cabe destacar las ventajas radiobiológicas y prácticas de la radioterapia como estrategia de terapia puente. Los linfomas B son neoplasias altamente radiosensibles, capaces de alcanzar respuestas rápidas incluso con dosis bajas, lo que la convierte en una opción especialmente adecuada dado el intervalo de tiempo limitado disponible entre la aféresis y la infusión de las células CAR-T³. A diferencia de la quimioterapia, la radioterapia dirigida a un volumen anatómico limitado (como el bazo en nuestro caso) preserva en gran medida la reserva hematopoyética, un aspecto crítico dado que la linfodepleción previa a la infusión de células CAR-T requiere de una adecuada función medular, y la toxicidad hematológica constituye una de las principales complicaciones de esta terapia^4,7.

Esta racionalidad ha sido respaldada por la evidencia disponible. El estudio multicéntrico del International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG), que incluyó a 172 pacientes tratados con radioterapia puente antes de la infusión de células CAR-T, mostró una elevada tasa de respuesta y una toxicidad aguda mínima, con una mejor supervivencia entre los pacientes que recibieron radioterapia puente comprensiva -dirigida a todos los sitios de enfermedad- y que normalizaron la LDH tras el tratamiento⁵. Las dosis empleadas en la práctica clínica son heterogéneas, oscilando entre esquemas hipofraccionados de baja dosis -como los 10 Gy en 5 fracciones administrados en nuestra paciente- y esquemas de mayor dosis próximos a los empleados en la enfermedad refractaria fuera del contexto de CAR-T, sin que exista de momento un consenso específico sobre la dosis y el fraccionamiento óptimos en este escenario^2,3.

En segundo lugar, la irradiación esplénica dirigida presenta un interés particular en los pacientes con afectación esplénica sintomática, al proporcionar un control rápido tanto de la enfermedad como de los síntomas asociados, con una toxicidad aguda habitualmente escasa, tal como se observó en nuestra paciente.

Cabe señalar, además, que una adecuada citorreducción previa a la infusión de células CAR-T -ya sea mediante quimioterapia, radioterapia o la combinación de ambas- se relaciona con un menor riesgo de toxicidad inmunomediada grave, como el síndrome de liberación de citoquinas o el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias⁶. En nuestro caso, la paciente presentó un síndrome de liberación de citoquinas de grado moderado y aparición tardía, sin neurotoxicidad asociada, un perfil de toxicidad compatible con el descrito en la literatura tras una adecuada terapia puente.

En conclusión, este caso ilustra el papel de la radioterapia como estrategia de terapia puente eficaz y bien tolerada antes de la infusión de células CAR-T, particularmente relevante en pacientes con afectación esplénica, al combinar una elevada tasa de respuesta con una preservación relativa de la reserva hematopoyética en un momento crítico del proceso terapéutico. Su integración óptima (en términos de dosis, fraccionamiento y secuenciación con la quimioterapia puente) continúa siendo un área activa de investigación.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Los datos clínicos expuestos han sido convenientemente anonimizados, sin identificación de la paciente por nombre ni iniciales, en cumplimiento de las normas éticas de esta revista. Se informó a la paciente del uso de su caso clínico con fines de difusión científica de forma confidencial, contando con su consentimiento para su publicación. Las autoras declaran no tener conflicto de intereses.

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ANEXOS

Tabla 1. Hallazgos e índices clínicos relevantes.

Tabla 2. Cronología resumida del caso clínico.