Biomarcadores cardiacos de nueva generación: del diagnóstico de lesión miocárdica a la fenotipificación multimarcador

AUTORES

1. Jorge Bárcena Ferruz. Técnico Superior de Laboratorio Sistema Aragonés de Salud, Zaragoza, España.
2. Irene Arner Dobón. Enfermera del Sistema Aragonés de Salud, Zaragoza, España.
3. Mario Soro Arroyo. ⁠Técnico en Imagen para Diagnóstico y Medicina Nuclear del Sistema Aragonés de Salud, Aragón, España.
4. Susana Serrano Gaspar. Enfermera del Sistema Aragonés de Salud, Zaragoza, España.
5. María Paz Arroyo Clemente. Enfermera del Sistema Aragonés de Salud, Zaragoza, España.
6. Ylenia Caballero Casanova. Enfermera del Sistema Aragonés de Salud, Zaragoza, España.

RESUMEN

La troponina cardiaca de alta sensibilidad (hs-cTn) y los péptidos natriuréticos constituyen los biomarcadores de referencia para el diagnóstico del infarto agudo de miocardio (IAM) y la insuficiencia cardiaca (IC), respectivamente. La hs-cTn permite algoritmos de exclusión e inclusión a 0/1 h y 0/2 h, pero detecta lesión miocárdica, no necesariamente IAM tipo 1; edad, sexo, enfermedad renal, IC, sepsis y otras causas no isquémicas complican su interpretación. Los péptidos natriuréticos son sensibles al estrés de pared, pero su concentración se modifica por edad, obesidad, fibrilación auricular y función renal. Biomarcadores de nueva generación como galectina-3, ST2 soluble, cistatina C, GDF-15, proteína C reactiva de alta sensibilidad, H-FABP, copeptina y microARN aportan información complementaria sobre fibrosis, inflamación, estrés sistémico y lesión renal. Sin embargo, su valor incremental, estandarización y utilidad clínica accionable siguen siendo insuficientes para sustituir a la hs-cTn o los péptidos natriuréticos. La oportunidad clínica no consiste en hallar un nuevo marcador universal, sino en combinar señales biológicas complementarias con variables clínicas, electrocardiográficas y de imagen. Los modelos multimarcador y la inteligencia artificial pueden mejorar la discriminación, pero requieren validación externa, control de sesgos y demostración prospectiva de beneficio clínico y coste-efectividad.

PALABRAS CLAVE

Biomarcadores, troponina, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, péptidos natriuréticos.

ABSTRACT

High-sensitivity cardiac troponin (hs-cTn) and natriuretic peptides are the reference biomarkers for the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI) and heart failure (HF), respectively. hs-cTn enables 0/1 h and 0/2 h exclusion and inclusion algorithms, but detects myocardial injury, not necessarily type 1 AMI; age, sex, renal disease, HF, sepsis, and other non-ischemic causes complicate its interpretation. Natriuretic peptides are sensitive to wall stress, but their concentrations are modified by age, obesity, atrial fibrillation, and renal function. Next-generation biomarkers such as galectin-3, soluble ST2, cystatin C, GDF-15, high-sensitivity C-reactive protein, H-FABP, copeptin, and microRNAs provide complementary information on fibrosis, inflammation, systemic stress, and renal injury. However, their incremental value, standardization, and actionable clinical utility remain insufficient to replace hs-cTn or natriuretic peptides. The clinical opportunity lies not in finding a new universal marker, but in combining complementary biological signals with clinical, electrocardiographic, and imaging variables. Multimarker models and artificial intelligence can improve discrimination, but require external validation, bias control, and prospective demonstration of clinical benefit and cost-effectiveness.

KEY WORDS

Biomarkers, troponin, heart failure, myocardial infarction, natriuretic peptides.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de mortalidad a nivel mundial, y dentro de ella, el infarto agudo de miocardio (IAM) y la insuficiencia cardiaca (IC) representan dos de los síndromes con mayor carga asistencial. El diagnóstico precoz y la estratificación pronóstica adecuadas son fundamentales para reducir la morbimortalidad asociada.

