Ausencia de complicaciones tromboembólicas durante la reproducción asistida y embarazo inducido en una paciente con mutación homocigota del gen de la protrombina descubierta tras un posterior diagnóstico oncológico

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.97.51.001

AUTORES

1. José Juan Illarramendi Mañas. Facultativo Especialista de Área. Oncología Médica. Investigador. Grupo de Calidad de Vida en el Paciente Oncológico.Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (Idisna). Pamplona, España.
2. Patricia Restituto Aranguibel. Facultativa Especialista de Área. Genética. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona. España.
3. Jorge Illarramendi Esteban. Chef de Clinique. Service d´Hématologie et Thérapie Cellulaire. Hôpital Haut-Leveque. Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Bordeaux. Pessac, Francia.

RESUMEN

La mutación G20210A del gen de la protrombina es una de las alteraciones trombofílicas hereditarias más conocidas, pero su aparición en homocigosis es extremadamente rara.

Presentamos el caso inusual de una paciente que consiguió su primer y único embarazo mediante reproducción asistida con fertilización in vitro y transferencia embrionaria. Durante el procedimiento no se realizó profilaxis anticoagulante, y la paciente consiguió una recogida de ovocitos, transferencia embrionaria, implantación y posterior embarazo sin complicaciones.

Años más tarde, y como consecuencia de un diagnóstico oncológico, se evalúa su riesgo trombofílico y se le diagnostica de mutación G20210A en homocigosis.

La bibliografía existente sobre el tema es muy reducida y cuenta con limitaciones, dada la rareza del diagnóstico.

Concluimos que el éxito y la ausencia de complicaciones en un proceso previo de reproducción asistida no permite descartar la sospecha de la potencial existencia de esta mutación.

PALABRAS CLAVE

Gen protrombina, homocigosis, fertilización in vitro, trombosis.

ABSTRACT

The G20210A mutation in the prothrombin gene is among the best known hereditary thrombophilic disturbances, but its appearance in homozygosis is extremely rare.

We present an unusual case of a patient that succeeded to complete her first and unique pregnancy through assisted reproduction with in vitro fertilization and embryo transfer. No anticoagulant prophylaxis was done during the process, and the patient was successful to get oocyte retrieval, embryo transfer, implantation and posterior pregnancy without any complication.

Her thrombophilic risk was evaluated years later, upon a new diagnosis of neoplastic disease, and she was found to have an homozygous G20210A mutation in the prothrombin gene.

We conclude than the success and absence of complications in a previous procedure of assisted reproduction do not allow to discard a suspicion on the potential existence of this mutation, even in homozygosis.

KEY WORDS

Prothrombin gene, homozygous mutation, fertilization in vitro, thrombosis.

INTRODUCCIÓN

La existencia de homocigosis (HMZ) en la mutación G20210A del gen de la protrombina (PT) (denominada también rs1799963) es un factor reconocido de trombofilia pero resulta extremadamente raro en la población general, habiéndose descrito tan solo 69 casos entre 923.052 pacientes analizados en un estudio combinado del UK Biobank y Project FinnGen¹.

Aparte de la propia historia familiar, se ha especulado con que algún antecedente trombótico pueda inducir a sospechar la existencia de mutaciones en el gen de la PT en una familia, y se ha publicado un estudio sobre ello en relación a las trombosis oculares².

No hemos encontrado sin embargo ninguna referencia en relación a historia de eventos tromboembólicos (ETE) durante la terapia de reproducción asistida (TRA) y durante el embarazo como consecuencia de ella en pacientes a las que se descubre posteriormente una mutación G20210A en HMZ. Dada la rareza de este hallazgo, presentamos nuestra experiencia sobre una paciente en la que se valoró su antecedente de TRA y embarazo dentro de su evaluación de riesgos trombofílicos antes de comenzar un tratamiento oncológico con quimioinmunoterapia, y a la que se le detectó una mutación G20210A en HMZ.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 53 años, postmenopáusica, que es remitida para tratamiento oncológico por tumoración en mama izquierda con histopatología de carcinoma ductal infiltrante, fenotipo triple negativo.

La paciente no refería antecedentes generales de interés, salvo una probable neurofibromatosis segmentaria vs lentiginosis unilateral parcial, y episodios migrañosos.

La exploración física extramamaria fue normal.

No se evidenciaron alteraciones analíticas reseñables.

El estudio de extensión mediante un PET no reveló signos de metástasis, ni hallazgos incidentales de otras patologías.

Al plantearse tratamiento oncológico con quimioterapia e inmunoterapia, así como la potencial colocación de acceso venoso implantado, se procedió a valorar sus riesgos trombofílicos.

La paciente no tenía antecedente de ningún evento trombótico.

