Diabetes inducida por pembrolizumab: revisión clínica y terapéutica

AUTORES

1. Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Luis Corbatón Gomollón. Médico Interno Residente, Hospital Universitario de Navarra. Navarra, España.
3. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Álvaro Morella Barreda. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Javier Luna Ferrer. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Javier Ordovás Sánchez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La diabetes mellitus inducida por inhibidores de PD-1, particularmente pembrolizumab, constituye un efecto adverso inmunomediado infrecuente pero potencialmente grave del tratamiento inmuno-oncológico. Su presentación suele ser aguda, a menudo con cetoacidosis diabética y rápida pérdida de la función beta pancreática, lo que obliga a un diagnóstico precoz y a la instauración inmediata de insulinoterapia. A continuación, se describe la epidemiología, la fisiopatología propuesta, las manifestaciones clínicas, el abordaje diagnóstico y las estrategias terapéuticas basadas en las guías actuales de manejo de eventos adversos inmunorrelacionados.

PALABRAS CLAVE

Pembrolizumab, inhibidores de PD-1, diabetes mellitus autoinmune, cetoacidosis diabética, eventos adversos inmunorrelacionados.

ABSTRACT

Diabetes mellitus induced by PD-1 inhibitors, particularly pembrolizumab, is an uncommon but potentially serious immune-mediated adverse effect of immuno-oncologic therapy. Its onset is usually abrupt, often presenting with diabetic ketoacidosis and a rapid loss of pancreatic beta-cell function, making early diagnosis and prompt initiation of insulin therapy essential. The following outlines the epidemiology, proposed pathophysiology, clinical manifestations, diagnostic approach, and therapeutic strategies based on current guidelines for the management of immune-related adverse events.

KEY WORDS

Pembrolizumab, PD-1 inhibitors, autoimmune diabetes mellitus, diabetic ketoacidosis, immune-related adverse events.

INTRODUCCIÓN

Los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el tratamiento de numerosos tumores sólidos al potenciar la respuesta inmunológica antitumoral¹. Pembrolizumab, anticuerpo monoclonal frente al receptor de muerte programada-1 (PD-1), se asocia a un espectro de efectos adversos inmunorrelacionados que pueden afectar múltiples órganos². Entre ellos, la diabetes mellitus de inicio agudo inducida por inhibidores de PD-1 (ICI-DM) es muy infrecuente, se estima que su incidencia es inferior al 1%, pero clínicamente relevante por su debut abrupto, la elevada tasa de cetoacidosis diabética y la pérdida prácticamente irreversible de la función beta pancreática³. La identificación temprana de este cuadro es esencial para iniciar tratamiento intensivo con insulina y evitar complicaciones graves.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión narrativa de la literatura en PubMed, Scopus y Web of Science (2015–2024) utilizando los términos “pembrolizumab”, “immune checkpoint inhibitor”, “diabetes mellitus” y “immune-related adverse events”. Se incluyeron revisiones sistemáticas, series de casos y guías clínicas de la ASCO, ESMO y SITC sobre manejo de eventos adversos inmunorrelacionados.

RESULTADOS

La diabetes inducida por pembrolizumab suele presentarse de manera súbita, con hiperglucemia marcada y frecuencia elevada de DKA, que en algunas series alcanza hasta el 60–80 % de los casos. El intervalo entre el inicio del tratamiento y la aparición de la diabetes es variable, con una mediana cercana a los tres meses, aunque se han descrito casos tanto en las primeras semanas como tras la suspensión del fármaco⁴.

Fisiopatología:

El bloqueo del eje PD-1/PD-L1 provoca una activación de linfocitos T autorreactivos que destruyen las células beta pancreáticas, desencadenando una deficiencia absoluta de insulina. Se han descrito infiltrados linfocitarios en islotes pancreáticos y una posible asociación con haplotipos HLA de susceptibilidad a diabetes tipo 1, aunque la predisposición genética no es uniforme.

Manifestaciones clínicas:

Los síntomas iniciales incluyen poliuria, polidipsia, pérdida ponderal rápida, astenia y, en muchos casos, signos de cetoacidosis como náuseas, vómitos y respiración de Kussmaul. La glucemia suele superar los 250–300 mg/dL y la HbA1c puede ser sólo moderadamente elevada debido al inicio fulminante. El C-péptido se encuentra bajo o indetectable en más del 80 % de los pacientes y los autoanticuerpos anti-islote, anti-GAD, IA-2 y ZnT8 son positivos en aproximadamente el 40 %, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico.

Diagnóstico

Ante hiperglucemia o síntomas sugestivos, se recomienda determinar de forma urgente glucosa capilar y plasmática, cetonas en sangre o en orina, gasometría y electrolitos para descartar DKA. Paralelamente se solicita HbA1c, C-péptido y autoanticuerpos. Es esencial diferenciar esta entidad de la descompensación de una diabetes tipo 2 preexistente o de la hiperglucemia inducida por corticoides.

Tratamiento:

El manejo agudo de la DKA sigue los protocolos estándar: fluidoterapia intensiva, insulina intravenosa y corrección de electrolitos. A largo plazo, la insulinoterapia subcutánea basal-bolo es el tratamiento de elección, ya que la mayoría de los pacientes permanecen insulinodependientes de forma permanente con escasa recuperación de la función pancreática. A diferencia de otras toxicidades inmunes, no se recomienda el uso de corticoides para preservar la función beta, pues la destrucción pancreática suele ser irreversible.

Continuidad de la inmunoterapia:

Las guías internacionales (ASCO, ESMO) aconsejan suspender temporalmente pembrolizumab en casos de DKA grave hasta la estabilización metabólica. Una vez controlada la glucemia, puede considerarse la reintroducción del fármaco tras evaluación multidisciplinaria, valorando el balance beneficio-riesgo oncológico⁵.

Monitorización y prevención:

Se recomienda medir glucemia y HbA1c antes de iniciar la inmunoterapia, así como glucosa en cada ciclo durante los tres primeros meses y posteriormente a intervalos de 4–6 semanas. Es fundamental educar al paciente para reconocer síntomas de hiperglucemia y DKA.

El pronóstico vital depende de la detección temprana y del manejo adecuado del episodio agudo. Aunque se han comunicado casos aislados de recuperación parcial de la secreción endógena de insulina, la mayoría de pacientes requiere insulinoterapia indefinida.

CONCLUSIONES

La diabetes inducida por pembrolizumab es una complicación rara pero potencialmente mortal que requiere un alto índice de sospecha, cribado glucémico regular y coordinación estrecha entre oncología y endocrinología. El diagnóstico precoz basado en glucemia, cetonas, C-péptido y autoanticuerpos permite iniciar de inmediato el tratamiento con insulina y prevenir complicaciones graves. La decisión de reanudar la inmunoterapia debe individualizarse según la estabilidad metabólica y la situación oncológica, en un marco de trabajo multidisciplinar.

BIBLIOGRAFÍA

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3. Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA et al. Collateral damage: insulin-dependent diabetes induced by checkpoint inhibitors. Diabetes. 2018;67(8):1471–1480.
4. Quandt Z, Young A, Anderson M. Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: a novel form of autoimmune diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:882934.
5. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev. 2021;97:102188.