La bioquímica cardiaca ha evolucionado desde enzimas poco específicas hacia proteínas estructurales cardioselectivas. Las primeras señales séricas de necrosis miocárdica incluyeron aspartato aminotransferasa y lactato deshidrogenasa, seguidas de la creatincinasa total y su isoforma CK-MB. Aunque la CK-MB mejoró la especificidad respecto a la CK total, su expresión en músculo esquelético limitaba su precisión diagnóstica¹. La mioglobina, por su rápida liberación, se utilizó como marcador temprano, pero su escasa cardioespecificidad restringió su aplicabilidad clínica¹.

Las troponinas cardiacas I y T desplazaron a la CK-MB al reflejar daño del aparato contráctil con mayor especificidad tisular. Las generaciones sucesivas de inmunoensayos redujeron el límite de detección hasta el orden de ng/L, dando lugar a las troponinas de alta sensibilidad (hs-cTn), que constituyen el pilar del diagnóstico contemporáneo del síndrome coronario agudo (SCA)^2,3. Las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2023 y de la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) 2021 sitúan la hs-cTn como prueba preferente en sospecha de SCA^2,3.

En el ámbito de la IC, los péptidos natriuréticos —péptido natriurético cerebral (BNP) y fracción N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)— son los biomarcadores de elección para el diagnóstico y la estratificación pronóstica⁴. Las guías ESC 2021 establecen puntos de corte para la exclusión e inclusión de IC aguda basados en BNP, NT-proBNP y MR-proANP⁴.

La Cuarta Definición Universal de Infarto de Miocardio establece que para el diagnóstico de IAM se requiere una elevación y/o caída de cTn con al menos un valor por encima del percentil 99, acompañado de evidencia de isquemia; una cTn elevada sin isquemia define lesión miocárdica, aguda o crónica, no necesariamente IAM⁵. Esta distinción es clínicamente crítica, ya que la mayor sensibilidad de la hs-cTn ha revelado elevaciones por IC, taquiarritmias, embolia pulmonar, sepsis, miocarditis, enfermedad renal, ejercicio extremo o procedimientos invasivos⁶.

A pesar de los avances, persisten limitaciones importantes. La hs-cTn detecta lesión miocárdica pero no distingue por sí sola el mecanismo subyacente; los puntos de corte dependen del ensayo y del sexo; y la interpretación en pacientes con enfermedad renal, IC crónica o cardiopatía estructural resulta compleja⁶. En IC, los péptidos natriuréticos se modifican por edad, obesidad, fibrilación auricular y función renal, y un resultado normal no excluye todos los casos de IC con fracción de eyección preservada⁴.

Estas limitaciones justifican la búsqueda de biomarcadores complementarios que aporten información sobre mecanismos no cubiertos por la hs-cTn o los péptidos natriuréticos, tales como fibrosis miocárdica, inflamación sistémica, estrés celular integrado, congestión venosa y lesión renal. La integración racional de múltiples biomarcadores con variables clínicas, electrocardiográficas y de imagen constituye una promesa para mejorar el diagnóstico, la estratificación pronóstica y la toma de decisiones terapéuticas en los pacientes con enfermedad cardiovascular aguda.

OBJETIVOS

El presente trabajo tiene como objetivo general evaluar el valor clínico de los biomarcadores cardiacos de nueva generación en el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con sospecha de enfermedad cardiovascular aguda, mediante un estudio prospectivo en el servicio de urgencias.

Los objetivos específicos son:

1. Determinar la precisión diagnóstica de un panel multimarcador (hs-cTn, NT-proBNP, galectina-3, sST2, GDF-15, cistatina C y hs-CRP) en el diagnóstico de IAM e IC aguda, en comparación con la estrategia basada en hs-cTn y NT-proBNP por separado.

2. Evaluar el valor pronóstico incremental de los biomarcadores complementarios (galectina-3, sST2, GDF-15, cistatina C) para la predicción de eventos adversos a 30 días y un año.