Como antecedente ginecológico de interés, la paciente se había sometido a una TRA hacía 16 años. Presentaba componente de obstrucción tubárica y a su pareja se le había realizado una vasectomía. El tratamiento consistió en fecundación in vitro con transferencia embrionaria (FIV-TE), inyección intracitoplásmica de espermatozoides con biopsia TESA (ICSI-TESA).

Durante la TRA la paciente recibió tratamiento con diversos fármacos de estimulación ovárica, como leuprorelina, folitropina-F, y coriogonadotropina-alfa. No se realizó tratamiento anticoagulante profiláctico en ningún momento del proceso, ni aconteció ningún evento tromboembólico.

El primer TRA fue exitoso, obteniendo la paciente un proceso de implantación normal y un embarazo sin complicaciones. Durante el embarazo no se utilizó anticoagulación profiláctica, y no hubo ninguna complicación tromboembólica.

Dado que la paciente refería antecedente familiar de una alteración familiar predisponente a trombosis, se procedió a un estudio de trombofilia hereditaria mediante análisis de ADN en sangre periférica con el Sistema GeneXpert, con hallazgo de polimorfismo G20210A en HMZ A/A y ausencia de alteraciones en el gen del factor V de Leiden.

A consecuencia de todo ello se instituyó tromboprofilaxis durante su tratamiento oncológico.

DISCUSIÓN

La TRA se asocia potencialmente a riesgo de ETE, tal y como queda recogido en guías de práctica³ y varias revisiones sobre ello^4,5,6.

Tan solo hemos encontrado un caso publicado de ETE ocurrida en una paciente con mutación de G20210A en HMZ tras la estimulación ovárica para TRA⁷.

Por otro lado, una serie italiana que analizó la aparición de ETE tras estimulación ovárica incluye un caso de mutación de G20210A en HMZ, en el que no se produjo dicha complicación⁸.

Existen sin embargo más casos publicados de ETE durante la TRA en pacientes con mutaciones en este gen en heterocigosis (HTZ) o con doble HTZ para los genes de la PT y factor V de Leiden (FVL)^{9,10,11,12,13}.

Otro aspecto de interés sobre este tema es la potencial relación de la infertilidad o fallo reproductivo con la trombofilia, que ha sido objeto de revisiones específicas¹⁴ y de meta-análisis¹⁵. Resulta sin embargo muy infrecuente encontrar polimorfismos del gen de la PT en HMZ en este contexto. Como ejemplo, en un estudio polaco con 1.186 pacientes (641 con infertilidad y 545 con pérdidas recurrentes de embarazo) no se encontró ningún caso¹⁶.

En un estudio de la Universidad de Belgrado se incluyeron 3 casos de infertilidad con mutaciones trombofílicas en HMZ, de los que sólo uno correspondía a mutación G20210A del gen de la PT¹⁷.

La incidencia de ETE tras TRA es conocida, pero su impacto es limitado. En una revisión de la base de datos del French Health Insurance Claim sobre 277.913 pacientes que llevaron a cabo TRA se describieron 75 ETE venosos y 43 ETE arteriales en las pacientes con ciclos infructuosos de TRA, así como 207 ETE venosas y 35 ETE arteriales en los 82.821 casos de embarazo¹⁸. Los autores consideran un aumento, aunque limitado, del riesgo de ETE tras la estimulación (pero no tras la inducción) ovárica, así como una aumento de la incidencia de ETE en el primer trimestre de embarazo, en comparación a un grupo control de embarazos espontáneos.

El impacto de la trombofilia hereditaria sobre los resultados de la TRA ha quedado recogido en un meta-análisis¹⁹, en el que concluyen que existe un riesgo similar de fallo de la TRA entre las pacientes con mutaciones de PT en HMZ y en HTZ, aunque los datos no quedan expuestos de forma muy clara.

Los estudios sobre el impacto de la trombofilia hereditaria sobre la fertilización mediante FIV se encuentran limitados por la rareza del polimorfismo G20210A del gen de la PT en HMZ. Por ejemplo, en un estudio italiano de cohorte prospectiva sobre las alteraciones en los genes de la PT y del FVL no se encontró ningún caso de polimorfismo G20210A del gen de la PT en HMZ entre las 480 pacientes incluidas²⁰. Tampoco se encontró ningún caso en otro estudio de cohorte prospectivo realizado en New Jersey sobre 1.717 pacientes sometidas a FIV, a las que se analizaron polimorfismos en varios genes²¹. No queda tampoco del todo claro el potencial impacto del tratamiento con anticoagulación profiláctica con heparina de bajo peso molecular sobre los resultados del embarazo en pacientes con trombofilia sometidas a FIV/ICSI, tal y como se concluye en un metaanálisis realizado sobre ello²².

