Avances recientes en inhibidores de puntos de control inmunitario para el tratamiento del carcinoma de células escamosas

Nº de DOI:10.34896/RSI.2025.99.74.001

AUTORES

1. Jenny Paulina Vargas Santos. Médico UEES, Médico Consulta Privada, Guayaquil, Ecuador.
2. Andrea Elizabeth Cevallos Atarihuana. Médico General Universidad Católica de Cuenca, Medicina Estética Universidad Complutense de Madrid, Loja, Ecuador.
3. Juleidy Josefina Rugel Tutiven. Médico Universidad de Guayaquil, Médico Consulta Privada, Guayaquil, Ecuador.
4. Lorgia Patricia Andrade Medina. Médico General Universidad de Guayaquil, Médico General Centro de Especialidades IESS, Letamendi, Guayaquil, Ecuador.

RESUMEN

El carcinoma de células escamosas (CCE) representa un desafío significativo en oncología debido a su incidencia y, en etapas avanzadas, a sus limitadas opciones terapéuticas. La llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha revolucionado el paradigma de tratamiento para diversos tipos de CCE, incluyendo el cutáneo, de cabeza y cuello, esofágico y de pulmón. Esta revisión se enfoca en los avances más recientes (2020-2025) en el uso de ICI para el CCE, explorando nuevas aprobaciones, estrategias de combinación, la identificación de biomarcadores predictivos y de respuesta, así como los mecanismos de resistencia y cómo superarlos. Se discuten los datos de eficacia y seguridad de agentes anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4, tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia, radioterapia u otros agentes inmunomoduladores. Los avances en la comprensión del microambiente tumoral y la genómica del CCE están impulsando el desarrollo de enfoques terapéuticos más personalizados y efectivos, con el objetivo de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.

PALABRAS CLAVE

Inhibidores de puntos de control inmunitario, carcinoma de células escamosas, inmunoterapia, PD-1, PD-L1, CTLA-4, avances terapéuticos, biomarcadores.

ABSTRACT

Squamous cell carcinoma (SCC) represents a significant challenge in oncology due to its incidence and, in advanced stages, its limited therapeutic options. The advent of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has revolutionized the treatment paradigm for various types of SCC, including cutaneous, head and neck, esophageal, and lung cancer. This review focuses on the most recent advances (2020–2025) in the use of ICIs for SCC, exploring new approvals, combination strategies, the identification of predictive and response biomarkers, as well as resistance mechanisms and how to overcome them. Efficacy and safety data for anti-PD-1/PD-L1 and anti-CTLA-4 agents are discussed, both as monotherapy and in combination with chemotherapy, radiotherapy, or other immunomodulatory agents. Advances in understanding the tumor microenvironment and genomics of SCC are driving the development of more personalized and effective therapeutic approaches, aiming to improve patient survival and quality of life.

KEY WORDS

Immune checkpoint inhibitors, squamous cell carcinoma, immunotherapy, PD-1, PD-L1, CTLA-4, therapeutic advances, biomarkers.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de células escamosas (CCE) es una neoplasia maligna que surge de los queratinocitos epidérmicos o de las células escamosas de las mucosas, afectando diversas localizaciones anatómicas como la piel, la cavidad oral, la faringe, la laringe, el esófago y los pulmones¹. A nivel global, representa una carga de enfermedad considerable, con una incidencia creciente en algunas poblaciones². Históricamente, el tratamiento del CCE localizado se ha basado en la cirugía y la radioterapia, mientras que, para la enfermedad avanzada o metastásica, la quimioterapia citotóxica ofrecía beneficios limitados con una toxicidad significativa³.

En la última década, la inmunoterapia, y en particular los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), han transformado el panorama terapéutico de múltiples tipos de cáncer, incluyendo diversas formas de CCE⁴. Estos agentes, que bloquean proteínas como PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), PD-L1 (ligando 1 de PD-1) y CTLA-4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos), restauran la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y destruir las células tumorales⁵. Este artículo revisa los avances más significativos en la aplicación de ICI en el CCE entre 2020 y 2025, abarcando nuevas indicaciones, combinaciones terapéuticas, el papel de los biomarcadores y las estrategias emergentes para superar la resistencia.