3. Analizar la utilidad de un modelo de inteligencia artificial basado en multimarcadores para la reclasificación del riesgo cardiovascular.

METODOLOGÍA

Diseño del estudio: Estudio observacional prospectivo de cohorte.

Ámbito: Servicio de Urgencias de un hospital terciario universitario.

Población a estudio: Se incluirán pacientes mayores de 18 años que acudan al servicio de urgencias por dolor torácico sugestivo de SCA o disnea aguda con sospecha de IC. Se excluirán pacientes con traumatismo reciente, cirugía mayor en las 48 horas previas, neoplasia activa en tratamiento, gestación o negativa a participar.

Los criterios se basan en las recomendaciones de las guías ESC 2023 para el manejo del SCA² y ESC 2021 para la IC⁴, que definen las poblaciones diana para la evaluación de biomarcadores cardiacos en el ámbito de urgencias.

Tamaño muestral: Considerando una sensibilidad esperada del 99% para el algoritmo hs-cTn 0/1 h en la exclusión de IAM, con una precisión de ±3% y una prevalencia estimada del 15% de IAM en la población seleccionada, se calcula un tamaño muestral de aproximadamente 600 pacientes. Este cálculo se basa en los datos de rendimiento del algoritmo ESC 0/1 h, que obtuvo una sensibilidad del 99% (IC 95%: 98-99) y una especificidad del 91% (IC 95%: 91-92) en un metaanálisis reciente⁷. La seguridad del algoritmo se ha confirmado en revisiones sistemáticas que reportaron una mortalidad a 30 días del 0,11% en la zona de exclusión⁸.

Variables y determinaciones: Se obtendrán muestras sanguíneas al ingreso (0 h), 1 h, 2 h y 3 h. Las determinaciones bioquímicas incluirán: hs-cTnI (plataforma Abbott Architect), con percentil 99 específico por sexo; NT-proBNP, con umbrales de exclusión (<300 pg/mL) e inclusión dependientes de edad (≥450 pg/mL <50 años; ≥900 pg/mL 50-75 años; ≥1800 pg/mL >75 años)⁹; galectina-3, sST2, GDF-15, cistatina C y hs-CRP en el momento del ingreso. (véase Tabla 1 en Anexos)

RESULTADOS

Las determinaciones se realizarán mediante inmunoensayos automatizados por quimioluminiscencia, electroquimioluminiscencia e inmunoturbidimetría. Se seguirán los requisitos de calidad analítica recomendados, incluyendo verificación del límite de detección, precisión al punto de decisión, establecimiento del percentil 99 por sexo para hs-cTn y control de interferencias preanalíticas⁶.

Los algoritmos diagnósticos se basarán en los umbrales validados para cada plataforma específica, utilizando los algoritmos ESC 0/1 h y 0/2 h para la hs-cTn². Los puntos de corte para NT-proBNP seguirán las recomendaciones de las guías ESC para IC aguda y crónica^4,9. El análisis de microARN, si se incluye como subestudio, requerirá estandarización preanalítica rigurosa, incluyendo control de hemólisis, tipo de tubo, tiempo hasta centrifugación, extracción, normalizador endógeno y plataforma¹⁰. (véase Tabla 2 en Anexos)

Análisis estadístico: Las variables continuas se expresarán como mediana (rango intercuartílico) o media (desviación estándar) según su distribución. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias absolutas y relativas. La precisión diagnóstica se evaluará mediante curvas ROC, calculando el área bajo la curva (AUC), sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. El valor incremental de cada biomarcador se evaluará mediante el índice de reclasificación neta (NRI) y el índice de mejora integrada (IDI). Se utilizarán modelos de regresión logística multivariable ajustados por edad, sexo, función renal, diabetes e hipertensión.