Analizando de forma específica diferentes procedimientos en la TRA, seguiremos con la recogida de ovocitos. Un estudio de la Universidad de Nápoles ha analizado su experiencia de 15 años en relación a las características clínicas y complicaciones tromboembólicas utilizando profilaxis puente con heparina de bajo peso molecular para la recogida de ovocitos en mujeres trombofílicas²³. Se incluyeron 1.211 pacientes trombofílicas tratadas con tromboprofilaxis, de las que solamente 2 tenían mutación del gen de la PT en HMZ y 236 en HTZ.. No se presentaron resultados específicos para estas pacientes.

Dentro de la TRA con transferencia embrionaria merece un apartado especial el potencial impacto de la trombofilia sobre la implantación del embrión. En un análisis retrospectivo del centro de referencia de la región italiana de Campania se analizaron 282 pacientes con fallos recurrentes de implantación, definidos como tres ó más fallos de implantación tras transferencias de embriones de alta calidad a un endometrio apropiado. Se concluyó que el polimorfismo G20210A en el gen de la PT, y la alteración en otros genes trombofílicos. se correlacionaba con el fallo de implantación, pero sólo se pudo estudiar en HTZ, al no haberse encontrado ningún caso de dicha mutación en HMZ²⁴. Por otro lado, de las 1.922 pacientes con TRA incluidas en total en este estudio y. las que también se analizaron los genes trombofílicos, no se encontró ninguna mutación del gen de la PT en HMZ.

Las recomendaciones actualizadas de la ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) sobre el fallo recurrente de implantación han sido recogidas y actualizadas en una guía de buena práctica²⁵. Esta guía incluye un apartado específico sobre el screening trombofílico y sobre la trombofilia hereditaria.

Existen series sobre la pérdida recurrente de embarazo en las que aparece un número inusualmente alto de pacientes con mutaciones en el gen de la PT. Un estudio turco incluyó 43 pacientes con mutación del gen de PT en HMZ entre 1.695 pacientes con 2 pérdidas de embarazo y 12 entre 226 con tres o más pérdidas, en las que la presencia de esta mutación fue algo más elevada pero no en forma estadísticamente significativa, que si lo fue sin embargo para las pacientes con la mutación en HTZ²⁶. En otro estudio realizado en Rumanía, 27 de 103 pacientes con pérdida temprana del embarazo tenían mutaciones del gen de la PT en HMZ, así como una de las 52 con pérdidas tardías²⁷.

Finalmente nos centraremos en el riesgo de ETE durante el embarazo. En una revisión sobre el tema se indica que las pacientes con mutación del gen de la PT en HMZ tendrían un riesgo de ETE venosos durante el embarazo sustancialmente mayor al de la población normal, con un odds ratio de 26.4²⁸. El riesgo sería más alto que para las pacientes con mutación del mismo gen en HTZ (odds ratio: 6.8). Sin embargo, el riesgo absoluto representaría el 3,7% en estudios realizado entre pacientes no familiares, con lo que existirían muchas más probabilidades de no desarrollar un ETE que de desarrollarlo. Todos estos datos son recogidos de la guía de posicionamiento del Working Group in Women´s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)²⁹. En todo caso no conviene olvidar que la rareza de la mutación hace que la experiencia publicada sobre ETE durante el embarazo en estas pacientes sea muy escasa. En un estudio prospectivo realizado en Lyon sobre tromboprofilaxis utilizando una escala de riesgo trombótico se describe con detalle el caso de una paciente de 33 años con antecedentes de embolismo pulmonar espontáneo y mutación conocida del gen de la PT en HMZ, que desarrolló una trombosis venosa en la pantorrilla durante la semana 28 de embarazo, a pesar del tratamiento profiláctico con 40 mg/día de enoxaparina, iniciado en la sexta semana de embarazo³⁰.

CONCLUSIONES

La mutación G20210A del gen de la protrombina predispone a las complicaciones tromboembólicas, pero su presentación en homocigosis es una alteración genética extremadamente rara.

A pesar de que las técnicas de reproducción asistida y los embarazos conseguidos mediante ellas pueden favorecer la aparición de eventos tromboembólicos, el conocimiento de su impacto en pacientes con esta mutación en homocigosis cuenta con grandes limitaciones por la escasez de casuística.

Nuestra caso indica que, en alguna paciente con esta mutación en homocigosis, la fecundación in vitro, transferencia embrionaria y posterior embarazo no es incompatible con la ausencia de problemas en la implantación, desarrollo normal del embarazo ni aparición de eventos tromboembólicos, aún sin profilaxis anticoagulante.

La ausencia de complicaciones con esos procedimientos no permite por tanto descartar clínicamente la sospecha sobre la potencial existencia de mutaciones en el gen en pacientes que no han sido estudiados previamente sobre ello, incluso de la rara pero relevante mutación G20210A del gen de la protrombina en homocigosis.

NOTAS

La paciente ha dado su autorización oral y escrita para la recogida de los datos y su potencial publicación de forma debidamente anonimizada.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no declaran conflictos de interés.

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