OBJETIVOS

• Objetivo General: Analizar los avances recientes (2020-2025) en la utilización de inhibidores de puntos de control inmunitario para el tratamiento de los diferentes tipos de carcinoma de células escamosas.
• Objetivos Específicos:
  1. Identificar las aprobaciones y actualizaciones más recientes de ICI en monoterapia para el CCE.
  2. Evaluar la eficacia y seguridad de las estrategias de combinación de ICI con quimioterapia, radioterapia y otros agentes inmunoterápicos en el CCE.
  3. Describir los biomarcadores predictivos de respuesta y resistencia a ICI en el CCE, así como los avances en su validación clínica.
  4. Examinar los mecanismos de resistencia primaria y adquirida a los ICI en el CCE y las estrategias terapéuticas en desarrollo para superarlos.
  5. Discutir las futuras direcciones de la investigación en inmunoterapia para el CCE.

MÉTODO

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica. Se consultaron las bases de datos PubMed/MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library, así como los resúmenes de congresos relevantes (ASCO, ESMO, AACR) publicados entre enero de 2020 y mayo de 2025. Los términos de búsqueda incluyeron: «squamous cell carcinoma», «immune checkpoint inhibitors», «PD-1 inhibitors», «PD-L1 inhibitors», «CTLA-4 inhibitors», «immunotherapy», «cemiplimab», «pembrolizumab», «nivolumab», «atezolizumab», «durvalumab», «ipilimumab», «biomarkers», «combination therapy», «resistance mechanisms», y sus equivalentes en español. Se priorizaron ensayos clínicos fase II y III, metaanálisis, revisiones sistemáticas y estudios traslacionales significativos.

RESULTADOS

1. Nuevas Aprobaciones y Actualizaciones en Monoterapia: Durante el período 2020-2025, se consolidó el uso de cemiplimab para el CCE cutáneo avanzado y metastásico, mostrando respuestas duraderas⁶. Pembrolizumab y nivolumab continuaron siendo pilares en el CCE de cabeza y cuello recurrente/metastásico, con actualizaciones en su uso en primera línea y en enfermedad localmente avanzada^7,8. En el CCE de esófago, nivolumab y pembrolizumab obtuvieron indicaciones en adyuvancia y en enfermedad avanzada, respectivamente, con base en mejoras significativas en la supervivencia^9,10. Para el CCE de pulmón (un subtipo de cáncer de pulmón no microcítico), los ICI como pembrolizumab, atezolizumab y cemiplimab, en combinación o monoterapia (según expresión de PD-L1), se establecieron como estándar de tratamiento en primera línea^11,12.
2. Estrategias de Combinación: La combinación de ICI con quimioterapia ha demostrado mejorar las tasas de respuesta y la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola en la primera línea del CCE de cabeza y cuello (p. ej., KEYNOTE-048) y CCE de esófago (p. ej., CheckMate 648, KEYNOTE-590)^13,14. La adición de ICI a la quimiorradioterapia concurrente está bajo intensa investigación en CCE de cabeza y cuello localmente avanzado y CCE de pulmón estadio III, con resultados prometedores en términos de control de la enfermedad, aunque con perfiles de toxicidad que requieren manejo cuidadoso^15,16. También se exploran combinaciones de doble ICI (anti-PD-1/PD-L1 más anti-CTLA-4) o ICI con otros agentes inmunomoduladores (inhibidores de LAG-3, TIGIT) con el objetivo de potenciar la respuesta antitumoral, especialmente en tumores con baja inmunogenicidad o refractarios a monoterapia con anti-PD-1/PD-L1^17,18.
3. Biomarcadores Predictivos: La expresión de PD-L1 (evaluada mediante el Combined Positive Score – CPS o el Tumor Proportion Score – TPS) sigue siendo el biomarcador más utilizado para seleccionar pacientes para monoterapia con ICI en CCE de cabeza y cuello y de pulmón^7,11. Sin embargo, su valor predictivo no es absoluto, ya que pacientes PD-L1 negativos pueden responder y viceversa. La carga mutacional tumoral (TMB) ha mostrado asociación con la respuesta a ICI en algunos CCE, aunque su implementación clínica es más compleja¹⁹. Otros biomarcadores en investigación incluyen la firma de interferón gamma, el perfil de infiltración de linfocitos T, el estado de reparación de desajustes del ADN (dMMR/MSI-H) –raro en CCE pero predictivo de alta respuesta– y biomarcadores basados en el microambiente tumoral y la microbiota^20,21. La genómica espacial y la transcriptómica de célula única están ofreciendo nuevas perspectivas para identificar biomarcadores más robustos²².
4. Mecanismos de Resistencia y Estrategias para Superarlos: La resistencia a ICI, ya sea primaria (ausencia de respuesta inicial) o adquirida (progresión tras una respuesta inicial), es un desafío clínico mayor. Los mecanismos implicados son diversos e incluyen alteraciones en la presentación de antígenos (mutaciones en B2M, HLA), vías de señalización oncogénicas intrínsecas (p. ej., PTEN, PI3K/AKT), un microambiente tumoral inmunosupresor (células mieloides supresoras, macrófagos M2, linfocitos T reguladores), y la expresión de otros puntos de control inmunitario (LAG-3, TIM-3, TIGIT)^4,23. Las estrategias para superar la resistencia incluyen la combinación de ICI con terapias dirigidas, agentes modificadores del microambiente tumoral, vacunas contra el cáncer, terapia celular adoptiva (CAR-T, TILs) y la inhibición de nuevos puntos de control^24,25.