Para el análisis de inteligencia artificial, se desarrollarán modelos de aprendizaje automático integrando series temporales de biomarcadores, variables clínicas, ECG y función renal. Los modelos se validarán mediante validación cruzada y en una cohorte independiente, evaluando calibración, discriminación y utilidad clínica mediante análisis de impacto en decisiones.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La troponina cardiaca de alta sensibilidad constituye el pilar del diagnóstico del IAM. Las guías de práctica clínica la sitúan como la prueba bioquímica preferente, y los algoritmos ESC 0/1 h y 0/2 h permiten una estratificación rápida en urgencias^2,3. El metaanálisis del algoritmo ESC 0/1 h obtuvo una sensibilidad del 99% y una especificidad del 91%, con una mortalidad a 30 días del 0,11% en la zona de exclusión^7,8. Sin embargo, la hs-cTn detecta lesión miocárdica, no necesariamente IAM tipo 1; los percentiles 99 son específicos de cada plataforma y menores en mujeres, con valores de 17 ng/L en hombres y 9 ng/L en mujeres para hs-cTnT de Roche, y 35 y 17 ng/L para hs-cTnI de Abbott¹³. Los cambios absolutos suelen discriminar mejor que los cambios porcentuales cerca del percentil 99, y deben utilizarse los deltas validados para cada plataforma¹⁴. La autorización de un ensayo hs-cTn por la FDA no valida automáticamente todos los umbrales de un algoritmo; deben respetarse el etiquetado, la matriz y la plataforma³⁰ (véase Tabla 1 y Tabla 2 en Anexos).

Los péptidos natriuréticos BNP y NT-proBNP son los biomarcadores de referencia para el diagnóstico de IC^4,12. En IC crónica, BNP <35 pg/mL o NT-proBNP <125 pg/mL hacen la IC improbable; en disnea aguda, los umbrales de exclusión son BNP <100 pg/mL y NT-proBNP <300 pg/mL⁴. Los umbrales de inclusión para IC aguda con NT-proBNP dependen de la edad: ≥450 pg/mL (<50 años), ≥900 (50-75) y ≥1800 (>75)⁹. Sin embargo, el ensayo GUIDE-IT no demostró que titular el tratamiento para alcanzar un objetivo fijo de NT-proBNP mejorara los resultados: la mortalidad y hospitalización por IC fue del 37% en ambos grupos¹¹. Esto subraya la diferencia entre asociación pronóstica y utilidad para guiar decisiones terapéuticas.

La galectina-3 es una lectina secretada por macrófagos activados que favorece la activación fibroblástica y el remodelado. En un metaanálisis de 9.217 pacientes, el incremento de galectina-3 se asoció con mortalidad en IC crónica (HR 1,13; IC 95%: 1,07-1,21) y aguda (HR 2,17; IC 95%: 1,27-3,08)¹⁵. Su valor parece mayor como marcador pronóstico de fibrosis que como diagnóstico de IC. No obstante, presenta una estrecha relación inversa con el filtrado glomerular, y en el estudio PARADIGM-HF no mejoró de forma relevante la predicción al añadirse a variables clínicas y péptidos natriuréticos¹⁵. El ensayo BGM Galectin-3 obtuvo la autorización FDA 510(k) K093758 en 2010 como ayuda pronóstica en IC crónica, no diagnóstica²⁸ (véase Tabla 3 en Anexos).

El ST2 soluble (sST2) actúa como receptor señuelo de IL-33, inhibiendo las señales cardioprotectoras. Como prueba diagnóstica aislada de IC, un metaanálisis obtuvo una sensibilidad de 0,72 y una especificidad de 0,65, con heterogeneidad alta¹⁶. Su principal utilidad es pronóstica: mediciones seriadas y el tiempo por debajo de 35 ng/mL se han relacionado con menor riesgo, aunque no existe un ensayo aleatorizado definitivo de terapia guiada por sST2¹⁷. Una ventaja de sST2 es su menor dependencia de edad, índice de masa corporal y función renal respecto a los péptidos natriuréticos. El ensayo Presage ST2 tiene autorización FDA 510(k) K111452 como ayuda pronóstica en IC crónica, con punto de corte de 35 ng/mL²⁹ (véase Tabla 3 en Anexos).

La cistatina C estima la filtración glomerular con menor dependencia de masa muscular que la creatinina. En IC, el tercil superior frente al inferior se asoció con mortalidad (HR agrupada 1,59; IC 95%: 1,42-1,77)²⁶. En 262 pacientes con IC aguda, la cistatina C predijo muerte y readmisión mejor que la creatinina (AUC 0,66 frente a 0,60)²⁶. Su utilidad radica en refinar el pronóstico cardiorrenal, aunque no es cardioespecífica y carece de umbral cardiovascular universal.

El GDF-15 es una citocina inducida por estrés oxidativo e inflamación que integra envejecimiento, fragilidad y carga cardiovascular. Un metaanálisis individual relacionó el GDF-15 con eventos cardiovasculares y propuso categorías <1200, 1200-1800 y >1800 ng/L¹⁸. En IC crónica, la heterogeneidad y la falta de un umbral único limitan su traslación clínica¹⁹. Su baja especificidad etiológica y la ausencia de una estrategia terapéutica guiada validada restringen su uso actual.

La proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) cuantifica la inflamación de bajo grado asociada a aterosclerosis. La ACC/AHA considera hs-CRP ≥2 mg/L un potenciador de riesgo que puede apoyar decisiones de estatina cuando el riesgo es intermedio²⁰. Sin embargo, su variabilidad intraindividual y su falta de especificidad cardiaca limitan su utilidad diagnóstica.

La H-FABP se libera rápidamente tras daño de cardiomiocitos. Un metaanálisis obtuvo una sensibilidad de 0,75 y una especificidad de 0,81; añadir H-FABP a hs-cTn aumentó la sensibilidad pero redujo la especificidad y no mejoró el AUC (p>0,99)²¹. Su ventana temprana es atractiva, pero la hs-cTn ya cubre gran parte de esa ventaja.

La copeptina, fragmento estable de pro-arginina-vasopresina, aumenta en minutos ante estrés hemodinámico. Frente a troponina sola, añadir copeptina aumentó la sensibilidad de 0,81 a 0,92, pero redujo la especificidad de 0,88 a 0,57 en un metaanálisis de NSTEMI²². Cuando se dispone de hs-cTn al percentil 99, la sensibilidad aumentó de 0,89 a 0,96 y la especificidad cayó de 0,79 a 0,56; sin embargo, cuando hs-cTn se interpretó con un umbral muy bajo, hs-cTn sola alcanzó una sensibilidad de 0,98, superior a la estrategia dual²³. Su nicho es mayor cuando no se dispone de hs-cTn o en presentadores muy precoces.

Los microARN cardiacos (miARN) son ARN no codificantes que regulan la traducción del mRNA. Un metaanálisis de miARN sanguíneos en IAM obtuvo una sensibilidad de 0,82 y una especificidad de 0,87; los paneles combinados alcanzaron una sensibilidad de 0,91 y una AUC de 0,92²⁴. Sin embargo, las comparaciones directas con hs-cTn, la validación prospectiva y el beneficio incremental siguen incompletos. La hemólisis, el tipo de tubo, la extracción, el normalizador y la plataforma alteran drásticamente el resultado, y existe pobre reproducibilidad interplataforma¹⁰. No se han identificado pruebas miARN con autorización FDA o CE-IVD para IAM o IC (véase Tabla 4 en Anexos).

Otros biomarcadores emergentes merecen mención. El MR-proANP, fragmento estable de proANP, fue no inferior al BNP para IC aguda en el ensayo BACH (diferencia de exactitud 0,9%)²⁵. El MR-proADM predijo supervivencia a 90 días con exactitud del 73% frente al 62% del BNP²⁵. NGAL y KIM-1 reflejan lesión tubular: en IC, NGAL sérica del tercil alto se asoció con mortalidad (HR 2,91; IC 95%: 1,49-5,67)²⁶. Estos marcadores son prometedores, pero se desconoce si mejoran decisiones frente a creatinina o cistatina C.