DISCUSIÓN

Los avances en la inmunoterapia con ICI entre 2020 y 2025 han consolidado su papel como una modalidad terapéutica fundamental en el manejo de múltiples tipos de CCE. La expansión de las indicaciones, tanto en monoterapia como en combinación, ha mejorado significativamente los resultados para los pacientes, especialmente en escenarios de enfermedad avanzada o metastásica^6,13. No obstante, no todos los pacientes se benefician, y la resistencia sigue siendo un obstáculo importante.

La optimización de las estrategias de combinación es un área de intensa investigación. La adición de quimioterapia a los ICI ha demostrado ser beneficiosa en la primera línea de tratamiento para CCE de cabeza y cuello y esofágico, probablemente debido a la inducción de muerte celular inmunogénica y la modulación del microambiente tumoral por parte de la quimioterapia^14,15. Sin embargo, el equilibrio entre la eficacia aumentada y la toxicidad acumulada es crucial, especialmente en poblaciones vulnerables. Las combinaciones de ICI con radioterapia también son prometedoras, aprovechando el efecto abscopal y la sinergia inmunomoduladora de la radiación¹⁶.

La identificación de biomarcadores fiables que vayan más allá de la expresión de PD-L1 es una prioridad. Si bien PD-L1 es útil, su heterogeneidad y la dinámica de su expresión limitan su precisión¹⁹. La TMB, aunque prometedora, requiere estandarización y presenta desafíos logísticos para su implementación rutinaria²⁰. El futuro probablemente resida en paneles de biomarcadores integrados que consideren múltiples aspectos de la biología tumoral y del huésped²².

Superar la resistencia a los ICI es quizás el mayor desafío. La comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes está guiando el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como la combinación con inhibidores de otras vías de control inmunitario (p.ej., anti-LAG-3 como relatlimab) o terapias que modifican el microambiente tumoral^17,23. El desarrollo de terapias celulares adoptivas y vacunas personalizadas también ofrece esperanza para pacientes con enfermedad refractaria²⁴.

Las direcciones futuras se centrarán en la personalización del tratamiento inmunoterápico, la secuenciación óptima de las terapias, el desarrollo de ICI con mecanismos de acción novedosos y la mejora del manejo de las toxicidades inmuno-mediadas. La investigación traslacional continua será esencial para traducir los descubrimientos biológicos en beneficios clínicos tangibles para los pacientes con CCE²⁵.

CONCLUSIONES

Los inhibidores de puntos de control inmunitario han mejorado sustancialmente el pronóstico de los pacientes con diversos tipos de carcinoma de células escamosas en los últimos cinco años. Las aprobaciones se han expandido, y las estrategias de combinación, especialmente con quimioterapia, han demostrado una eficacia superior en varios contextos. A pesar de estos avances, la identificación de biomarcadores robustos para la selección de pacientes y la predicción de respuesta, así como el desarrollo de estrategias efectivas para superar la resistencia a la inmunoterapia, siguen siendo áreas de investigación prioritarias. El progreso continuo en la comprensión de la interacción entre el tumor, el microambiente y el sistema inmunitario es fundamental para seguir mejorando los resultados en esta compleja enfermedad.

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