El paradigma multimarcador propone combinar señales biológicas complementarias: hs-cTn (lesión), NT-proBNP (estrés hemodinámico), sST2 y galectina-3 (fibrosis), GDF-15 y hs-CRP (estrés-inflamación) y cistatina C (riñón). Sin embargo, añadir variables casi siempre mejora estadísticamente un modelo; la cuestión es si mejora la calibración, la reclasificación útil y el desenlace. Deben informarse AUC, calibración, NRI, análisis de decisión, validación externa, coste y tiempo de respuesta²⁷.

La inteligencia artificial puede integrar series temporales de biomarcadores con síntomas, ECG, imagen y función renal, capturando interacciones no lineales. En multiómica cardiovascular, modelos de aprendizaje automático ya identifican firmas candidatas, pero el rendimiento retrospectivo no equivale a utilidad clínica²⁷. Los requisitos para la traslación incluyen validación temporal, geográfica y por plataforma; manejo de datos faltantes; auditoría de sesgos; explicabilidad; y ensayo prospectivo de impacto sobre decisiones y seguridad.

Como conclusiones, se establecen los siguientes puntos:

1. La hs-cTnI/T es el estándar para la lesión miocárdica y posibilita algoritmos 0/1 h y 0/2 h; su interpretación exige clínica, ECG, percentil 99 y delta específicos del ensayo.

2. BNP y NT-proBNP son los mejores biomarcadores para descartar IC y estimar pronóstico, pero no deben utilizarse como objetivo terapéutico rígido universal.

3. La galectina-3 y el sST2 describen fibrosis y remodelado y aportan pronóstico; sólo la galectina-3 y el Presage sST2 cuentan con autorizaciones FDA pronósticas específicas en IC crónica.

4. La cistatina C refina el síndrome cardiorrenal; el GDF-15, la hs-CRP y la copeptina integran estrés e inflamación, pero su menor especificidad limita las decisiones.

5. La H-FABP, los miARN y las ómicas son prometedores, pero aún no superan de forma reproducible a la hs-cTn o los péptidos natriuréticos en práctica rutinaria.

6. El futuro es una integración multimarcador y multimodal gobernada por utilidad clínica, estandarización y validación prospectiva, no por el AUC aislado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Danese E, Montagnana M. An historical approach to the diagnostic biomarkers of acute coronary syndrome. Ann Transl Med. 2016;4(10):194. doi: 10.21037/atm.2016.05.19.
2. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJC, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-3826. doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.
3. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, et al. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR guideline for evaluation and diagnosis of chest pain. Circulation. 2021;144(22):e368-e454. doi: 10.1161/CIR.0000000000001029.
4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368.
5. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Circulation. 2018;138:e618-e651. doi: 10.1161/CIR.0000000000000617.
6. Aakre KM, Saenger AK, Body R, et al. Analytical considerations in deriving 99th percentile upper reference limits for high-sensitivity cardiac troponin assays. Clin Chem. 2022;68(8):1022-1030. doi: 10.1093/clinchem/hvac092.
7. Burgos LM, Trivi M, Costabel JP. Performance of the ESC 0/1-hour algorithm with hs-cTn: systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2021;10(3):279-286. doi: 10.1177/2048872620935397.
8. Chiang CH, Chiang CH, Lee GH, et al. Safety and efficacy of the ESC 0/1-hour algorithm: systematic review and meta-analysis. Heart. 2020;106(13):985-991. doi: 10.1136/heartjnl-2019-316343.
9. Bayes-Genis A, Docherty KF, Petrie MC, et al. Practical algorithms for early diagnosis of heart failure and heart stress using NT-proBNP. Eur J Heart Fail. 2023;25(11):1891-1898. doi: 10.1002/ejhf.3036.
10. de Gonzalo-Calvo D, Perez-Boza J, Curado J, Devaux Y. Challenges of microRNA-based biomarkers in cardiovascular diseases. Clin Transl Med. 2022;12(2):e585. doi: 10.1002/ctm2.585.
11. Felker GM, Anstrom KJ, Adams KF, et al. Effect of natriuretic peptide-guided therapy in high-risk HFrEF: GUIDE-IT. JAMA. 2017;318(8):713-720. doi: 10.1001/jama.2017.10565.
12. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for management of heart failure. Circulation. 2022;145:e895-e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063.
13. Lobo R, Jaffe AS. Sex-specific thresholds for cardiac biomarkers. Rev Cardiovasc Med. 2023;24(3):86. doi: 10.31083/j.rcm2403086.
14. Wright CX, Wright DS, Hu JR, Gallegos C. High-sensitivity troponin: finding a meaningful delta. J Cardiovasc Dev Dis. 2024;11(10):318. doi: 10.3390/jcdd11100318.
15. Zaborska B, Sikora-Frac M, Smarz K, et al. The role of galectin-3 in heart failure. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13111. doi: 10.3390/ijms241713111.
16. Yang C, Fan Z, Wu J, et al. Diagnostic value of soluble ST2 in heart failure: meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2021;8:685904. doi: 10.3389/fcvm.2021.685904.
17. Emdin M, Aimo A, Vergaro G, et al. sST2 for prognosis and monitoring in heart failure: the new gold standard? J Am Coll Cardiol. 2018;71(4):444-446. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.031.
18. Kato ET, Morrow DA, Guo J, et al. Growth differentiation factor 15 and cardiovascular risk: individual-patient meta-analysis. Eur Heart J. 2023;44(4):293-300. doi: 10.1093/eurheartj/ehac577.
19. Luo JW, Duan WH, Song L, et al. GDF-15 and prognosis in chronic heart failure: meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2021;8:630818. doi: 10.3389/fcvm.2021.630818.
20. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA guideline on primary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2019;74:e177-e232. doi: 10.1016/j.jacc.2019.03.010.
21. Xu LQ, Yang YM, Tong H, Xu CF. Early diagnostic performance of H-FABP in suspected AMI: meta-analysis. Heart Lung Circ. 2018;27(4):503-512. doi: 10.1016/j.hlc.2017.03.165.
22. Shin H, Jang BH, Lim TH, et al. Diagnostic accuracy of adding copeptin to cardiac troponin for NSTEMI. PLoS One. 2018;13(7):e0200379. doi: 10.1371/journal.pone.0200379.
23. Mu D, Cheng J, Qiu L, Cheng X. Copeptin as a diagnostic and prognostic cardiovascular biomarker. Front Cardiovasc Med. 2022;9:901990. doi: 10.3389/fcvm.2022.901990.
24. Zhai CN, Li R, Hou K, et al. Blood-based microRNAs in diagnosis of AMI: systematic review and meta-analysis. Front Physiol. 2020;11:691. doi: 10.3389/fphys.2020.00691.
25. Maisel A, Mueller C, Nowak R, et al. Mid-region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea: BACH trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2062-2076. doi: 10.1016/j.jacc.2010.02.025.
26. Kumar A, Chidambaram V, Geetha HS, et al. Renal biomarkers in heart failure: systematic review and meta-analysis. JACC Adv. 2024;3(2):100765. doi: 10.1016/j.jacadv.2023.100765.
27. DeGroat W, Abdelhalim H, Peker E, et al. Multimodal AI/ML for discovering biomarkers and predicting cardiovascular disease using multi-omics. Sci Rep. 2024;14:26503. doi: 10.1038/s41598-024-78553-6.
28. U.S. Food and Drug Administration. BGM Galectin-3, 510(k) K093758 [Internet]. 2010. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf9/k093758.pdf
29. U.S. Food and Drug Administration. Presage ST2 assay, review memorandum K111452 [Internet]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k111452.pdf
30. Association for Diagnostics & Laboratory Medicine. First high-sensitivity troponin test cleared for use in the US [Internet]. 2017. Disponible en: https://myadlm.org/cln/articles/2017/march/first-high-sensitivity-troponin-test-cleared-for-use-in-the-us

ANEXOS

Tabla 1. Ejes fisiopatológicos y biomarcadores cardiacos de nueva generación.

Tabla 2. Algoritmos diagnósticos con hs-cTn para el síndrome coronario agudo.

Tabla 3. Situación regulatoria de los principales biomarcadores cardiacos.

Tabla 4. Biomarcadores emergentes en investigación cardiovascular.